COMPARATIVE EVALUATION OF SAFETY AND IMMUNOGENICITY INACTIVATED VACCINE FOR POLYOMIELITIS PREVENTION (NETHERLANDS) AND VACCINE «IMOVAX POLIO» (FRANCE) IN CHILDREN USING TRIPLE IMMUNIZATION

Full Text

ВВЕДЕНИЕ
После успешной ликвидации натуральной оспы 41 сессия ВОЗ в 1988
году поставила задачу глобальной ликвидации полиомиелита на Земном
шаре к концу 2000 года [4, 8]. Российская Федерация, как и весь Европейский
регион, с 2002 года сохраняет статус «страны, свободной от полиомиелита»
благодаря высокому (более 99%) охвату детей вакцинацией в ходе плановых
и дополнительных (Национальные дни иммунизации) мероприятий по им-
мунизации населения [1]. Такие значительные успехи были достигнуты
благодаря Глобальной программе ВОЗ по вакцинации от полиомиелита и
широкому применению 3-валентной оральной полиомиелитной вакцины
(тОПВ) из штаммов Сэбина. Вместе с тем, на заключительном этапе искоре-
нения полиомиелита на первый план вышли две проблемы, связанные с
применением тОПВ — это возможность возникновения случаев поствакци-
нальных осложнений в виде вакциноассоциированного паралитического
полиомиелита (ВАПП) и возможность формирования вакцинородственных
полиовирусов (ВРПВ) [2, 10]. Все случаи полиомиелита, вызванные ВРПВ,
и около 40% ВАПП были связаны в последние годы с вакцинным полиови-
русом типа 2 и явились результатом продолжающегося использования тОПВ,
так как дикий полиовирус типа 2 был искоренен еще в 1999 году. Страны,
внедрившие в схемы вакцинации против полиомиелита инактивированные
полиомиелитные вакцины (ИПВ) на вакцинацию и ревакцинацию или на
первые вакцинации до получения тОПВ, успешно элиминировали ВАПП [9,
11]. На основании опыта, накопленного в мировой практике, Стратегическая
Консультативная Группа Экспертов ВОЗ в 2012 году рекомендовала исклю-
чить полиовирус типа 2 из состава тОПВ. Был разработан «Стратегический
план ликвидации полиомиелита и осуществления завершающего этапа в 2013
— 2018 гг.», целью которого является полная ликвидация и сдерживание рас-
пространения всех диких полиовирусов и полиовирусов вакцинного проис-
хождения [5, 12]. В соответствии с этим планом все страны должны с 2016
года отказаться от использования тОПВ и перейти на применение бивалент-
ной (типы полиовируса 1 и 3) оральной полиомиелитной вакцины (бОПВ),
а для создания и поддержания иммунитета к полиовирусу типа 2 внедрить в
программы иммунизации как минимум одну дозу трехвалентной ИПВ [5].
Глобальный переход на использование трехвалентной ИПВ в программах
плановой иммунизации во всех странах мира, включая Россию, значительно
увеличивает потребности в этой вакцине. Необходимое количество доз ИПВ
может быть получено либо за счет производства отечественной вакцины,
либо за счет использования зарубежных препаратов. Единственный произ-
водитель вакцины против полиомиелита на территории России —
«Предприятие по производству бактерийных и вирусных препаратов
Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова» вы-
пускает только живые вакцины против полиомиелита. ИПВ для проведения
плановой вакцинации детей первого года жизни в РФ традиционно закупа-
ются за рубежом. В России в настоящее время для вакцинации в рамках
Национального календаря профилактических прививок используются две
зарубежные трехвалентные ИПВ («Имовакс Полио», Санофи Пастер,
Франция и «Полиорикс», ГлаксоСмитКляйн, Бельгия). Зарегистрированы
также комбинированные вакцины, в состав которых в качестве компонента
входит ИПВ: «Тетраксим», «Пентаксим®», «Инфанрикс®-Пента»,
«Инфанринкс®-Гекса» [3, 6].
Вакцина для профилактики полиомиелита инактивированная производ-
ства компании «Билтховен Биолоджикалз Б.В.» (Нидерланды) идентична
вакцинам «Имовакс Полио» и «Полиорикс», зарегистрированным в России
как по составу, так и количественному содержанию антигенов и вспомога-
тельных веществ. «Билтховен Биолоджикалз Б.В.» (Нидерланды) — научный
