СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ИММУНОГЕННОСТИ ВАКЦИНЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПОЛИОМИЕЛИТА ИНАКТИВИРОВАННОЙ (НИДЕРЛАНДЫ) И ВАКЦИНЫ «ИМОВАКС ПОЛИО» (ФРАНЦИЯ) ПРИ ТРЕХКРАТНОЙ ИММУНИЗАЦИИ ДЕТЕЙ

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ
После успешной ликвидации натуральной оспы 41 сессия ВОЗ в 1988
году поставила задачу глобальной ликвидации полиомиелита на Земном
шаре к концу 2000 года [4, 8]. Российская Федерация, как и весь Европейский
регион, с 2002 года сохраняет статус «страны, свободной от полиомиелита»
благодаря высокому (более 99%) охвату детей вакцинацией в ходе плановых
и дополнительных (Национальные дни иммунизации) мероприятий по им-
мунизации населения [1]. Такие значительные успехи были достигнуты
благодаря Глобальной программе ВОЗ по вакцинации от полиомиелита и
широкому применению 3-валентной оральной полиомиелитной вакцины
(тОПВ) из штаммов Сэбина. Вместе с тем, на заключительном этапе искоре-
нения полиомиелита на первый план вышли две проблемы, связанные с
применением тОПВ — это возможность возникновения случаев поствакци-
нальных осложнений в виде вакциноассоциированного паралитического
полиомиелита (ВАПП) и возможность формирования вакцинородственных
полиовирусов (ВРПВ) [2, 10]. Все случаи полиомиелита, вызванные ВРПВ,
и около 40% ВАПП были связаны в последние годы с вакцинным полиови-
русом типа 2 и явились результатом продолжающегося использования тОПВ,
так как дикий полиовирус типа 2 был искоренен еще в 1999 году. Страны,
внедрившие в схемы вакцинации против полиомиелита инактивированные
полиомиелитные вакцины (ИПВ) на вакцинацию и ревакцинацию или на
первые вакцинации до получения тОПВ, успешно элиминировали ВАПП [9,
11]. На основании опыта, накопленного в мировой практике, Стратегическая
Консультативная Группа Экспертов ВОЗ в 2012 году рекомендовала исклю-
чить полиовирус типа 2 из состава тОПВ. Был разработан «Стратегический
план ликвидации полиомиелита и осуществления завершающего этапа в 2013
— 2018 гг.», целью которого является полная ликвидация и сдерживание рас-
пространения всех диких полиовирусов и полиовирусов вакцинного проис-
хождения [5, 12]. В соответствии с этим планом все страны должны с 2016
года отказаться от использования тОПВ и перейти на применение бивалент-
ной (типы полиовируса 1 и 3) оральной полиомиелитной вакцины (бОПВ),
а для создания и поддержания иммунитета к полиовирусу типа 2 внедрить в
программы иммунизации как минимум одну дозу трехвалентной ИПВ [5].
Глобальный переход на использование трехвалентной ИПВ в программах
плановой иммунизации во всех странах мира, включая Россию, значительно
увеличивает потребности в этой вакцине. Необходимое количество доз ИПВ
может быть получено либо за счет производства отечественной вакцины,
либо за счет использования зарубежных препаратов. Единственный произ-
водитель вакцины против полиомиелита на территории России —
«Предприятие по производству бактерийных и вирусных препаратов
Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова» вы-
пускает только живые вакцины против полиомиелита. ИПВ для проведения
плановой вакцинации детей первого года жизни в РФ традиционно закупа-
ются за рубежом. В России в настоящее время для вакцинации в рамках
Национального календаря профилактических прививок используются две
зарубежные трехвалентные ИПВ («Имовакс Полио», Санофи Пастер,
Франция и «Полиорикс», ГлаксоСмитКляйн, Бельгия). Зарегистрированы
также комбинированные вакцины, в состав которых в качестве компонента
входит ИПВ: «Тетраксим», «Пентаксим®», «Инфанрикс®-Пента»,
«Инфанринкс®-Гекса» [3, 6].
Вакцина для профилактики полиомиелита инактивированная производ-
ства компании «Билтховен Биолоджикалз Б.В.» (Нидерланды) идентична
вакцинам «Имовакс Полио» и «Полиорикс», зарегистрированным в России
как по составу, так и количественному содержанию антигенов и вспомога-
