Circulation of Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing Central Asian Outbreak genotype in the Kemerovo region — Kuzbass in 2018–2022

Cover Image


Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. The Kemerovo region — Kuzbass is characterized by a high prevalence of multidrug-resistant (MDR) tuberculosis (TB), including coinfection with HIV (HIV/TB). A previously unknown in Russia relationship between MDR and the Beijing Central Asian Outbreak (CAO) subtype has been discovered, which updates studies of Mycobacterium tuberculosis taking into account this resistant variant.

Objective: to study the molecular genetic structure of the M. tuberculosis population, to assess the prevalence and possible routes of emergence of Beijing CAO strains in the Kemerovo region — Kuzbass.

Materials and methods. A total of 325 M. tuberculosis strains were studied in 2018–2022 using spoligotyping, MIRU-VNTR 24 and SNP typing. Whole genome sequencing and bioinformatics analysis were performed for seven Beijing CAO strains.

Results. Primary MDR and pre-extensive drug resistance (pre-XDR) were detected in 39.4% and 11.5% of strains, respectively. In the total sample, MDR was 43.4%, pre-XDR — 19.7%. In the structure of the M. tuberculosis population, the Beijing genotype prevailed (78.8%), with its subtypes Central Asian Russian (40.9%) and B0/W148 (32.6%). The Euro-American lineage (27.3%) was represented by the genotypes T (6.5%), LAM (5.8%), Ural (4.9%), H (0.9%); one strain CAS1-Delhi was detected, the genotype of 2.8% of strains was not identified. The proportion of Beijing CAO was 12.6% of the total sample; this subtype was significantly more often detected among HIV/TB (20.6%) than in HIV-negative TB patients (9.1%; p = 0.005). The results of the Beijing CAO genome analysis from the Kemerovo region indicate the absence of a direct chain of transmission between these TB cases. A hypothesis has been put forward about the introduction of Beijing CAO to the Kemerovo region from Central Asia and its endemic circulation in the region.

Conclusion. A high level of MDR and pre-XDR was detected in Beijing genotype strains in the M. tuberculosis population of the Kemerovo region — Kuzbass, especially the B0/W148 (97.2%) and CAO (87.5%) subtypes. Beijing CAO strains, detected mainly in newly diagnosed HIV/TB patients, require further monitoring and control of their spreading.

Full Text

Введение

Кемеровская область — Кузбасс, несмотря на позитивные тенденции к снижению активности эпидемического процесса, сохраняет высокие уровни заболеваемости и распространённости туберкулёза (ТБ). Особенностью территории наблюдения является высокая поражённость населения ВИЧ-инфекцией. В 2021 г. заболеваемость ТБ составила 63,07 на 100 тыс. населения, что более чем в 2 раза больше среднероссийского уровня (31,1 на 100 тыс.), распространённость — 138,0 на 100 тыс. населения [1]. В этот же период поражённость ВИЧ (1274,03 на 100 тыс. населения) в 1,62 раза превышала среднероссийский показатель (782,0)1.

ВИЧ-инфекция не только значительно увеличивает риск развития ТБ, но и вносит вклад в низкую эффективность его лечения2. Одной из причин высокой активности эпидемического процесса ТБ является широкое распространение лекарственноустойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis.

На этом фоне изучение особенностей современных штаммов M. tuberculosis, безусловно, актуально. Ранее в Кемеровской области проведён ряд молекулярно-генетических исследований M. tuberculosis и выявлены значимые связи множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) с отдельными штаммами генотипа Beijing [2–4]. Однако распространённость штаммов Beijing субтипа Central Asian Outbreak (САО), характеризующихся часто МЛУ [5], не оценивалась, хотя они присутствовали в коллекциях других Западно-Сибирских регионов [3, 6].

Цель исследования: изучить молекулярно-генетическую структуру популяции M. tuberculosis, оценить распространённость и возможные пути появления штаммов Beijing САО в Кемеровской области — Кузбассе.

Материалы и методы

Клинические изоляты и тестирование на лекарственную чувствительность

Исследовано 325 клинических изолятов M. tuberculosis от больных ТБ из Кемеровской области — Кузбасса: из 2 сплошных скрининговых исследований в 2020–2021 гг. (n = 86) и 2022 г. (n = 163); из криоколлекции 2018–2019 гг. (n = 76) Новосибирского НИИ туберкулёза, являющегося референс-центром по контролю ТБ в Сибири и на Дальнем Востоке России (рис. 1).

 

Рис. 1. Схема исследования.

Fig. 1. Study design.

 

Бактериальные изоляты были охарактеризованы стандартными бактериологическими и биохимическими методами и затем подвергнуты тестированию на чувствительность к противотуберкулёзным препаратам (ПТП). Определение лекарственной чувствительности изолятов M. tuberculosis проводили методом абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна–Йенсена (и/или модифицированным методом пропорций на жидкой питательной среде Мидделбрука 7H9 с применением бактериологического анализатора «Bactec MGIT 960» [3, 4].

Применена терминология лекарственной устойчивости согласно Клиническим рекомендациям «Туберкулёз у взрослых, 2022»:

  • монорезистентность — это устойчивость M. tuberculosis только к одному ПТП;
  • полирезистентность — это устойчивость M. tuberculosis к 2 и более ПТП, кроме одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину;
  • МЛУ — это устойчивость M. tuberculosis одновременно к изониазиду и рифампицину независимо от наличия устойчивости к другим ПТП;
  • пре-широкая лекарственная устойчивость (пре-ШЛУ) — это устойчивость M. tuberculosis к рифампицину с устойчивостью к изониазиду или без неё, в сочетании с устойчивостью к любому фторхинолону.

Генотипическая идентификация

ДНК экстрагировали описанными ранее методами [3]. Изоляты сначала были дифференцированы на Beijing- и non-Beijing-генотипы [3]. Штаммы Beijing были разделены на две основные группы, которые, как известно, преобладают в России (субтипы B0/W148 и Central Asian Russian), путём тестирования специфических маркеров SNP [3, 4]. Штаммы Beijing Central Asian Russian генотипированы на маркеры САО [6] разработанным авторами ранее тестом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на специфический SNP в pks 8 гене (pos.1884305) [7]. Все non-Beijing-штаммы были подвергнуты сполиготипированию [3]. Типирование MIRU-VNTR осуществляли по 24 локусам [4].