преемник Голландского института вакцин, одного из первых мировых на-
учных центров, участвовавших в создания вакцин для профилактики по-
лиомиелита — сегодня является одним из четырех мировых производителей
ИПВ. Многолетний опыт пострегистрационного применения этой вакцины
в странах Европы и Азии в рамках государственных программ вакцинации
детей и программ вакцинации ВОЗ (вакцина переквалифицирована ВОЗ) и
результаты проведенных ранее доклинических и клинических исследований
(в том числе и на территории России) позволили инициировать проведение
клинических исследований с участием детского контингента с целью реги-
страции вакцины и в Российской Федерации.
Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка безопас-
ности и иммуногенности вакцины для профилактики полиомиелита инак-
тивированной производства компании Билтховен Биолоджикалз Б.В.
(Нидерланды) и вакцины «Имовакс Полио» производства Санофи Пастер,
(Франция) при трехкратной иммунизации детей по схеме 3 — 4,5 — 6 месяцев
при подкожном и внутримышечном способах введения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Оценку реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины для
профилактики полиомиелита инактивированной (далее «Вакцина ИПВ»)
проводили в условиях двойного слепого сравнительного клинического ран-
домизированного многоцентрового (Пермская государственная медицинская
академия им. Е.А.Вагнера, Детская городская больница № 10 Екатеринбурга)
исследования, в котором приняли участие 160 детей (скринированных) в воз-
расте 3 месяцев + 2 недели. Средний возраст участвующих в исследовании
составил 95,57±6,19 дней. В качестве препарата сравнения была использована
зарегистрированная в РФ вакцина «Имовакс Полио».
Исследование проводилось в соответствии с этическими нормами и тре-
бованиями, регламентированными Хельсинской декларацией и Надлежащей
клинической практикой по утвержденному Министерством Здравоохранения
Российской Федерации протоколу исследования.
Отбор участников исследования проводился с учетом критериев включе-
ния и невключения, изложенных в протоколе исследования.
После предварительного клинико-инструментального и лабораторного
скрининга были отобраны 120 детей, удовлетворяющих критериям включения
в исследование, которые были рандомизированы в 4 группы. Дети группы
наблюдения (1 и 2 группы) были привиты «Вакциной ИПВ» трехкратно по
схеме 3 — 4,5 — 6 месяцев: группа 1 (n = 30) внутримышечно и группа 2 (n=30)
подкожно. Дети группы сравнения (3 и 4 группы) получали вакцину «Имовакс
Полио» по той же схеме: группа 3 (n=30) внутримышечно и группа 4 (n=30)
подкожно. Вакцины вводили внутримышечно или подкожно (в зависимости
от группы) в передненаружную область бедра трехкратно в дозе 0,5 мл.
Одновременно с исследуемым препаратом или препаратом сравнения для
профилактики дифтерии, столбняка и коклюша детям вводили вакцину
«Инфанрикс» производства «ГлаксоСмитКляйн» (Бельгия) трехкратно вну-
римышечно в передненаружную область другого бедра (левого или правого)
в дозе 0,5 мл в разных одноразовых шприцах и одноразовыми иглами. По
демографическим характеристикам (возраст, рост, вес) и по витальным по-
казателям (артериальное давление, частота дыхательных движений, частота
сердечных сокращений, температура) дети всех 4 групп были сопоставимы
(р>0,05). Из 120 детей, включенных в исследование, 116 завершили исследо-
вание полностью. В ходе исследования были исключены 4 детей: 2 по при-
чине отклонения от протокола и 2 по причине потери контакта с родите-
лями.
Реактогенность и безопасность сравниваемых вакцин оценивали по на-
личию местных и системных поствакцинальных реакций, степени их выра-
женности и продолжительности на основе активного наблюдения за вакци-
нированными детьми и по данным записей в дневниках самонаблюдения, по
результатам лабораторных исследований крови и мочи и по частоте возник-