тельных веществ. «Билтховен Биолоджикалз Б.В.» (Нидерланды) — научный
преемник Голландского института вакцин, одного из первых мировых на-
учных центров, участвовавших в создания вакцин для профилактики по-
лиомиелита — сегодня является одним из четырех мировых производителей
ИПВ. Многолетний опыт пострегистрационного применения этой вакцины
в странах Европы и Азии в рамках государственных программ вакцинации
детей и программ вакцинации ВОЗ (вакцина переквалифицирована ВОЗ) и
результаты проведенных ранее доклинических и клинических исследований
(в том числе и на территории России) позволили инициировать проведение
клинических исследований с участием детского контингента с целью реги-
страции вакцины и в Российской Федерации.
Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка безопас-
ности и иммуногенности вакцины для профилактики полиомиелита инак-
тивированной производства компании Билтховен Биолоджикалз Б.В.
(Нидерланды) и вакцины «Имовакс Полио» производства Санофи Пастер,
(Франция) при трехкратной иммунизации детей по схеме 3 — 4,5 — 6 месяцев
при подкожном и внутримышечном способах введения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Оценку реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины для
профилактики полиомиелита инактивированной (далее «Вакцина ИПВ»)
проводили в условиях двойного слепого сравнительного клинического ран-
домизированного многоцентрового (Пермская государственная медицинская
академия им. Е.А.Вагнера, Детская городская больница № 10 Екатеринбурга)
исследования, в котором приняли участие 160 детей (скринированных) в воз-
расте 3 месяцев + 2 недели. Средний возраст участвующих в исследовании
составил 95,57±6,19 дней. В качестве препарата сравнения была использована
зарегистрированная в РФ вакцина «Имовакс Полио».
Исследование проводилось в соответствии с этическими нормами и тре-
бованиями, регламентированными Хельсинской декларацией и Надлежащей
клинической практикой по утвержденному Министерством Здравоохранения
Российской Федерации протоколу исследования.
Отбор участников исследования проводился с учетом критериев включе-
ния и невключения, изложенных в протоколе исследования.
После предварительного клинико-инструментального и лабораторного
скрининга были отобраны 120 детей, удовлетворяющих критериям включения
в исследование, которые были рандомизированы в 4 группы. Дети группы
наблюдения (1 и 2 группы) были привиты «Вакциной ИПВ» трехкратно по
схеме 3 — 4,5 — 6 месяцев: группа 1 (n = 30) внутримышечно и группа 2 (n=30)
подкожно. Дети группы сравнения (3 и 4 группы) получали вакцину «Имовакс
Полио» по той же схеме: группа 3 (n=30) внутримышечно и группа 4 (n=30)
подкожно. Вакцины вводили внутримышечно или подкожно (в зависимости
от группы) в передненаружную область бедра трехкратно в дозе 0,5 мл.
Одновременно с исследуемым препаратом или препаратом сравнения для
профилактики дифтерии, столбняка и коклюша детям вводили вакцину
«Инфанрикс» производства «ГлаксоСмитКляйн» (Бельгия) трехкратно вну-
римышечно в передненаружную область другого бедра (левого или правого)
в дозе 0,5 мл в разных одноразовых шприцах и одноразовыми иглами. По
демографическим характеристикам (возраст, рост, вес) и по витальным по-
казателям (артериальное давление, частота дыхательных движений, частота
сердечных сокращений, температура) дети всех 4 групп были сопоставимы
(р>0,05). Из 120 детей, включенных в исследование, 116 завершили исследо-
вание полностью. В ходе исследования были исключены 4 детей: 2 по при-
чине отклонения от протокола и 2 по причине потери контакта с родите-
лями.
Реактогенность и безопасность сравниваемых вакцин оценивали по на-
личию местных и системных поствакцинальных реакций, степени их выра-
женности и продолжительности на основе активного наблюдения за вакци-
нированными детьми и по данным записей в дневниках самонаблюдения, по