Полногеномное секвенирование, биоинформатический и статистический анализ

Геномные библиотеки были приготовлены при помощи набора «DNA Flex» («Illumina»). Полногеномное секвенирование (WGS) образцов осуществляли на секвенаторе «NextSeq 550» («Illumina») с использованием набора реагентов v2.5 и проточной ячейкой (High output) 300 циклов. Геномы 33O, 59Kem, 145O, 155c были депонированы в NCBI (биопроект PRJNA1139960). Из онлайн-сервиса хранения нативных данных результатов WGS Short Read Archive (NCBI) было получено 229 полных генома M. tuberculosis Lineage 2 САО [5], являющихся частью следующих биопроектов: PRJEB2138, PRJEB21922, PRJEB6273, PRJEB7281, PRJEB9680, PRJNA980215. Первичная обработка данных включала удаление коротких прочтений плохого качества (Q < 20) и вырезание технических последовательностей с помощью программы «CutAdapt» [8]. Далее короткие прочтения были картированы на референсный геном NC_000962 c определением однонуклеотидных позиций [9]. В результате валидации и нормализации данных для филогенетического анализа использовали конкатентную последовательность нуклеотидных последовательностей массива данных геномов длиной 3568 п.н. Из последовательности были исключены гены резистентности к ПТП, их промоторы, а также гены с высокой изменчивостью (PP, PE, PPE). В качестве аутгруппы был использован геном семейства Beijing, относящийся к древнему варианту (Asian Ancestral 1), который был выделен в Омске (биопроект PRJNA489691), а также ближайшие предки Beijing CAO — геномы Beijing Central Asian (биопроект PRJEB9680). Филогенетическое дерево построено при помощи программы «IQ-TREE2» методом максимального правдоподобия; визуализацию филогенетического дерева осуществляли при помощи программы «FigTree» [9]. Надёжность топологии дерева оценивали на основе бутстреп-анализа с 1000 итераций. В качестве модели замены нуклеотидов была выбрана Transversion Substitution Model, поскольку она имела наилучшие Akaike-значения, вычисленные при помощи IQ-TREE Model Finder. Скорость эволюции и топология деревьев были проанализированы с помощью модели замены общего времени восстановления с гамма-распределённой скоростью замены на каждом сайте и 4 категориями скорости.

Статистический анализ проводили с использованием ресурса MedCalc3, вычисляя значения точного критерия Фишера и отношения шансов. Различия между группами выявляли по критерию χ2, значимость подтверждали при p < 0,05.

Результаты

Общая характеристика и лекарственная устойчивость M. tuberculosis

В выборке 325 клинических изолятов преобладали образцы от больных с инфильтративной (30,8%), диссеминированной (31,1%) и фиброзно-кавернозной формами ТБ лёгких (20,6%), за ними следовали туберкулёмы (10,5%). Диссеминированный ТБ у ВИЧ-инфицированных встречался значимо чаще (48,0%; 49/102), чем у ВИЧ-отрицательных больных (22,6%; 47/208; p < 0,0001), фиброзно-кавернозный ТБ и туберкулёмы, наоборот, имели более высокие показатели у ВИЧ-негативных, тем самым отражая характерные для коинфекции клинические проявления ТБ. От больных с новыми случаями ТБ было получено 226 (69,5%) изолятов (табл. 1). В группе ВИЧ-инфицированных больных новые случаи ТБ составляли значимо бóльшую часть (84,4%; 84/102), чем в группе ВИЧ-негативных (64,4%; 134/208; p = 0,002).

 

Таблица 1. Демографические и клинические данные больных ТБ, n (%)

Table 1. Demographic and clinical data of TB patients, n (%)

Характеристика

Characteristic

Общая выборка

Total

n = 325

Впервые выявленные

New cases

n = 226

Ранее леченные

Previously treated

n = 99

χ2; p

Пол | Gender

женский | female

102 (31,4)

69 (30,5)

33 (33,3)

0,251; p = 0,616

мужской | male

223 (68,6)

157 (69,5)

66 (66,7)

Возраст, лет | Age, years

19–45

241 (74,2)

159 (70,4)

82 (71,1)

5,589; p = 0,018

≥ 46

84 (25,8)

67 (29,6)

17 (28,9)

ВИЧ-статус* | HIV status

ВИЧ+ | HIV-positive

102 (32,9)

84 (38,5)

18 (19,6)

10,54; p = 0,0012

ВИЧ– | HIV-negative

208 (67,1)

134 (61,5)

74 (80,4)

Клинические формы ТБ | ТВ сlinical forms

инфильтративный | infiltrative

100 (30,8)

89(39,4)

11 (11,1)

25,827; p = 0,007

диссеминированный | disseminated

101 (31,1)

82 (36,3)

19 (19,2)

9,389; p = 0,002

фиброзно-кавернозный | fibrous-cavernous

67 (20,6)

20 (8,8)

47 (47,5)

62,759; p < 0,001

очаговый | focal

5 (1,6)

5 (2,2)

0

1,004; p = 0,316

туберкулёмы | tuberculomas

34 (10,5)

19 (8,4)

15 (15,2)

3,343; p = 0,068

казеозная пневмония | caseous pneumonia

11 (3,4)

5 (2,7)

6 (5,1)

0,587; p = 0,444

внутригрудных лимфатических узлов intrathoracic

3 (1,0)

3 (1,3)

0

0,272; p = 0,602

ТБ-менингит | TB meningitis

1 (0,3)

1 (0,4)

0

0,439; p = 0,602

ТБ-плеврит | TB pleurisy

1 (0,3)

1 (0,4)

0

0,439; p = 0,602

Примечание. *ВИЧ-статус для 15 пациентов не указан, абсолютные данные и расчёт % приведены для 310 пациентов (218 впервые выявленных и 92 ранее леченных).

