Email this article The role of eNOS gene polymorphisms in immunopathogenesis of primary open-angle glaucoma
- Authors: Svitich O.A.1,2, Kinkulkina A.R.1,2, Avagyan H.S.1,2, Gavrilova T.V.3
-
Affiliations:
- Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
- I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera
- Academician E.A. Vagner Perm State Medical University
- Issue: Vol 99, No 1 (2022)
- Pages: 54-62
- Section: ORIGINAL RESEARCHES
- Submitted: 10.03.2022
- Accepted: 10.03.2022
- Published: 10.03.2022
- URL: https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/1178
- DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-221
- ID: 1178
Cite item
Full Text
Abstract
Introduction. Pathologies of the visual organ (keratitis, glaucoma, etc.) occupy a leading place among the causes of vision loss and blindness. According to the literature, the immunopathogenesis of bacterial keratitis is associated with the activation of macrophages and oxygen explosion. The role of these mechanisms in the pathogenesis of primary open-angle glaucoma is not fully understood. There are isolated studies in which the development of this pathology is associated with nitric oxide NO, which is produced by endothelial NO synthase (nos). However, despite numerous studies, the role of immunogenetics in the pathogenesis of glaucoma remains insufficiently researched.
The aim of the study is to explore the association of T786C, C774T, Glu298Asp polymorphic markers of the eNOS gene with development of POAG in residents of the Perm Territory.
Materials and methods. The study was performed using peripheral blood collected from 93 patients with POAG and 96 patients with cataracts. The real-time polymerase chain reaction was performed after the DNA extraction. The frequencies of alleles and genotypes in the study groups were measured using the chi-square (χ2 ) test and Fisher’s exact test. Results with p < 0.05 were seen as statistically significant. The calculated odds ratio and the 95% confidence interval were used to quantify the association between POAG development in patients and the existence of an unfavorable polymorphic marker.
Results. The C774T and Glu298Asp markers did not show any significant differences in the distribution of genotypes and alleles of the eNOS gene. Higher frequencies of the homozygous TT genotype; and lower frequencies of the C allele of T786C polymorphic locus of eNOS gene were detected in patients with POAG.
Conclusion. Polymorphic markers of the eNOS gene can be seen as factors associated with the risk of POAG.
Full Text
Введение
Глаз обладает системой местного иммунитета, которая обеспечивается несколькими феноменами «иммунной привилегированности»: иммунное отклонение, связанное с передней камерой (anterior chamber associated immune deviation — ACAID) или с задней камерой, феномен субретинального пространства. Наиболее изучен феномен ACAID [1].
Антигенные материалы в передней камере глаза генерируют системный иммунный ответ, который сохраняет первичные клонально расширенные цитотоксические предшественники Т-клеток и В-клетки, секретирующие большие концентрации IgG1, который является антителом, не фиксирующим комплемент. С другой стороны, ACAID ингибирует CD4+ Th1и Th2-клетки и В-клетки, секретирующие антитела, фиксирующие комплемент [2].
Антигены из передней камеры глаза, попав в селезёнку, приобретают три типа антигенспецифических Treg, которые опосредуют ACAID. Одна из этих популяций состоит из CD4+-Т-клеток, которые известны как афферентные регуляторы. CD4+-Тклетки способны подавлять начальную активацию и дифференцировку наивных Т-клеток в эффекторные клетки Th1. Вторая популяция состоит из CD8+-Т-клеток, которые известны как эфферентные регуляторы. CD8+-Т-клетки снижают экспрессию Th1-иммунных реакций, при этом тормозят развитие замедленной гиперчувствительности. Третья популяция состоит из CD8+-Т-клеток, которые препятствуют В-клеткам переключаться на изотип IgG. Эфферентные CD8+-Tregs в ACAID действуют на периферии, в том числе в глазу, тогда как афферентные CD4+-Tregs действуют во вторичных лимфоидных органах. В ACAID антигенпрезентирующие клетки индуцируют экспансию толерогенных В-клеток, чтобы индуцировать антигенспецифичные Treg и инвариантные естественные Т-клетки-киллеры, которые дополнительно необходимы для генерации ACAID [2][3].