результатам лабораторных исследований крови и мочи и по частоте возник-
новения нежелательных явлений, связанных с введением препарата. Активное
наблюдение за привитыми детьми проводили в течение первых 30 минут, в
течение 3 суток после каждой вакцинации и на 28 сутки после третьей вак-
цинации. Кроме того, данные о состоянии здоровья ребенка врачи-
исследователи получали посредством телефонных звонков через 2 часа после
каждой вакцинации и ежедневно — с 4 по 7 сутки поствакцинального перио-
да. На 3 день после каждой иммунизации родители получали на руки дневник
самонаблюдения, в который вносили данные о состоянии здоровья ребенка в
соответствии с указанными в дневнике самонаблюдения критериями. Мест-
ные реакции оценивали по изменению активности конечности со стороны
вакцинации, болезненности при пальпации в месте инъекции, по увеличению
регионарных лимфатических узлов и по величине гиперемии и инфильтрата
в месте введения препарата. Величину гиперемии и инфильтрата оценивали
по 4-балльной шкале: слабой реакцией считали гиперемию диаметром менее
50 мм или инфильтрат в месте инъекции менее 25 мм, средней — гиперемию
диаметром более 50 мм или инфильтрат от 26 до 50 мм, сильной — инфильтрат
более 50 мм в диаметре. Системные реакции оценивали по степени повышения
температуры тела и выраженности симптомов интоксикации (сонливость,
плаксивость, раздражительность, головная боль, головокружение, отсутствие
аппетита, тошнота, рвота, диарея, мышечная боль, артралгия, аллергические
реакции и др.): слабой реакцией считали повышение температуры тела до
37,5°С и наличие слабовыраженных симптомов интоксикации, средней —
температуру от 37,6 до 38,5°С с умеренно выраженными симптомами инток-
сикации и сильной — температуру более 38,6°С с ярко выраженными симпто-
мами интоксикации. Результаты лабораторных исследований оценивали в
динамике по показателям общеклинического и биохимического анализов
крови, уровню в сыворотке крови общего IgE и общего анализа мочи (перед
первой вакцинацией и на 28 день после третьей вакцинации) с расчетом сред-
них значений.
Иммуногенность вакцин оценивали путем определения в сыворотках кро-
ви привитых уровня IgG ко всем трем типам вируса полиомиелита до имму-
низации (определение исходного уровня антител) и через 28 дней после тре -
тьей вакцинации с расчетом средней геометрической титра (СГТ). Антитела
к вирусам полиомиелита в сыворотках крови привитых определяли в реакции
микронейтрализации [7].
Статистический анализ проведен с использованием методов параметри-
ческой и непараметрической статистики. При анализе полученных результа-
тов определяли средние величины (арифметические и геометрические) и
стандартное отклонение. Развитие нежелательных явлений и других признаков
в группах (частотный анализ) сравнивали с помощью углового преобразования
критерия Фишера (φ*эмп). Статистическую значимость изменений лабора-
торных показателей оценивали с помощью двустороннего критерия Стьюдента
при уровне значимости 0,05. Сравнение выраженности иммунного ответа (по
показателям СГТ) между группами проводили с помощью непараметрическо-
го теста Манна-Уитни. Достоверность различий по критерию Манна-Уитни
определяли при р<0,05. Частоты достижения ответа на вакцинацию не вы-
считывали в связи со 100 % ответом привитых на введение препаратов.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Поствакцинальные реакции (местные и системные) после трехкратной
иммунизации «Вакциной ИПВ» в сочетании с вакциной «Инфанрикс» были
зарегистрированы у 10 детей, привитых внутримышечно (33,3±8,6%), и у 8
детей, привитых подкожно (26,7±8,1%), после вакцинации «Имовакс Полио»
в сочетании с вакциной «Инфанрикс» — у 7 детей (23,3±7,7%) и 9 детей
(30,0±8,6%) соответственно (p>0,05). Местные реакции у детей как опытной,
так и контрольной групп проявлялись в виде гиперемии, инфильтрата и боли
в месте инъекции препарата. Большинство реакций были легкой степени вы-