Note. *HIV status of 15 patients was not indicated; absolute data and percentage calculations are given for 310 patients (218 newly diagnosed and 92 previously treated).

 

Результаты теста на лекарственную чувствительность выявили высокую распространённость клинических изолятов M. tuberculosis с лекарственной устойчивостью (75,7%; 246/325) к ПТП (табл. 2). Устойчивость к основным антибиотикам 1-го ряда — рифампицину и изониазиду имели 63,1% (205/325) изолятов. Среди них 19,7% (64/325) случаев сопровождались также устойчивостью к фторхинолонам, что определяло их как штаммы пре-ШЛУ, их количество ожидаемо было выше среди ранее леченных больных ТБ, чем среди новых случаев (44,6% против 11,5%; p < 0,001). Доля штаммов с МЛУ (не пре-ШЛУ) среди впервые выявленных составила 39,4%, а в общей выборке — 43,4%. Уровни МЛУ + пре-ШЛУ не имели значимых отличий у ВИЧ-негативных больных (62,0%; 129/208) от ВИЧ/ТБ (57,8%; 59/102; р = 0,480).

 

Таблица 2. Лекарственная устойчивость изолятов M. tuberculosis, n (%)

Table 2. Drug resistance of M. tuberculosis isolates, n (%)

Генотипы, субтипы

Genotypes, subtypes

Общая выборка

Total

n = 325

Впервые выявленные

New cases

Ранее леченные

Previously treated

все

all

n = 226

ТБ

TB

n = 134

ВИЧ/ТБ

HIV/TB

n = 84

все

all

n = 99

ТБ

TB

n = 74

ВИЧ/ТБ

HIV/TB

n = 18

Чувствительные | Susceptible

79 (24,3)

74 (32,7)

45 (33,6)

27 (32,1)

5 (5,1)

3 (4,1)

1 (5,6)

Монорезистентные | Monoresistant

17 (5,2)

16 (7,1)

10 (7,5)

5 (6,0)

1 (1,0)

0

1 (5,6)

Полирезистентные | Polyresistant

24 (7,4)

21 (9,3)

12 (9,0)

9 (10,7)

3 (3,0)

3 (4,1)

0

МЛУ без ШЛУ | MDR not XDR

141 (43,4)

89 (39,4)

50 (37,3)

35 (41,7)

52 (52,5)

35 (47,3)

11 (61,1)

пре-ШЛУ | pre-XDR

64 (19,7)

26 (11,5)

17 (12,7)

8 (9,5)

38 (38,4)

33 (44,6)

5 (27,8)

 

Выявлены 5 изолятов с лекарственной устойчивостью к бедаквилину, 4 из которых характеризовались моно- и полирезистентностью и 1 — МЛУ. Оценка лекарственной чувствительности к линезолиду проведена для 163 изолятов из выборки 2022 г., когда этот тест был включён в рутинные бактериологические исследования в Кемеровской области; все изоляты сохранили чувствительность к линезолиду. Доля изолятов с пре-ШЛУ была значительно меньше у больных с коинфекцией ВИЧ/ТБ (12,7%; 13/102), чем у ВИЧ-негативных (24,0%; 50/208; p = 0,022), т. к. в последней группе было значительно больше ранее леченных случаев ТБ.

Генотипическая структура M. tuberculosis

Генотип Beijing выявлен у 256 (78,8%) из 325 изолятов M. tuberculosis. Два изолята были отнесены к ранней древней сублинии (интактный NTF и RD 181 [10]), тогда как другие 254 изолята принадлежали современной сублинии Beijing. Доля штаммов Beijing была значимо больше в группе ранее леченных (90,9%), чем в группе впервые выявленных больных ТБ (73,5%; р < 0,001; табл. 3), без значимых различий у ВИЧ-отрицательных больных ТБ и ВИЧ/ТБ (80,3%; против 75,5%; р = 0,940). Наиболее многочисленными генетическими группами Beijing были B0/W148 (32,9%) и Central Asian Russian, включая субтип CAO (41,5%; 134/325). Доля субтипа CAO составила 12,6% в общей выборке (15,6% от Beijing) и существенно не различалась у впервые выявленных (11,9%) и ранее леченных (13,1%) больных ТБ. Однако среди новых случаев штаммы САО обнаруживали чаще в группе ВИЧ/ТБ (21,4%), чем у ВИЧ-негативных (6,7%; р = 0,005). В целом доля штаммов Beijing CAO была больше в группе ВИЧ/ТБ (20,6%; 21/102), чем у ВИЧ-негативных (9,1%; 19/208; р = 0,005).

 

Таблица 3. Генотипы и субтипы изолятов M. tuberculosis, n (%)

Table 3. Genotypes and subtypes of M. tuberculosis isolates, n (%)

Генотипы, субтипы

Genotypes, subtypes

Общая выборка

Total

n = 325

Впервые выявленные

New cases

Ранее леченные

Previously treated

все

all

n = 226

ТБ

TB

n = 134

ВИЧ/ТБ

HIV/TB

n = 84

все

all

n = 99

ТБ

TB

n = 74

ВИЧ/ТБ

HIV/TB

n = 18

Beijing, общее | Beijing total

256 (78,8)

166 (73,5)

99 (73,9)

61 (72,6)

90 (90,9)

68 (91,9)

16 (88,9)

Beijing B0/W148

106 (32,9)

61 (27,0)

38 (28,4)

19 (22,6)

45 (45,5)

35 (47,3)

7 (38,9)

Beijing Central Asian Russian без САО

Beijing Central Asian Russian non-CAO

94 (28,9)

68 (30,1)

46 (34,3)

20 (23,8)

26 (26,3)

19 (25,7)

5 (27,8)

Beijing САО

40 (12,6)

27 (11,9)

9 (6,7)

18 (21,4)

13 (13,1)

10 (13,5)

3 (16,7)

Beijing другие | Beijing other

16 (4,9)

10 (4,4)

6 (4,5)

4 (4,8)

6 (6,1)

4 (5,4)

1 (5,6)

Non-Beijing общее | Non-Beijing total

69 (21,2)