Появляется всё больше доказательств того, что резидентные клетки глаза, которые включают эндотелиальные клетки роговицы (CE-клетки) и клетки пигментного эпителия глаза (PE-клетки), могут способствовать развитию и поддержанию иммуносупрессивного внутриглазного микроокружения посредством генерации Treg. В дополнение к глазным PE-клеткам глаз содержит резидентные популяции миелоидных клеток, таких как макрофаги и микроглиальные клетки. Однако большинство макрофагов ограничено роговицей и увеальным трактом, где они отвечают за поддержание гомеостаза путём удаления мусора и мёртвых клеток [2]. Микроглиальные клетки также играют важную роль в развитии/гомеостазе сетчатки и могут опосредовать местные нейровоспалительные реакции [4].
Treg, индуцируемые PE-клетками глаза, которые конститутивно экспрессируют фактор транскрипции Foxp3, необходимы для иммунной толерантности и гомеостаза, поскольку они подавляют чрезмерные иммунные реакции. Таким образом, Foxp3+-Tregs, а также Tregs, участвующие в АСАID, считаются ключевыми регуляторами иммунной привилегированности глаза [5].
CE-клетки являются частью внутренней поверхности передней камеры глаза и вступают в контакт с водянистой влагой. CE-клетки человека способствуют местной иммунной толерантности в человеческом глазу, поскольку активированные Т-клетки, подвергшиеся воздействию CE-клеток, не приобретают эффекторную функцию Т-клеток [3]. Кроме того, известно, что CE-клетки конститутивно экспрессируют различные иммуномодулирующие молекулы, такие как Fas-лиганд, лиганд 1 программируемой смерти (PD-L1/CD274) и лиганд белка, связанный с рецептором фактора некроза опухоли, индуцированный глюкокортикоидами, что приводит к апоптозу эффекторных Т-клеток [2][6].
Совокупность перечисленных механизмов позволяет органу зрения противостоять подавляющему большинству тканеспецифических антител, способных вызвать «на себя» иммунные реакции аутоагрессии и привести к потере зрения [7]. Нарушение баланса иммунологических факторов в глазу может привести к развитию различной патологии этого органа, в том числе глаукомебактериальном кератите, катаракте [1].
Бактериальный кератит — острое воспаление роговой оболочки глаза бактериального генеза. Клинически проявляется острой болью в глазу, отёком, корнеальным синдромом, выраженной воспалительной инъекцией глазного яблока, наличием слизисто-гнойных выделений и др. Одним из основных механизмов борьбы макроорганизма с бактериальной инфекцией является активация кислородного взрыва. При бактериальном кератите данный механизм активируется и в итоге защищает орган зрения от распространения инфекции. При других офтальмопатологиях механизмы кислородного взрыва изучены недостаточно, особенно в аспекте предрасположенности (иммуногенетические маркеры). В настоящей работе будет акцентирована роль этих механизмов в патогенезе глаукомы. Являясь одним из наиболее распространённых заболеваний глаза, глаукома имеет высокую медико-социальную значимость, нередко приводит к слепоте и слабовидению и лидирует среди причин инвалидности вследствие офтальмопатологии. В России насчитывается около 1,3 млн больных глаукомой [9][10].
В настоящее время выделяют основные теории развития ПОУГ:
- сосудистая дисфункция (дисрегуляция), приводящая к ишемии диска зрительного нерва [11];
- механическое поражение решетчатой мембраны склеры;
- компрессия аксонов зрительного нерва [12].
Важными факторами развития и прогрессирования глаукомы являются недостаточное кровоснабжение сетчатки и зрительного нерва вследствие нарушения глазного кровотока [4]. Многие авторы отмечают ухудшение показателей артериального кровотока, при этом роль венозного орбитального кровотока в развитии глаукомной оптической нейропатии отражена в единичных работах [11]. Изменения внутрисосудистой микроциркуляции развиваются на фоне нарушения функционирования системы гемостаза, в частности, патологии сосудисто-тромбоцитарного, или первичного, гемостаза [13]. Одной из причин нарушения регионарного кровообращения и микроциркуляции является дисфункция эндотелия, которая может приводить к вазоспазму, усиленному тромбообразованию и усиленной адгезии лейкоцитов к эндотелию [11]. Сосудистый эндотелий играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов сетчатки, зрительного нерва и хориоидеи [14–16].