новения нежелательных явлений, связанных с введением препарата. Активное
наблюдение за привитыми детьми проводили в течение первых 30 минут, в
течение 3 суток после каждой вакцинации и на 28 сутки после третьей вак-
цинации. Кроме того, данные о состоянии здоровья ребенка врачи-
исследователи получали посредством телефонных звонков через 2 часа после
каждой вакцинации и ежедневно — с 4 по 7 сутки поствакцинального перио-
да. На 3 день после каждой иммунизации родители получали на руки дневник
самонаблюдения, в который вносили данные о состоянии здоровья ребенка в
соответствии с указанными в дневнике самонаблюдения критериями. Мест-
ные реакции оценивали по изменению активности конечности со стороны
вакцинации, болезненности при пальпации в месте инъекции, по увеличению
регионарных лимфатических узлов и по величине гиперемии и инфильтрата
в месте введения препарата. Величину гиперемии и инфильтрата оценивали
по 4-балльной шкале: слабой реакцией считали гиперемию диаметром менее
50 мм или инфильтрат в месте инъекции менее 25 мм, средней — гиперемию
диаметром более 50 мм или инфильтрат от 26 до 50 мм, сильной — инфильтрат
более 50 мм в диаметре. Системные реакции оценивали по степени повышения
температуры тела и выраженности симптомов интоксикации (сонливость,
плаксивость, раздражительность, головная боль, головокружение, отсутствие
аппетита, тошнота, рвота, диарея, мышечная боль, артралгия, аллергические
реакции и др.): слабой реакцией считали повышение температуры тела до
37,5°С и наличие слабовыраженных симптомов интоксикации, средней —
температуру от 37,6 до 38,5°С с умеренно выраженными симптомами инток-
сикации и сильной — температуру более 38,6°С с ярко выраженными симпто-
мами интоксикации. Результаты лабораторных исследований оценивали в
динамике по показателям общеклинического и биохимического анализов
крови, уровню в сыворотке крови общего IgE и общего анализа мочи (перед
первой вакцинацией и на 28 день после третьей вакцинации) с расчетом сред-
них значений.
Иммуногенность вакцин оценивали путем определения в сыворотках кро-
ви привитых уровня IgG ко всем трем типам вируса полиомиелита до имму-
низации (определение исходного уровня антител) и через 28 дней после тре -
тьей вакцинации с расчетом средней геометрической титра (СГТ). Антитела
к вирусам полиомиелита в сыворотках крови привитых определяли в реакции
микронейтрализации [7].
Статистический анализ проведен с использованием методов параметри-
ческой и непараметрической статистики. При анализе полученных результа-
тов определяли средние величины (арифметические и геометрические) и
стандартное отклонение. Развитие нежелательных явлений и других признаков
в группах (частотный анализ) сравнивали с помощью углового преобразования
критерия Фишера (φ*эмп). Статистическую значимость изменений лабора-
торных показателей оценивали с помощью двустороннего критерия Стьюдента
при уровне значимости 0,05. Сравнение выраженности иммунного ответа (по
показателям СГТ) между группами проводили с помощью непараметрическо-
го теста Манна-Уитни. Достоверность различий по критерию Манна-Уитни
определяли при р<0,05. Частоты достижения ответа на вакцинацию не вы-
считывали в связи со 100 % ответом привитых на введение препаратов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Поствакцинальные реакции (местные и системные) после трехкратной
иммунизации «Вакциной ИПВ» в сочетании с вакциной «Инфанрикс» были
зарегистрированы у 10 детей, привитых внутримышечно (33,3±8,6%), и у 8
детей, привитых подкожно (26,7±8,1%), после вакцинации «Имовакс Полио»
в сочетании с вакциной «Инфанрикс» — у 7 детей (23,3±7,7%) и 9 детей
(30,0±8,6%) соответственно (p>0,05). Местные реакции у детей как опытной,
так и контрольной групп проявлялись в виде гиперемии, инфильтрата и боли
в месте инъекции препарата. Большинство реакций были легкой степени вы-