раженности. Только у одного ребенка из группы 3 после второй вакцинации
отмечалась гиперемия средней степени выраженности. Все реакции, как пра-
вило, купировались самостоятельно, без применения медикаментозной тера-
пии через 2 — 3 дня после возникновения. Как показали результаты анализа,
все местные реакции были зарегистрированы в области введения вакцины
«Инфанрикс».
Системные реакции у детей групп наблюдения и групп сравнения были
представлены лихорадкой, беспокойством, раздражительностью, снижением
аппетита, сонливостью, кашлем, короткими приступами плача. Большинство
системных реакций были легкой степени выраженности. Исключение соста-
вили 2 ребенка из 1 группы, у которых отмечались лихорадка и кожная сыпь
средней степени выраженности и 2 ребенка из 4 группы, у которых наблюда-
лись лихорадка, беспокойство и раздражительность средней степени выражен-
ности. Все системные реакции продолжалась не более трех-четырех дней, за
исключением ребенка из группы 4, у которого отмечалась раздражительность
в течение 5 суток. Проследить взаимосвязь системных поствакцинальных
реакций с каждой вакциной не представлялось возможным, так как введение
полиомиелитных вакцин и вакцины «Инфанрикс» было одновременным.
Учитывая слабую степень выраженности реакций и их кратковременность,
идентификация системных реакций по препаратам не несет практической
значимости.
Сравнительная оценка результатов общего (клинического) анализа крови
в группах привитых «Вакциной ИПВ» и «Имовакс Полио» в динамике на-
блюдения выявила, что большинство показателей общего анализа крови до-
стоверных различий в динамике наблюдения не имели.
Сравнительная оценка результатов биохимического анализа крови выяви-
ла статистически достоверные изменения (в пределах границ нормы) фоновых
показателей общего белка, общего билирубина, мочевины и глюкозы и данных,
полученных на 28 сутки после третьей вакцинации как в группах привитых
«Вакциной ИПВ», так и вакциной «Имовакс Полио». У детей всех четырех
групп наблюдалось достоверное увеличение показателей общего белка и сы-
вороточного IgE и достоверное снижение уровня общего билирубина и глю-
козы (p≤0,05). У детей 2, 3 и 4 групп на 28 сутки после третьей вакцинации
отмечено достоверное увеличение уровня мочевины (p≤0,05). Достоверного
изменения фоновых показателей АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, креатини-
на и СРБ в динамике наблюдения за привитыми детьми не выявлено. Все
средние величины данных показателей находились в пределах нормальных
значений. Выявленные достоверно значимые изменения в показателях сыво-
роточного IgE в динамике обусловлены экологическими причинами в г. Пермь
и не связаны с влиянием вакцинации. Аллергизирующих свойств у изучаемых
препаратов как при подкожном, так и при внутримышечном путях введения
не выявлено.
В общем анализе мочи у детей как групп наблюдения, так и групп сравне-
ния показатели плотности и реакции (рН) мочи, а также число лейкоцитов,
плоского эпителия и эритроцитов находились в пределах нормы и не менялись
в динамике наблюдения. Цвет мочи колебался от соломенно-желтого до жел-
того, мутность мочи определялась от прозрачной до слабо мутной, что рас-
ценено как вариант нормы. Глюкоза, кетоны, желчные пигменты, нитриты,
цилиндры, соли не были выявлены ни у одного добровольца на всех сроках
забора мочи. Клинических проявлений нарушения функционирования моче-
выводящей системы не отмечалось ни у одного ребенка.
Изменения показателей клинического и биохимического анализов крови,
регистрируемые в динамике наблюдения, расценены как клинически незна-
чимые и не зависящие от вакцинации, что свидетельствует о высоком про-
филе безопасности «Вакцины ИПВ» и «Имовакс Полио».
Всего за весь период поствакцинального наблюдения за детьми объектив-
но (на основании осмотров врача-исследователя) и субъективно (на основании