Оксид азота (NO) играет ключевую роль в регуляции сосудистого гомеостаза и участвует в различных физиологических процессах. Известно, что NO выполняет защитную функцию при повреждении тканей или гибели клеток, вызванном окислительным стрессом [17]. Прогрессирование глаукомы ассоциируется с изменением синтеза NO. В результате постоянного воздействия окислительного стресса, приводящего к недостаточности NO, запускается каскад патологических процессов [18]. Во многих исследованиях сообщается о связи между полиморфизмами гена eNOS и риском развития ПОУГ [11][19][20]. Среди нуклеотидных полиморфизмов, зарегистрированных в локусе NOS3, особенно значимыми являются rs2070744, вариант промотора TC ( T786C) и rs1799983, вариант GT (G894T) в кодоне 298 в экзоне 7 (Glu298Asp). Недавний метаанализ также показал, что полиморфизмы rs1799983 и rs2070744 в NOS3 играют значительную роль в модуляции риска ПОУГ [19]. Однако функциональная роль rs1799983 ( Glu298Asp) является спорной. Существуют исследования in vivo и in vitro, которые предоставили противоположные доказательства того, что Glu298Asp не влияет на биологическую активность или функцию eNOS. Также сообщается об отрицательной ассоциации полиморфизмов в TMTC2 (rs7961953) [20], PLXDC2 (rs7081455) [21], ATOH7 (rs7916697) [22] и в локусе 1q43 [23].
Для оценки состояния эндотелия у пациентов с глаукомой проводилось исследование уровня циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, показавшее его снижение у пациентов с ПОУГ, и предполагается его взаимосвязь с изменением глазной гемоперфузии [18]. Одним из наиболее информативных методов диагностики эндотелиальной дисфункции является исследование интегрального маркера эндотелиальной дисфункции — фактора Виллебранда. В работе P.L. Lip и соавт. выявлено повышение уровня фактора Виллебранда при глаукоме [24]. Однако, исходя из данных литературы, взаимосвязь изменений сосудистого эндотелия с риском развития глаукомной оптической нейропатии всё ещё недостаточно изучена [15].
Целью настоящего исследования стало изучение ассоциации полиморфных маркеров T786C (rs2070744), C774T (rs1549758), Glu 298 Asp (rs1799983) гена eNOS, а также их гаплотипов с риском развития ПОУГ у жителей Пермского края.
Материалы и методы
Для изучения роли полиморфных маркеров в гене eNOS были изучены данные 188 пациентов в возрасте 39–89 лет. В основную группу были включены 90 человек, у которых была диагностирована ПОУГ. При этом у 67 (74%) человек в качестве сопутствующей патологии диагностирована гипертоническая болезнь. В группу сравнения включены 98 человек, у которых была диагностирована возрастная катаракта различной степени зрелости, при этом гипертоническая болезнь в качестве сопутствующей патологии была у 54 (55%) человек. Все пациенты — жители Пермского края, проходившие лечение в Центре микрохирургии глаза Пермской краевой клинической больницы по поводу катаракты или глаукомы. При поступлении на стационарное обследование и лечение всем больным разъяснялась суть проводимого исследования, ими подписывалось добровольное согласие на участие в нём. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ПМГМУ им. И.М. Сеченова (протокол № 17-19 от 11.12.2019).
В качестве материала для исследования использовалась периферическая кровь, из которой выделялась ДНК с помощью набора «К-СОРБ» («Синтол»), согласно протоколу, затем проводили полимеразную цепную реакцию в режиме реального времени с использованием наборов для определения полиморфных маркеров T786C, C774T, Glu298Asp в гене eNOS («Синтол»).
Построение прогностической модели вероятности определённого исхода выполняли при помощи метода логистической регрессии. Мерой определённости, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка.
Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определённого исхода применяли метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определяли по наивысшему значению индекса Юдена.
Результаты
В основной группе средний возраст пациентов составил 71 ± 7 лет, по полу пациенты были распределены равномерно. В группе сравнения средний возраст составил 69 ± 9 лет, пациенты женского пола составили 58%, мужского — 42%. Статистически значимые различия по возрасту и по соотношению полов между основной группой и группой сравнения не выявлены (р = 0,36 и р = 0,42 соответственно).
При исследовании частоты встречаемости аллелей гена eNOS по полиморфному локусу T786C установлены процентные доли аллелей: в основной группе для аллеля Т — 67,5%, для аллеля С — 32,5%; в группе сравнения для аллеля Т — 43,31%, для аллеля С — 31,5%.