раженности. Только у одного ребенка из группы 3 после второй вакцинации
отмечалась гиперемия средней степени выраженности. Все реакции, как пра-
вило, купировались самостоятельно, без применения медикаментозной тера-
пии через 2 — 3 дня после возникновения. Как показали результаты анализа,
все местные реакции были зарегистрированы в области введения вакцины
«Инфанрикс».
Системные реакции у детей групп наблюдения и групп сравнения были
представлены лихорадкой, беспокойством, раздражительностью, снижением
аппетита, сонливостью, кашлем, короткими приступами плача. Большинство
системных реакций были легкой степени выраженности. Исключение соста-
вили 2 ребенка из 1 группы, у которых отмечались лихорадка и кожная сыпь
средней степени выраженности и 2 ребенка из 4 группы, у которых наблюда-
лись лихорадка, беспокойство и раздражительность средней степени выражен-
ности. Все системные реакции продолжалась не более трех-четырех дней, за
исключением ребенка из группы 4, у которого отмечалась раздражительность
в течение 5 суток. Проследить взаимосвязь системных поствакцинальных
реакций с каждой вакциной не представлялось возможным, так как введение
полиомиелитных вакцин и вакцины «Инфанрикс» было одновременным.
Учитывая слабую степень выраженности реакций и их кратковременность,
идентификация системных реакций по препаратам не несет практической
значимости.
Сравнительная оценка результатов общего (клинического) анализа крови
в группах привитых «Вакциной ИПВ» и «Имовакс Полио» в динамике на-
блюдения выявила, что большинство показателей общего анализа крови до-
стоверных различий в динамике наблюдения не имели.
Сравнительная оценка результатов биохимического анализа крови выяви-
ла статистически достоверные изменения (в пределах границ нормы) фоновых
показателей общего белка, общего билирубина, мочевины и глюкозы и данных,
полученных на 28 сутки после третьей вакцинации как в группах привитых
«Вакциной ИПВ», так и вакциной «Имовакс Полио». У детей всех четырех
групп наблюдалось достоверное увеличение показателей общего белка и сы-
вороточного IgE и достоверное снижение уровня общего билирубина и глю-
козы (p≤0,05). У детей 2, 3 и 4 групп на 28 сутки после третьей вакцинации
отмечено достоверное увеличение уровня мочевины (p≤0,05). Достоверного
изменения фоновых показателей АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, креатини-
на и СРБ в динамике наблюдения за привитыми детьми не выявлено. Все
средние величины данных показателей находились в пределах нормальных
значений. Выявленные достоверно значимые изменения в показателях сыво-
роточного IgE в динамике обусловлены экологическими причинами в г. Пермь
и не связаны с влиянием вакцинации. Аллергизирующих свойств у изучаемых
препаратов как при подкожном, так и при внутримышечном путях введения
не выявлено.
В общем анализе мочи у детей как групп наблюдения, так и групп сравне-
ния показатели плотности и реакции (рН) мочи, а также число лейкоцитов,
плоского эпителия и эритроцитов находились в пределах нормы и не менялись
в динамике наблюдения. Цвет мочи колебался от соломенно-желтого до жел-
того, мутность мочи определялась от прозрачной до слабо мутной, что рас-
ценено как вариант нормы. Глюкоза, кетоны, желчные пигменты, нитриты,
цилиндры, соли не были выявлены ни у одного добровольца на всех сроках
забора мочи. Клинических проявлений нарушения функционирования моче-
выводящей системы не отмечалось ни у одного ребенка.
Изменения показателей клинического и биохимического анализов крови,
регистрируемые в динамике наблюдения, расценены как клинически незна-
чимые и не зависящие от вакцинации, что свидетельствует о высоком про-
филе безопасности «Вакцины ИПВ» и «Имовакс Полио».
Всего за весь период поствакцинального наблюдения за детьми объектив-
но (на основании осмотров врача-исследователя) и субъективно (на основании
Дневников самонаблюдения) зарегистрировано 14 нежелательных явлений