60 (26,5)

35 (26,1)

23 (27,4)

9 (9,1)

6 (8,1)

2 (11,2)

Т

21 (6,5)

19 (8,4)

14 (10,4)

4 (4,8)

2 (2,0)

1 (1,4)

0

LAM

19 (5,8)

15 (6,6)

6 (4,5)

9 (10,7)

4 (4,0)

3 (4,1)

1 (5,6)

Ural

16 (4,9)

15 (6,6)

9 (6,7)

6 (7,1)

1 (1,0)

0

1 (5,6)

H

3 (0,9)

3 (1,3)

0

2 (2,4)

0

0

0

Unknown

9 (2,8)

7 (3,1)

6 (4,5)

1 (1,2)

2 (2,0)

2 (2,7)

0

CAS1-Delhi

1 (0,3)

1 (0,4)

0

1 (1,2)

0

0

0

 

Эпидемический субтип B0/W148 Beijing выявлялся чаще среди ранее леченных больных ТБ, чем в новых случаях (45,5% против 27,0% соответственно; р = 0,001). При анализе связи по ВИЧ-статусу, истории лечения больных ТБ с другими субтипами Beijing статистически значимых различий между группами штаммов не выявлено.

Все штаммы Beijing CAO из Кемеровской области имели общий профиль MIRU-VNTR 94-32. Информация для оценки связи между случаями была недостаточной, однако анализ доступных данных о 27 из 40 случаев Beijing CAO свидетельствует об отсутствии связей между этими больными по месту проживания. Только 8 случаев ТБ с Beijing CAO были среди жителей разных округов Кемерово, остальные заболевания были выявлены в 10 промышленных городах Кузбасса, отдалённых от областного центра на 27–90 км.

Non-Beijing-изоляты принадлежали к сполиготипам Lineage 4 (Евро-американская линия) и Lineage 3 (CAS1-Delhi). В ходе сполиготипирования 69 non-Beijing-изолятов был выявлен 31 сполиготип. Помимо одного изолята Lineage 3, остальные представляли 4 генетических семейства Lineage 4: LAM, T, Ural и H (60 изолятов) и 9 неклассифицированных штаммов. Изоляты, принадлежащие к Евро-американской линии, определены по 23 сполиготипам; из них 7 были представлены кластерами, включающими от 2 до 10 изолятов: SIT53/T — 10 изолятов; SIT42 и SIT254/ LAM — по 8 изолятов; SIT35/ Ural — 7 изолятов SIT262/Ural — 6 изолятов; SIT1480/ Ural и SIT2128/ T — по 2 изолята.

Лекарственная устойчивость и генотипы

Доля лекарственно-устойчивых к рифампицину и изониазиду штаммов генотипа Beijing составила 74,6% (191/256), что было значительно выше, чем среди non-Beijing — 17,4% (12/69; р < 0,001). Частота обнаружения МЛУ + пре-ШЛУ у штаммов генотипа Beijing среди ранее леченных случаев (82,8%; 82/99) была более выражена, чем среди новых случаев ТБ (48,2%; 109/226; р < 0,001). Из-за малочисленности штаммов других генетических семейств (non-Beijing) не удалось выявить существенных отличий в частоте МЛУ. Некластеризованные по сполигопрофилю штаммы non-Beijing обладали МЛУ в 26,9% (7/26) случаев, объединённые одним сполиготипом — в 11,6% (5/43; р = 0,194).

Наиболее высокие частоты МЛУ + пре-ШЛУ обнаружены у изолятов Beijing субтипов B0/W148 (97,2%; 103/106) и САО (87,5%; 35/40). Доли МЛУ + пре-ШЛУ-изолятов Central Asian Russian и Beijing (другие, включая раннюю древнюю сублинию) составили 46,8% (44/94) и 68,8% (11/16) соответственно (рис. 2).

 

Рис. 2. Лекарственная устойчивость изолятов M. tuberculosis в Кемеровской области, %.

Fig. 2. Drug resistance of M. tuberculosis isolates in the Kemerovo region, %.

 

Биоинформатический анализ показал, что 7 изолятов Beijing CAO, полногеномные данные которых представлены в этом исследовании (kem 59, 33О, 155с, 145с, IM117-8c, IM115-6c, IM134-53c), выделенные от 5 ВИЧ-инфицированных и 2 больных ТБ без ВИЧ-инфекции, принадлежали 4 разным кластерам. Примечательно, что один из них был филогенетически близок со штаммами из Узбекистана, что предполагает вероятность происхождения этого штамма за пределами Кемеровской области (рис. 3, отметка 1). Шесть других вошли в 3 отдельные группы на самых «молодых» высоко разрешённых ветвях (бутстреп от 87 до 100%) среди современных штаммов из Казахстана и Европы (Германия). Такое расположение кемеровских образцов на дереве подтверждает отсутствие прямой цепи передачи между этими случаями ТБ (рис. 3, отметки 2–4).

 

Рис. 3. Филогенетическое дерево максимального правдоподобия 241 клинического изолята Beijing CAO M. tuberculosis.

Выделены геномы M. tuberculosis от больных ТБ из Кемеровской области (KemRus); номерами 1–4 отмечены их группы; остальные геномы: из Центральной Азии — Узбекистана (CenAsia), Казахстана (KZ), России — Самары (SamRus), Германии (GE).

Fig. 3. Maximum-likelihood phylogenetic tree for sequences of 241 clinical isolates of Beijing CAO M. tuberculosis.

The genomes from the Kemerovo region are marked; numbers 1–4 mark their groups; sequences from other regions are marked in black with following designations: from Central Asia — Uzbekistan (CenAsia), Kazakhstan (KZ), Samara — Russia (SamRus), Germany (GE).