Таблица 1. Распределение долей аллелей Т/С по полиморфному локусу T786C гена eNOS
Table 1. Distribution of proportions of T/C alleles for T786C polymorphic locus of eNOS gene
Аллель / Allele | Пациенты с ПОУГ / Patients with POAG | Группа сравнения / Control group | P | ||
n | % | n | % | ||
T | 71 | 46,7 | 81 | 53,3 | 0,319 |
C | 32 | 35,2 | 59 | 64,8 | 0,006 |
При анализе распределения генотипов по полиморфному локусу T786C гена eNOS выявлено, что доля гомозигот по аллелю Т в основной группе была выше в 2,125 раза по сравнению с группой сравнения, различия шансов были статистически значимыми (95% ДИ 1,185–3,810; p = 0,013). Частота встречаемости гомозиготы по аллелю С и гетерозиготы ТС в основной группе была ниже в 1,580 и в 1,763 раза по сравнению с группой контроля, различия шансов не были статистически значимыми (для гомозиготы по аллелю С: ОШ = 0,633; 95% ДИ 0,271–1,478; р = 0,288; для гетерозиготы ТС: ОШ = 0,567; 95% ДИ 0,311–1,033; р = 0,063).
При исследовании распределения аллеля Т по полиморфному локусу С774Т гена eNOS в группе пациентов с глаукомой наблюдалось снижение встречаемости в 1,067 раза по сравнению с группой сравнения, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ = 0,937; 95% ДИ 0,325–2,707).
При исследовании распределения аллеля С по полиморфному локусу С774Т гена eNOS в группе пациентов с глаукомой наблюдалось снижение встречаемости в 1,186 раза относительно группы сравнения, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ = 0,843; 95% ДИ 0,466–1,525).
При исследовании распределения генотипов по полиморфному локусу C774T гена eNOS среди пациентов с ПОУГ встречаемость по гомозиготному генотипу ТТ была выше в 1,329 раза относительно группы сравнения, различия шансов не были статистически значимыми (95% ДИ 0,733–2,409). Частота встречаемости генотипов СС, ТС была ниже в 1,067 и 1,290 раза соответственно. При сопоставлении данных показателей различия шансов не были статистически значимыми: ОШ = 0,938; 95% ДИ 0,333–2,640 и ОШ = 0,775; 95% ДИ 0,421–1,426.
При исследовании распределения аллелей Glu298Asp частота встречаемости аллеля Т была выше в 1,211 раза, аллеля С — ниже в 1,018 раза по сравнению с группой контроля, различия шансов не были статистически значимыми: 95% ДИ 0,519–2,828; 95% ДИ 0,554–1,745.
При исследовании распределения генотипов по полиморфному локусу Glu298Asp гена eNOS частота встречаемости генотипов ТТ, ТС была выше в 1,011 и 1,055 раза соответственно. Частота встречаемости генотипа СС была ниже в 1,014 раза по сравнению с группой контроля, различия шансов не были статистически значимыми: 95% ДИ 0,569– –1,797; 95% ДИ 0,586–1,898; 95% ДИ 0,412–2,363.
Для выявления влияния взаимодействия генотипов на наличие у пациента ПОУГ рассматривалось попарное влияние генотипов и влияние сразу 3 генотипов на наличие глаукомы. В табл. 2 представлены р-значения при сравнении шансов для различных комбинаций генотипов относительно референсного генотипа.