(НЯ) у детей всех 4 исследуемых групп (по 3 — 4 НЯ в каждой группе): в 1
группе — 3 НЯ слабой степени выраженности (в виде ОРВИ у двух детей и
ринита у одного ребенка); во 2 группе — 4 НЯ слабой степени выраженности
(ОРВИ у трех детей и у одного ребенка ринит); в 3 группе — 3 НЯ слабой сте-
пени выраженности (ОРВИ у двух детей и ринит у одного ребенка) и в 4 груп-
пе — 4 НЯ (ОРВИ слабой и
средней степени выраженно-
сти у двух детей и у двух детей
ринит и задержка стула сла -
бой степени выраженности).
Различий по частоте или вы-
раженности нежелательных
явлений между группами, им-
мунизированными «Вакциной
ИПВ» и вакциной «Имовакс
Полио» выявлено не было.
Все эти нежелательные яв-
ления в виде ОРВИ, ринита
и задержки стула были рас-
ценены как не связанные
с вакцинацией, поскольку
они не описаны в инструк-
циях по применению иссле-
дуемых вакцин как возможные проявления реакции организма на вакцина цию
и не представлены как ожидаемые реакции на введение инактивированных
вакцин для профилактики полиомиелита, Полученные результаты свидетель-
ствуют о хорошей переносимости и высоком профиле безопасности «Вакцины
ИПВ» и «Имовакс Полио» независимо от способа введения препаратов.
Установлена высокая иммуногенность «Вакцины ИПВ» ко всем трем ти-
пам вируса полиомиелита после трехкратной иммунизации детей в возрасте 3
месяцев, не уступавшая по показателям СГТ вакцине «Имовакс Полио»
(табл.).
У всех детей, прошедших трехкратный курс вакцинации против полио-
миелита исследуемой вакциной и вакциной сравнения, отмечался защитный
титр антител ко всем типам вируса — 1:8 и более. Результаты статистического
межгруппового сравнения величин титров антител к вирусам полиомиелита
у детей показали отсутствие статистически значимых различий между груп-
пами как фоновых значений СГТ до иммунизации, так и показателей СГТ на
28 сутки после третьей вакцинации (p>0,05).
Отсутствие статистически значимых различий по величине СГТ между
группами свидетельствовало о сопоставимости иммунологической эффектив-
ности изучаемой «Вакцины ИПВ» и зарегистрированного в России аналога
— «Имовакс Полио», а также внутримышечного и подкожного путей введения
вакцин. Результаты оценки иммуногенности, полученные в настоящем ис-
следовании, позволяют говорить о выраженных защитных свойствах «Вак -
цины ИПВ» по отношению к диким вирусам полиомиелита, циркулирующим
в популяции людей. Способность индуцировать гуморальный иммунный от-
вет у вакцинированных изучаемой вакциной сопоставима с препаратом срав-
нения вакциной «Имовакс Полио» и не зависит от способа введения. Таким
образом, данные, полученные в исследовании, подтверждают безопасность и
высокую иммунологическую эффективность принятой схемы вакцинации
препарата и позволяют рекомендовать к регистрации вакцину для профилак-
тики полиомиелита инактивированную, производства компании Билтховен
Биолоджикалз Б.В. (Нидерланды) на территории Российской Федерации и
дальнейшее ее использование в рамках Национального календаря профилак-
тических прививок.

About the authors

I. V. Feldblyum

Perm State Medical University

Author for correspondence.
Email: fake@neicon.ru

д.м.н., проф.,

614990, Пермь, ул. Петропавловская, 26

(342)218-16-68

Russian Federation

V. V. Romanenko

Ural State Medical University

Email: fake@neicon.ru
Екатеринбург Russian Federation

M. G. Menshikova

Perm State Medical University

Email: fake@neicon.ru
Пермь Russian Federation

I. A. Okuneva

Perm State Medical University

Email: fake@neicon.ru
Пермь Russian Federation

A. E. Makarov

Ural State Medical University

Email: fake@neicon.ru
Екатеринбург Russian Federation

N. V. Isaeva

Ural State Medical University

Email: fake@neicon.ru
Пермь Russian Federation

M. G. Radzivi

Limited Liability Corporation «Nanolek»

Email: fake@neicon.ru
Москва Russian Federation

References

Supplementary files