 

Обсуждение

Исследование современной выборки штаммов M. tuberculosis из Кемеровской области показывает, что общая структура генотипов типична для азиатской части России, где доминирующий генотип Beijing (78,8%) представлен в основном двумя субтипами: Central Asian Russian (41,2%) и B0/W148 (32,9%) [11–14]. Однако обнаружено выраженное преобладание Beijing среди ранее леченных случаев ТБ (90,9%), и прежде всего, за счет значимого увеличения доли B0/W148 (с 27,0 до 45,5%). Увеличение доли Beijing B0/W148 прослеживается как среди ВИЧ-негативных больных ТБ, так и ВИЧ-инфицированных. Такое однонаправленное накопление в обеих группах отражает свойства этого эпидемического субтипа, в большинстве случаев несущего первичную МЛУ. Всё это снижает эффективность лечения новых случаев ТБ и, вероятно, уменьшает приверженность терапии МЛУ-ТБ вследствие большой длительности повторных курсов.

Генотип Beijing, который встречался одинаково часто у больных ТБ с разным ВИЧ-статусом, обнаруживал более высокие уровни МЛУ и пре-ШЛУ в обеих группах: значимой связи МЛУ-ТБ с ВИЧ-инфицированными не выявлено. Таким образом, ранее обнаруживаемое в российских исследованиях [13, 15–17] превышение частоты МЛУ среди ТБ/ВИЧ и их ассоциация с Beijing МЛУ-штаммами не нашла подтверждения в настоящем исследовании.

Основной отличительной особенностью популяции M. tuberculosis Кемеровской области стало выявление в структуре Beijing Central Asian Russian около 30% (40/134) штаммов субтипа CAO. По данным нашего исследования, частота МЛУ среди штаммов Beijing Central Asian Russian уступала только Beijing B0/W148 (95,3%): около 60% штаммов были МЛУ + пре-ШЛУ (79 из 134). Этот субтип, объединяющий гетерогенную группу штаммов, в Кемеровской области показал не только исключительно высокое присутствие Beijing CAO (12,9% общей коллекции) по сравнению с другими регионами России (табл. 4), но и крайне высокие уровни МЛУ + пре-ШЛУ (87,5%; 35/40). В свою очередь, исключение образцов, принадлежащих к CAO, из Central Asian Russian группы приводит к снижению доли штаммов с МЛУ до 48,6% (44 из 94), что соответствует среднему показателю для Beijing-генотипа (49,1% МЛУ; 53/108) без учёта B0/W148 в этой группе. Важно, что Beijing CAO значимо чаще выявлялся среди ВИЧ-инфицированных (20,6%). Таким образом, в Кемеровской области — Кузбассе среди штаммов Beijing наиболее успешны не только B0/W148, но и штаммы субтипа САО. Последние явно получили преимущество от приобретения МЛУ/пре-ШЛУ, выразившееся в широком распространении среди ВИЧ-инфицированных региона.

 

Таблица 4. Beijing CAO в выборках M. tuberculosis из стран Центральной Азии и России, n (%)

Table 4. Beijing CAO of M. tuberculosis isolates from Central Asian countries and Russia, n (%)

Страны (общее количество штаммов)

Countries (total number of isolates)

n

Количество изолятов, % от общей выборки

Number of isolates, % of total

Источник

Source

Beijing общее

Beijing total

Beijing Central Asian Russian

Beijing CAO

Центральная Азия | Сentral Asia

Узбекистан | Uzbekistan

235

136 (57,9)

58 (24,7)

–

[18]

Узбекистан | Uzbekistan

277

237 (85,5)

174 (62,8)

173 (62,5)

[5]

Таджикистан | Tajikistan

206

154 (78,4)

49 (23,8)

–

[18]

Кыргызстан | Kyrgyzstan

166

121 (72,9)

38 (22,9)

–

[18]

Казахстан | Kazakhstan

701

538 (76,7)

314 (51,7)

116 (16,5)

[19]

Казахстан | Kazakhstan

29

24 (82,8)

20 (69,0)

15 (51,7)

[20]

Россия | Russia

Коми | Komi

130

73 (56,2)

45 (34,6)

2 (1,5)

[10]

Вологда | Vologda

82

51 (62,2)

41 (50,0)

7 (8,5)

[16]

Калининград | Kaliningrad

73

46 (63,0)

21 (28,8)

4 (5,5)

[10]

Карелия | Karelia

67

36 (53,7)

18 (26,9)

3 (4,5)

[10]

Мурманск | Murmansk

67

35 (52,2)

23 (34,3)

1 (1,5)

[10]

Псков | Pskov

78

45 (57,7)

28 (35,9)

2 (2,6)

[10]

Самара | Samara

428

354 (82,7)

214 (50,9)

28 (6,5)

[5]

Омск | Omsk

131

93 (71,0)

51 (38,9)

5 (9,8)

[6]

Примечание. Прочерк — нет данных.

Note. Dash indicated the absence of data.

 

Трансграничный путь передачи ТБ, вызванного Beijing САО, из стран Центральной Азии населению Кемеровской области можно рассматривать как наиболее очевидный для появления первых случаев. Описанная М. Merker и соавт. вспышка САО в Каракалпакии (Узбекистан), оценённая на штаммах 2001–2006 гг. [5], а затем установление динамического накопления с 2015 г. и значительное присутствие Beijing САО в современных выборках в Казахстане [19–21] свидетельствуют об успешном его распространении за пределами Узбекистана и формировании условий для эндемичной циркуляции. Все обнаруженные в Кемеровской коллекции Beijing САО входили в суперкластер MIRU-VNTR 94-32 [6], хотя описаны и другие MIRU-VNTR-профили САО в российских регионах [10, 22], что подчёркивает их текущую в настоящее время эволюцию вследствие происхождения от 94-32 [6].

Наиболее вероятно, что передача Beijing САО могла быть осуществлена трудовыми мигрантами из Центральной Азии, регулярный приток которых в Кемеровскую область наблюдается в течение последних 30 лет [23]. Несмотря на то что регистрируемая заболеваемость ТБ в Кемеровской области среди приезжающих из Центральной Азии оценивается как низкая (менее 1 случая на 100 тыс. мигрантов) [24], возможность передачи возбудителя ТБ постоянному населению существует. Это согласуется с данными соседней с Кузбассом Новосибирской области, где заболевшие ТБ среди мигрантов — граждане Узбекистана, Таджикистана, Кыргызстана и Казахстана, преобладающие в сезонных потоках в Сибири [25]. На территории Кемеровской области официально регистрируется более 25 тыс. человек, приезжающих ежегодно на заработки. Трудовые мигранты заняты в строительстве, обрабатывающей промышленности, оптовой и розничной торговле, хотя составляют не более 1% численности занятого в экономике населения области [23].