Таблица 2. Совместное влияние генотипов полиморфных маркеров на наличие ПОУГ у пациентов
Table 2. Joint effect of genotypes of polymorphic markers on presence of POAG in patients
Полиморфные маркеры Polymorphic markers | Генотипы полиморфных маркеров Genotypes of polymorphic markers | p | |||
Т786С и С774 Т гена eNOS Т786С and С774Т of the eNOS gene | T786C CC |
| C774T TT |
| Референс-генотип Reference genotype |
| TC |
| TC |
| 0.74 |
| TT |
| TC |
| 0.69 |
| TC |
| CC |
| 0.39 |
| TT |
| CC |
| 0.22 |
T786C и Glu298Asp гена eNOS T786C and Glu298Asp of the eNOS gene | T786C CC |
| Glu298Asp TT |
| Референс-генотип Reference genotype |
| TC |
| TC |
| 0.74 |
| TT |
| TC |
| 0.87 |
| TC |
| CC |
| 0.75 |
| TT |
| CC |
| 0,11 |
C774T и Glu298Asp гена eNOS T786C and Glu298Asp of the eNOS gene | C774T CC | Glu298Asp TT |
| Glu298Asp TT | Референс-генотип Reference genotype |
| TC | TC |
| TC | 0.53 |
| CC | TC |
| TC | 0.35 |
| TC | CC |
| CC | 0.17 |
| CC | CC |
| CC | 0.38 |
Совместное влияние T786C, C774T. Glu298Asp гена eNOS Joint effect of T786C. C774T. Glu298Asp of the eNOS gene | T786C CC TC | C774T CC TC |
| Glu298Asp TT TC | Референс-генотип Reference genotype 0.88 |
| TT | TC |
| TC | 0.53 |
| TC | CC |
| TC | 0.67 |
| TT | CC |
| TC | 0.70 |
| TC | TC |
| CC | 0.53 |
| TT | TC |
| CC | 0.24 |
| TC | CC |
| CC | 0.56 |
| TT | CC |
| CC | 0.83 |
В ходе анализа совместного влияния генотипов не было выявлено комбинации генотипов, которые оказывали бы статистически значимое влияние на наличие глаукомы у пациента.
С помощью метода бинарной логистической регрессии нами была построена прогностическая модель, позволяющая определить вероятность выявления ПОУГ в зависимости от различных факторов риска. Факторы для модели отбирали методом исключения по методу Вальда. Получена регрессионная функция:
P = 1 / (1 + e–z) × 100%,
z = –0,312 + 0,201XТ – 0,513XС + 0,680XГБ,
где P — вероятность наличия глаукомы; XТ — eNOS T786 (0 — отсутствие гомозиготы по аллелю Т гена eNOS, 1 — наличие гомозиготы по аллелю Т гена eNOS); XС — eNOS T786C (0 — отсутствие аллеля С, 1 — наличие аллеля С), XГБ — ГБ (0 — отсутствие гипертонической болезни, 1 — наличие гипертонической болезни).
Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p = 0,010). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 7,9% наблюдаемой дисперсии глаукомы.
В соответствии с полученными значениями коэффициентов регрессии, наличие таких факторов, как гипертоническая болезнь, гомозигота по аллелю Т гена eNOS, увеличивало вероятность выявления ПОУГ. Наличие аллеля С T786C гена eNOS снижало вероятность выявления глаукомы. Характеристики отдельных факторов, вошедших в модель, представлены в табл. 3.
Таблица 3. Характеристики связи предикторов модели с вероятностью выявления глаукомы
Table 3. Characteristics of the association between the model predictors and the probability of glaucoma detection
Предикторы Predictors | Нескорректированные показатели Unadjusted parameters | Скорректированные показатели Adjusted parameters | ||
ОШ/OR | 95% ДИ 95% Cl | P* | ОШ / OR | |
Гомозигота по аллелю Т Т786С гена eNOS Homozygote for the allele T T786C of the eNOS gene | 2,125 | 1,185-3,811 | 0,011 | 1,223 |
Аллель С T786C гена eNOS Allele С T786C of the eNOS gene | 0,471 | 0,262-0,844 | 0,006 | 0,599 |
Гипертоническая болезнь Hypertension | 2,061 | 1,137-3,736 | 0,017 | 1,975 |
При оценке зависимости вероятности наличия глаукомы от значения логистической функции P с помощью ROC-анализа площадь под ROC-кривой составила 0,632 ± 0,041, 95% ДИ 0,552–0,711. Полученная модель была статистически значимой (p = 0,001).
Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,639. Наличие глаукомы прогнозировалось при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 42,2 и 80,4% соответственно.
Обсуждение
Из данных литературы известно, что эндотелиальная дисфункция участвует в патогенезе нейродегенеративных изменений при ПОУГ [7]. Среди различных популяций проводилось исследование роли полиморфизма гена eNOS rs2077044, rs1799983. Так, среди китайской популяции не выявлено ассоциаций, в то время как европейской популяции у пациентов с мигренью генотип ТТ по полиморфному локусу Т786C ассоциирован с риском развития глаукомы. В бразильской популяции генотип rs2070744 ассоциирован с ПОУГ у пациентов женского пола. Среди жителей Саудовской Аравии rs1799983 (и гаплотип rs2070744), ассоциированы с ПОУГ у мужчин [16].