Дневников самонаблюдения) зарегистрировано 14 нежелательных явлений
(НЯ) у детей всех 4 исследуемых групп (по 3 — 4 НЯ в каждой группе): в 1
группе — 3 НЯ слабой степени выраженности (в виде ОРВИ у двух детей и
ринита у одного ребенка); во 2 группе — 4 НЯ слабой степени выраженности
(ОРВИ у трех детей и у одного ребенка ринит); в 3 группе — 3 НЯ слабой сте-
пени выраженности (ОРВИ у двух детей и ринит у одного ребенка) и в 4 груп-
пе — 4 НЯ (ОРВИ слабой и
средней степени выраженно-
сти у двух детей и у двух детей
ринит и задержка стула сла -
бой степени выраженности).
Различий по частоте или вы-
раженности нежелательных
явлений между группами, им-
мунизированными «Вакциной
ИПВ» и вакциной «Имовакс
Полио» выявлено не было.
Все эти нежелательные яв-
ления в виде ОРВИ, ринита
и задержки стула были рас-
ценены как не связанные
с вакцинацией, поскольку
они не описаны в инструк-
циях по применению иссле-
дуемых вакцин как возможные проявления реакции организма на вакцина цию
и не представлены как ожидаемые реакции на введение инактивированных
вакцин для профилактики полиомиелита, Полученные результаты свидетель-
ствуют о хорошей переносимости и высоком профиле безопасности «Вакцины
ИПВ» и «Имовакс Полио» независимо от способа введения препаратов.
Установлена высокая иммуногенность «Вакцины ИПВ» ко всем трем ти-
пам вируса полиомиелита после трехкратной иммунизации детей в возрасте 3
месяцев, не уступавшая по показателям СГТ вакцине «Имовакс Полио»
(табл.).
У всех детей, прошедших трехкратный курс вакцинации против полио-
миелита исследуемой вакциной и вакциной сравнения, отмечался защитный
титр антител ко всем типам вируса — 1:8 и более. Результаты статистического
межгруппового сравнения величин титров антител к вирусам полиомиелита
у детей показали отсутствие статистически значимых различий между груп-
пами как фоновых значений СГТ до иммунизации, так и показателей СГТ на
28 сутки после третьей вакцинации (p>0,05).
Отсутствие статистически значимых различий по величине СГТ между
группами свидетельствовало о сопоставимости иммунологической эффектив-
ности изучаемой «Вакцины ИПВ» и зарегистрированного в России аналога
— «Имовакс Полио», а также внутримышечного и подкожного путей введения
вакцин. Результаты оценки иммуногенности, полученные в настоящем ис-
следовании, позволяют говорить о выраженных защитных свойствах «Вак -
цины ИПВ» по отношению к диким вирусам полиомиелита, циркулирующим
в популяции людей. Способность индуцировать гуморальный иммунный от-
вет у вакцинированных изучаемой вакциной сопоставима с препаратом срав-
нения вакциной «Имовакс Полио» и не зависит от способа введения. Таким
образом, данные, полученные в исследовании, подтверждают безопасность и
высокую иммунологическую эффективность принятой схемы вакцинации
препарата и позволяют рекомендовать к регистрации вакцину для профилак-
тики полиомиелита инактивированную, производства компании Билтховен
Биолоджикалз Б.В. (Нидерланды) на территории Российской Федерации и
дальнейшее ее использование в рамках Национального календаря профилак-
тических прививок.

Об авторах

И. В. Фельдблюм

Пермский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: fake@neicon.ru

д.м.н., проф.,

614990, Пермь, ул. Петропавловская, 26

(342)218-16-68

Россия

В. В. Романенко

Уральский государственный медицинский университет

Email: fake@neicon.ru
Екатеринбург Россия

М. Г. Меньшикова

Пермский государственный медицинский университет

Email: fake@neicon.ru
Пермь Россия

И. А. Окунева

Пермский государственный медицинский университет

Email: fake@neicon.ru
Пермь Россия

А. Е. Макаров

Уральский государственный медицинский университет

Email: fake@neicon.ru
Екатеринбург Россия

Н. В. Исаева

Пермский государственный медицинский университет

Email: fake@neicon.ru
Пермь Россия

М. Г. Радзивил

ООО «Нанолек»

Email: fake@neicon.ru
Москва Россия

Список литературы

Дополнительные файлы