В настоящем исследовании факт выявления штаммов Beijing САО в 40 случаях ТБ среди постоянного населения Кемеровской области, в частности у 20,6% — ВИЧ/ТБ, позволяет предположить наличие условий эндемичной циркуляции этого варианта M. tuberculosis на анализируемой территории.

Кузбасс является высокоурбанизированным промышленным регионом [23] с эпидемическим уровнем распространения ВИЧ-инфекции. Несмотря на тенденции снижения общего числа зарегистрированных ВИЧ-инфицированных лиц с 2016 г., сохраняются высокие уровни обнаружения новых случаев инфекции [26]. В 2021 г. общероссийский уровень заболеваемости составлял 41,7 на 100 тыс. населения, а в Кемеровской области — 83,24. Роль ВИЧ-инфицированных в формировании условий постоянной циркуляции успешных вариантов M. tuberculosis на отдельной территории не может быть исключена. В пользу некоторого увеличения контагиозности ВИЧ-инфицированных свидетельствуют риски развития у них бациллярных форм ТБ на фоне недостаточной эффективности химиотерапии МЛУ-ТБ [27]. К тому же, в недавнем исследовании показано, что среди коинфицированных вероятность недавней передачи ТБ-инфекции более чем в 2 раза выше, чем среди общей популяции больных ТБ. При этом эндемичные штаммы имели более высокие шансы быть ответственными за недавнюю передачу среди ВИЧ-положительных пациентов [28]. В выборке настоящего исследования субтип Beijing САО определялся среди новых случаев значимо чаще у ВИЧ/ТБ (17/84), чем среди ВИЧ-негативных больных ТБ, что может быть также следствием недавнего их заражения.

Филогенетическое моделирование по данным WGS подтверждает, что распространение штаммов САО в Кемеровской области, наиболее вероятно, является результатом экспансии Beijing-изолятов этого субтипа в Россию из Узбекистана. Ранее М. Merker и соавт. реконструировали историю эволюции штаммов САО, полученных в 2001–2006 гг. в результате вспышки в Узбекистане, и показали появление первых штаммов в середине 1970-х гг. [5]. Филогеография штаммов САО показывает, что экспансия из Узбекистана направлена не только в разные регионы России (табл. 4), но и в страны Европы, о чём свидетельствуют представленные в дереве штаммы САО из Германии и Казахстана (рис. 3), среди которых и кластеризованы 6 изолятов из Кемерово. Наличие 1 кемеровского изолята в кластере САО из Узбекистана свидетельствует о возможности недавней трансграничной передачи этого субтипа из Центральной Азии в Кемеровскую область.

Таким образом, в Кемеровской области выявлено значительное распространение штаммов не только высокотрансмиссивного субтипа B0/W148 (31,9%), но и редко встречающегося в Сибири субтипа Beijing CAO (12,6 %), несущих в большинстве случаев МЛУ и пре-ШЛУ. Представлена гипотеза о появлении Beijing CAO в Кузбассе в результате многократных заносов из Узбекистана напрямую или опосредованно через соседние страны. Явление укоренения Beijing CAO в Кузбассе и возникновение эндемичной циркуляции этих штаммов среди ВИЧ-инфицированных требует дальнейшего изучения с использованием WGS.

 

1 ВИЧ-инфекция за 2021 г. Бюллетень № 47. URL: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2023/05/Byulleten-47-VICH-infektsiya-za-2021-g.pdf (дата обращения: 20.03.2024).

2 World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2022. URL: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/363752/9789240061729-eng.pdf?sequence = 1 (дата обращения: 20.03.2024).

3 MedCalc. URL: http://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

4 ВИЧ-инфекция за 2021 г. Бюллетень № 47. URL: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2023/05/Byulleten-47-VICH-infektsiya-za-2021-g.pdf (дата обращения: 20.03.2024).

×

About the authors

Svetlana N. Zhdanova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Author for correspondence.
Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7160-9700

. Sci. (Med.), leading researcher, Institute of Epidemiology and Microbiology

Россия, Irkutsk

Anna A. Vyazovaya

St. Petersburg Pasteur Institute

Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9140-8957

D. Sci. (Biol.), leading researcher, Laboratory of molecular epidemiology and evolutionary genetics

Россия, St. Petersburg

Irina B. Lebedeva

Kemerovo State Medical University

Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3848-9206

assistant, Department of epidemiology and infectious diseases

Россия, Kemerovo

Vyacheslav V. Sinkov

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3396-9590

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Institute of Epidemiology and Microbiology

Россия, Irkutsk

Ilya G. Kondratov

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2631-4724

Cand. Sci. (Biol.), researcher, Institute of Epidemiology and Microbiology

Россия, Irkutsk

Yakov Sh. Schwartz

Novosibirsk Tuberculosis Research Institute

Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3036-9795

D. Sci. (Med.), Deputy Director for Science

Россия, Novosibirsk

Lyubov V. Rychkova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0117-2563

D. Sci. (Med.), Director, Scientific Center for Family Health and Human Reproduction Problems

Россия, Irkutsk

Elena B. Brusina

Kemerovo State Medical University

Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8616-3227

D. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Head, Department of epidemiology and infectious diseases

Россия, Kemerovo

Igor V. Mokrousov

St. Petersburg Pasteur Institute

Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5924-0576

D. Sci. (Biol.), Head, Laboratory of molecular epidemiology and evolutionary genetics

Россия, St. Petersburg

Oleg B. Ogarkov

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: svetnii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3168-1983

D. Sci. (Med.), chief researcher, Director, Institute of Epidemiology and Microbiology, Scientific Center for Family Health and Human Reproduction