В нашем исследовании установлено, что в группе пациентов с ПОУГ генотип ТТ по полиморфному локусу T786C гена eNOS ассоциирован с риском развития глаукомы, при этом аллель С по полиморфному локусу T786C гена eNOS выполняет протективную роль. При исследовании совместного влияния генотипов полиморфных маркеров гена eNOS на развитие ПОУГ у исследуемых больных статистически значимое влияние не выявлено. При этом замечено, что гипертоническая болезнь усиливала негативное влияние повышенного внутриглазного давления на глаукомную оптическую нейропатию.
Проведённый A.A. Kondkar и соавт. анализ гаплотипов показал противоречивые результаты, но в большинстве из них rs2070744 и rs1799983 в группе пациентов с ПОУГ и в группе контроля не были связаны с риском развития глаукомы, как и в нашем исследовании [16]. Таким образом, генотип ТТ по полиморфному локусу T786C гена eNOS является прогностическим маркером, повышающим вероятность развития ПОУГ, при этом аллель С T786C гена eNOS выполняет протективную роль при том же заболевании среди жителей Пермского края.
About the authors
O. A. Svitich
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University);I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera
Author for correspondence.
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-1757-8389
Oksana A. Svitich — D. Sci. (Med.), Corresponding Member of the RAS, Professor, Department of microbiology, virology and immunology, F.F. Erisman Institute of Public Health;
Director, I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera,
Moscow
РоссияA. R. Kinkulkina
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University);I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera
Email: princes111@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4473-0577
Aliya R. Kinkulkina — graduate student, Department of microbiology, virology and immunology, F.F. Erisman Institute of Public Health;
junior researcher,
Moscow
РоссияH. S. Avagyan
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University);I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-5642-7092
Hasmik S. Avagyan — student, Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia; laboratory assistant,
Moscow
РоссияT. V. Gavrilova
Academician E.A. Vagner Perm State Medical University
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2071-9322
Tatiana V. Gavrilova — D. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of ophthalmology,
Perm
РоссияReferences
- Соломатина М.В., Лихванцева В.Г., Колесникова А.В. Иммунологические аспекты глаукомы. Практическая медицина. 2017; (3): 16–21.
- Hiroshi K.S., Shintaro H.S., Sunao S.S. Immune privilege and eye-derived T-regulatory cells. J. Immunol. Res. 2018; 2018: 1679197. https://doi.org/10.1155/2018/1679197
- Chaiwiang N.S., Poyomtip T.S. The association of toll-like receptor 4 gene polymorphisms with primary open angle glaucoma susceptibility: a meta-analysis. Biosci. Rep. 2019; 39(4): BSR20190029. https://doi.org/10.1042/BSR20190029
- Iglesias A.I., Springelkamp H.S., Ramdas W.D., Klaver C.C., Willemsen R., van Duijn C.M. Pathways, and animal models in primary open-angle glaucoma. Eye (Lond.). 2015; 29(10): 1285–98. https://doi.org/10.1038/eye.2015.160
- Sakaguchi S.S., Yamaguchi T.S., Nomura T.S., Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008; 133(5): 775– 87. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.009
- Hsu S.M., Mathew R., Taylor A.W., Stein-Streilein J. Ex-vivo tolerogenic F4/80+ antigen-presenting cells (APC) induce efferent CD8+ regulatory T cell-dependent suppression of experimental autoimmune uveitis. Clin. Exp. Immunol. 2014; 176(1): 37–48. https://doi.org/10.1111/cei.12243
- Williams P.A., Marsh-Armstrong N.S., Howell G.R. Neuroinflammation in glaucoma: A new opportunity. Exp. Eye Res. 2017; 157: 20–7. https://doi.org/10.1016/j.exer.2017.02.014
- Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Еричев В.П. Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015.