Россия, Irkutsk

References

  1. Санников А.Л., Заглубоцкая А.С., Пономаренко М.А. и др. Эпидемиологический анализ проблемы туберкулёза в территориях Сибирского федерального округа. Международный научно-исследовательский журнал. 2023;(12). Sannikov A.L., Zaglubotskaya A.S., Ponomarenko M.A. An epidemiological analysis of the tuberculosis problem in the territories of the Siberian Federal District. International Research Journal. 2023;(12). DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2023.138.128 EDN: https://elibrary.ru/ppkvwp
  2. Dymova M.A., Kinsht V.N., Cherednichenko A.G., et al. Highest prevalence of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype isolates in patients newly diagnosed with tuberculosis in the Novosibirsk oblast, Russian Federation. J. Med. Microbiol. 2011;60(Pt. 7):1003–9. DOI: https://doi.org/10.1099/jmm.0.027995-0
  3. Vyazovaya A., Felker I., Schwartz Y., Mokrousov I. Population structure of Mycobacterium tuberculosis from referral clinics in Western Siberia. Russia: before and during the COVID-19 pandemic. Infect. Genet. Evol. 2022;103:105343. DOI: https://doi.org/10.1016/j.meegid.2022
  4. Лебедева И.Б., Жданова С.Н., Кондратов И.Г. и др. Генетическая структура и лекарственная устойчивость популяции Mycobacterium tuberculosis в Кемеровской области – Кузбассе. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2023;100(6):428–41. Lebedeva I.B., Zhdanova S.N., Kondratov I.G., et al. Genetic structure and drug resistance of Mycobacterium tuberculosis strains in the Kemerovo Region – Kuzbass. Journal of Microbiology, Epidemiology, Immunobiology. 2023;100(6):428–41. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-449 EDN: https://elibrary.ru/uwbzwm
  5. Merker M., Barbier M., Cox H., et al. Compensatory evolution drives multidrug-resistant tuberculosis in Central Asia. Elife. 2018;7:e38200. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.38200
  6. Shitikov E., Vyazovaya A., Malakhova M., et al. Simple assay for detection of the Central Asia outbreak clade of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype. J. Clin. Microbiol. 2019;57(7):e00215-19. DOI: https://doi.org/10.1128/JCM.00215-19
  7. Хромова П.А., Огарков О.Б., Жданова С.Н. и др. Выявление высокотрансмиссивных генотипов возбудителя в клиническом материале для прогноза неблагоприятного течения туберкулёза. Клиническая лабораторная диагностика. 2017;62(10):622–7. Khromova P.A., Ogarkov O.B., Zhdanova S.N., et al. The detection of highly-transmissible genotypes of agent in clinical samples for prognosis of unfavorable course of tuberculosis. Clinical Laboratory Diagnostics. 2017;62(10):622–7. DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2084-2017-62-10-622-627 EDN: https://elibrary.ru/zoladv
  8. Martin M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads. EMBnet.journal. 2011;17(1):10–2. DOI: https://doi.org/10.14806/ej.17.1.200
  9. Хромова П.А., Синьков В.В., Савилов Е.Д. и др. Распространение эндемичных субклонов Beijing B0/W148 M. tuberculosis на территориях Сибирского и Дальневосточного федеральных округов по результатам полногеномного секвенирования. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2020;19(3):41–5. Khromova P.A., Sinkov V.V., Savilov E.D., et al. Dispersal of Beijing B0/W148 M. tuberculosis endemic subclones in territories of the Siberia and Far Eastern Federal District by whole genome study. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2020;19(3):41–5. DOI: https://doi.org/10.31631/2073-3046-2020-19-3-41-45
  10. Vyazovaya A., Gerasimova A., Mudarisova R., et al. Genetic diversity and primary drug resistance of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype strains in Northwestern Russia. Microorganisms. 2023;11(2):255. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms11020255
  11. Zhdanova S., Mokrousov I., Orlova E., et al. Transborder molecular analysis of drug-resistant tuberculosis in Mongolia and Eastern Siberia, Russia. Transbound. Emerg. Dis. 2022;69(5):e1800–14. DOI: https://doi.org/10.1111/tbed.14515
  12. Жданова С.Н., Огарков О.Б., Алексеева Г.И. и др. Генетическое разнообразие изолятов микобактерий туберкулеза из Республики Саха (Якутия), Россия. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2016;34(2):43–8. Zhdanova S.N., Ogarkov O.B., Sinkov V.V., et al. Genetic diversity of Mycobacterium tuberculosis isolates in the Republic of Sakha (Yakutia), Russia. Molecular Genetics, Microbiology and Virology. 2016;31(2):51–7. DOI: https://doi.org/10.3103/S0891416816020105 EDN: https://elibrary.ru/xfjfst
  13. Умпелева Т.В., Белоусова К.В., Голубева Л.А. и др. Генетический полиморфизм возбудителя туберкулеза на территории города с ограниченной миграцией населения и высоким уровнем заболеваемости ВИЧ-инфекцией. Туберкулез и болезни легких. 2019;97(3):40–5. Umpeleva T.V., Belousova K.V., Golubeva L.A., et al. Genetic polymorphism of tuberculosis mycobacteria in the city with limited population migration and high incidence of HIV infection. Tuberculosis and Lung Diseases. 2019;97(3):40–5. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-3-40-45 EDN: https://elibrary.ru/ewwuwz
  14. Жданова С.Н., Огарков О.Б., Савилов Е.Д., Кондратов И.Г. Применение молекулярно-генетических инструментов для оценки трансграничной передачи туберкулеза в Иркутской области. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2022;21(2):59–65. Zhdanova S.N., Ogarkov O.B., Savilov E.D., Kondratov I.G. Application of new molecular genetic strategies for transborder transmission analysis of tuberculosis in Irkutsk region. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2022;21(2):59–65. DOI: https://doi.org/10.31631/2073-3046-2022-21-2-59-65 EDN: https://elibrary.ru/ymgdfc