- Фурсова А.Ж., Гусаревич О.Г., Тарасова М.С., Васильева М.А., Чубарь Н.В., Литвинова Н.В. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома. Эпидемиологические и клинико-генетические аспекты сочетанного течения. Сибирский научный медицинский журнал. 2018; 38(5): 83–91. https://doi.org/10.15372/SSMJ20180514
- Wong W.L., Su X., Li X., Cheung C.M., Klein R., Cheng C.Y., et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob. Health. 2014; 2(2): e106–16. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70145-1
- Silva T.M., Rocha A.V., Lacchini R.C., Marques C.R., Silva E.S., Tanus-Santos J.E., et al. Association of polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene with the risk of primary open angle glaucoma in a Brazilian population. Gene. 2012; 502(2): 142–6. https://doi.org/10.1016/j.gene.2012.04.047
- Evangelho K., Mogilevskaya M., Losada-Barragan M., Vargas-Sanchez J.K. Pathophysiology of primary open-angle glaucoma from a neuroinflammatory and neurotoxicity perspective: a review of the literature. Int. Ophthalmol. 2019; 39(1): 259–71. https://doi.org/10.1007/s10792-017-0795-9
- Эрб К. Глаукома и артериальная гипертония. Российский офтальмологический журнал. 2016; 9(1): 105–11. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2016-9-1-105-111
- Ozkan J.S., Majzoub M.E., Coroneo M.S., Thomas T., Willcox M. Comparative analysis of ocular surface tissue microbiome in human, mouse, rabbit, and guinea pig. Exp. Eye Res. 2021; 207: 108609. https://doi.org/10.1016/j.exer.2021.10860
- Weinreb R.N., Khaw P.T. Primary open-angle glaucoma. Lancet. 2004; 363(9422): 1711–20. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16257-0
- Kondkar A.A., Azad T.A., Sultan T., Osman E.A., Almobarak F.A., Al-Obeidan S.A. Association of endothelial nitric oxide synthase (NOS3) gene polymorphisms with primary open-angle glaucoma in a Saudi cohort. PLoS One. 2020; 15(1): e0227417. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0227417
- Wink D.A., Miranda K.M., Espey M.G., luta R.M., Hewett S.J., Colton C., et al. Mechanisms of the antioxidant effects of nitric oxide. Antioxid. Redox Signal. 2001; 3(2): 203–13. https://doi.org/10.1089/152308601300185179
- Ster A.M., Popp R.A., Petrisor F.M., Stan C., Pop V.I. The role of oxidative stress and vascular insufficiency in primary open angle glaucoma. Clujul Med. 2014; 87(3): 143–6. https://doi.org/10.15386/cjmed-295
- Xiang Y., Dong Y., Li X., Tang X. Association of common variants in eNOS gene with primary open angle glaucoma: a meta-analysis. J. Ophthalmol. 2016; 2016: 1348347. https://doi.org/10.1155/2016/1348347
- Kondkar A.A., Azad T.A., Almobarak F.A., Abu-Amero K.K., Al-Obeidan S.A. Polymorphism rs7961953 in TMTC2 gene is not associated with primary open-angle glaucoma in a Saudi cohort. Ophthalmic Genet. 2019; 40(1): 74–6. https://doi.org/10.1080/13816810.2019.1576210
- Kondkar A.A., Sultan T, Almobarak F.A., Kalantan H., Abu-Amero K.K., Al-Obeidan S.A. Plexin domain containing 2 (PLXDC2) gene polymorphism rs7081455 may not influence POAG risk in a Saudi cohort. BMC Res. Notes. 2018; 11(1): 733. https://doi.org/10.1186/s13104-018-3848-x
- Kondkar A.A., Azad T.A., Almobarak F.A., Bahabri I.M., Kalantan H., Abu-Amero K.K., et al. Lack of association between variant rs7916697 in ATOH7 and primary open angle glaucoma in a Saudi cohort. Genet. Res. Int. 2018; 2018: 2148056. https://doi.org/10.1155/2018/2148056
- Kondkar A.A., Azad T.A., Sultan T., Al-Mobarak F.A., Kalantan H., Al-Obeidan S.A. Polymorphisms rs693421 and rs2499601 at locus 1q43 and their haplotypes are not associated with primary open-angle glaucoma: a case-control study. BMC Res. Notes. 2019; 12(1): 453. https://doi.org/10.1186/s13104-019-4491-x
- Lip P.L., Felmeden D.C., Blann A.D., et al. Plasma vascular endothelial growth factor, soluble VEGF receptor FLT-1, and von Willebrand factor in glaucoma. Br J Ophthalmol. 2002; 86(11): 1299–302. https://doi.org/10.1136/bjo.86.11.1299
Supplementary files