  15. Микова О.Е., Жданова С.Н., Сергевнин В.И. и др. Высокая распространённость генотипа B0/W148 Mycobacterium tuberculosis у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулёзом, в Пермском крае и Иркутской области. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2016;1(5):142–5. Mikova O.E., Zhdanova S.N., Sergevnin V.I., et al. High prevalence of genotype B0/W148 of Mycobacterium tuberculosis among HIV-TB patients in Perm Krai and Irkutsk region. Bulletin of the East Siberian Scientific Center SBRAMS. 2016;1(5):142–5. DOI: https://doi.org/10.12737/23412 EDN: https://elibrary.ru/wxbrvf
  16. Вязовая А.А., Лебедева И.А., Ушакова Н.Б. и др. Молекулярно-генетический анализ популяции Mycobacterium tuberculosis в Вологодской области — регионе с низкой заболеваемостью туберкулезом. Инфекция и иммунитет. 2021;11(3):497–505. Vyazovaya A.A., Lebedeva I.A., Ushakova N.B., et al. Molecular and genetic analysis of Mycobacterium tuberculosis population in the Vologda Region with low tuberculosis incidence. Russian Journal of Infection and Immunity. 2021;11(3):497–505. DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-MAG-1545 EDN: https://elibrary.ru/tmhefj
  17. Panova A.E., Vinokurov A.S., Shemetova A.A., et al. Molecular characteristics of Mycobacterium tuberculosis drug-resistant isolates from HIV- and HIV+ tuberculosis patients in Russia. BMC Microbiol. 2022;22(1):138. DOI: https://doi.org/10.1186/s12866-022-02553-7
  18. Engström A., Antonenka U., Kadyrov A., et al. Population structure of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in Central Asia. BMC Infect. Dis. 2019;19(1):908. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-019-4480-7.
  19. Klotoe B.J., Kacimi S., Costa-Conceicão E., et al. Genomic characterization of MDR/XDR-TB in Kazakhstan by a combination of high-throughput methods predominantly shows the ongoing transmission of L2/Beijing 94-32 central Asian/Russian clusters. BMC Infect. Dis. 2019;19(1):553. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-019-4201-2
  20. Auganova D., Atavliyeva S., Amirgazin A., et al. Genomic characterization of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis L2/Beijing isolates from Astana, Kazakhstan. Antibiotics (Basel). 2023;12(10):1523. DOI: https://doi.org/10.3390/antibiotics12101523
  21. Akhmetova A., Bismilda V., Chingissova L., et al. Prevalence of Beijing Central Asian/Russian cluster 94-32 among multidrug-resistant M. tuberculosis in Kazakhstan. Antibiotics (Basel). 2024;13(1):9. DOI: https://doi.org/10.3390/antibiotics13010009
  22. Fursov M.V., Shitikov E.A., Bespyatykh J.A., et al. Genotyping, assessment of virulence and antibacterial resistance of the Rostov strain of Mycobacterium tuberculosis attributed to the Central Asia Outbreak clade. Pathogens. 2020;9(5):335. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050335
  23. Савинов Л.В., Варкентин А.В. Управление миграционными процессами в Кемеровской области. Развитие территорий. 2019;(1):33–8. Savinov L.V., Varkentin A.V. Management of migration processes in Kemerovo Region. Territory Development. 2019;(1):33–8. DOI: https://doi.org/10.32324/2412-8945-2019-1-33-38 EDN: https://elibrary.ru/bpnbxl
  24. Цыбикова Э.Б., Гадирова М.Э., Мидоренко Д.А. Заболеваемость туберкулезом среди трудовых мигрантов в России. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(11):35–42. Tsybikova E.B., Gadirova M.E., Midorenko D.A. Tuberculosis incidence among migrant workers in Russia. Tuberculosis and Lung Diseases. 2021;99(11):35–42. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-11-35-41 EDN: https://elibrary.ru/hahkjb
  25. Фелькер И.Г., Волик М.В., Джурабаева Г.К., Гордеева Е.И. Оценка своевременности выявления туберкулеза среди иностранных граждан Новосибирской области. Туберкулёз и болезни лёгких. 2022;100(8):18–24. Felker I.G., Volik M.V., Dzhurabaeva G.K., Gordeeva E.I. Assessment of timeliness of tuberculosis detection among foreign citizens in Novosibirsk Oblast. Tuberculosis and Lung Diseases. DOI: https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-8-18-24 EDN: https://elibrary.ru/difpas
  26. Савина А.А., Лукманов А.С., Землянова Е.В. Тенденции смертности от ВИЧ-инфекции в регионах Российской Федерации. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2023;15(2):81–9. Savina A.A., Lukmanov A.S., Zemlyanova E.V. HIV-mortality trends in the regions of Russian Federation. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders. 2023;15(2):81–9. DOI: https://doi.org/10.22328/2077-9828-2023-15-2-81-89 EDN: https://elibrary.ru/natkib
  27. Melsew Y.A., Doan T.N., Gambhir M., et al. Risk factors for infectiousness of patients with tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Epidemiol. Infect. 2018;146(3):345–53. DOI: https://doi.org/10.1017/S0950268817003041
  28. Saavedra Cervera B., López M.G., Chiner-Oms Á., et al. Fine-grain population structure and transmission patterns of Mycobacterium tuberculosis in southern Mozambique, a high TB/HIV burden area. Microb. Genom. 2022;8(7):mgen000844. DOI: https://doi.org/10.1099/mgen.0.000844

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Study design.

Download (1MB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Drug resistance of M. tuberculosis isolates in the Kemerovo region, %.

Download (631KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Maximum-likelihood phylogenetic tree for sequences of 241 clinical isolates of Beijing CAO M. tuberculosis. The genomes from the Kemerovo region are marked; numbers 1–4 mark their groups; sequences from other regions are marked in black with following designations: from Central Asia — Uzbekistan (CenAsia), Kazakhstan (KZ), Samara — Russia (SamRus), Germany (GE).

Download (2MB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Zhdanova S.N., Vyazovaya A.A., Lebedeva I.B., Sinkov V.V., Kondratov I.G., Schwartz Y.S., Rychkova L.V., Brusina E.B., Mokrousov I.V., Ogarkov O.B.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-75442 от 01.04.2019 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies