Molecular epidemiological monitoring of the tuberculosis pathogen in the Arkhangelsk region

Full Text

Введение

Эпидемическая ситуация по туберкулёзу (ТБ) в Архангельской области, крупном регионе Северо-Западного федерального округа (СЗФО) России, в 2018 г. значительно улучшилась по сравнению с 2000 г.: показатели заболеваемости и смертности на 100 тыс. населения снизились с 48,0 до 20,7 и с 16,5 до 2,0 соответственно и стали ниже средних показателей (44,4 и 5,8 соответственно) по России за 2018 г. [1–4]. Однако, по данным Федерального центра мониторинга ТБ, доля впервые выявленных больных ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя (МЛУ-ТБ) увеличилась с 18,7% в 2002 г. до 33,8% в 2018 г. (30,4% по СЗФО, 31,9% по России) [2, 4]. В 1990-х гг. были разработаны основные технологии внутривидовой дифференциации штаммов Mycobacterium tuberculosis, которые послужили инструментом для накопления данных о генетической структуре популяций возбудителя на территориях России [3, 5, 6]. Молекулярно-генетические исследования возбудителя ТБ, проведённые в Архангельской области впервые в 1998–1999 гг., а затем в 2004–2006 гг., сформировали общее представление о неоднородности популяции M. tuberculosis, в частности о циркуляции МЛУ-штаммов генетического семейства Beijing [3, 7].

Целью настоящего исследования была генотипическая характеристика штаммов M. tuberculosis, полученных от впервые выявленных больных ТБ в Архангельской области в 2018 г.

Материалы и методы

Согласно официальным данным, в 2018 г. в Архангельской области впервые выявлены 198 больных ТБ лёгких (бациллярная форма — 162, культурально подтверждено — 134). Доступными для молекулярно-генетических исследований были 89 штаммов M. tuberculosis, выделенных в 2018 г. от 89 впервые выявленных больных ТБ старше 18 лет (в том числе от больных ВИЧ/ТБ — 8). Основными диагнозами были инфильтративный (65,2%) и диссеминированный (23,6%) ТБ лёгких. Все пациенты постоянно проживали в регионе (городские жители — 70,4%). Средний возраст пациентов — 44,9 ± 1,2 года; преобладали мужчины (74,2%).

Исследование проводилось при добровольном информированном согласии пациентов. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (протокол № 61 от 02.04.2020).

Культивирование на среде Левенштейна–Йенсена и определение лекарственной чувствительности M. tuberculosis к основным противотуберкулёзным препаратам (ПТП) проводили методом абсолютных концентраций на плотной питательной среде и модифицированным методом пропорций в жидкой питательной среде в системе с автоматизированным учётом роста микроорганизмов «BACTEC MGIT 960». Штаммы M. tuberculosis считали монорезистентными при наличии устойчивости к одному из ПТП (изониазид), полирезистентными — к изониазиду и этамбутолу, мультирезистентными — к рифампицину и изониазиду одновременно¹.

ДНК выделяли из чистых культур M. tuberculosis согласно [5]. Определение принадлежности штаммов M. tuberculosis к генотипу Beijing, дифференциацию современной и древней сублиний Beijing, кластеров B0/W148 и Central Asian/Russian, включая субтип Central Asia Outbreak, проводили методом ПЦР, выявляя специфические последовательности нуклеотидов: инсерцию IS6110 в межгенной области dnaA-dnaN, мутаций в кодонах 48 гена mutT4 (CGG > GGG) и 58 гена mutT2 (GGA > CGA), вставки IS6110 в области Rv2664-Rv2665, Rv1359-Rv1360, замены G>A в гене sigE [8, 9].

Штаммы других генетических групп (non-Beijing) сполиготипировали [6]; полученные сполигопрофили сравнивали с международной базой SITVIT2² и определяли сполиготип (Spoligotype International Type, SIT).

Мутации в генах rpoB, katG и inhA, ассоциированные с устойчивостью к рифампицину и изониазиду, определяли с помощью тест-системы GenoType MTBDRplus («Hain Life Science»).

Статистический анализ проводили с помощью программы «StatTech v. 1.2.0» («Статтех») и ресурса MedCalc³. Различия между группами определяли с использованием критерия χ², статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты

Из 89 штаммов M. tuberculosis, выделенных в 2018 г. от впервые выявленных больных ТБ в Архангельской области, 52 (58,4%) были лекарственно-чувствительными, 7 (7,9%) — моно- и полирезистентными. МЛУ обладали 30 (33,7%) штаммов. У 90% МЛУ-штаммов устойчивость к рифампицину и изониазиду была обусловлена мутациями rpoB Ser531Leu и katG Ser315Thr.

К генотипу Beijing принадлежали 67,4% (60/89) штаммов M. tuberculosis, остальные — к группе non-Beijing (табл. 1). В субпопуляции M. tuberculosis Beijing (за исключением одного штамма) доминировали представители современной сублинии — кластеры Central Asian/Russian, включая субтип САО (61,0%; 36/59), и B0/W148 (30,5%; 18/59; табл. 1).

 

Таблица 1. Генотипы и лекарственная устойчивость штаммов M. tuberculosis

Table 1. Genotypes and drug resistance of M. tuberculosis strains

Генотип | Genotype	Число штаммов | Number of strains
	лекарственно-чувствительные sensitive	моно- или полирезистентные mono- or polyresistance	МЛУ MDR	всего total
n	52	7	30	89
Beijing	27	5	28	60
современная сублиния: modern sublineage:	27	5	27	59
B0/W148			18	18
Central Asian/Russian	26	3	5	34
Central Asia Outbreak		1	1	2
другие | other	1	1	3	5
древняя сублиния ancient sublineage			1	1
Non-Beijing	25	2	2	29
Т	13			13
LAM	1	1		2
Ural	3	1		4
Haarlem	4			4
Unknown	3		2	5
CAS1-Delhi	1			1

 

У 29 штаммов группы non-Beijing выявлено 17 сполиготипов (представлены кластерами — 6; табл. 2). Наиболее многочисленный сполиготип SIT53, отнесённый к семейству Т, включал 32% (8/25) чувствительных к ПТП штаммов. Штаммы других сполиготипов принадлежали к генетическим семействам T (14,6%), LAM (2,2%), Haarlem (4,5%), Ural (4,5%) и CAS1-Delhi (1,1%); для 5 штаммов (Unknown) генетическое семейство определено не было (табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика штаммов M. tuberculosis non-Beijing

Table 2. Characteristics of M. tuberculosis non-Beijing strains

SIT	Профиль сполиготипирования Spoligotyping profile	Генотип Genotype	Лекарственно- чувствительные Sensitive	Моно- или полирезистентные Mono- or polyresistance	МЛУ MDR
40	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	Т	1
52	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬜⬛⬛⬛	Т	2
53	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	Т	8
73	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬜⬛⬛⬛	Т	1
131	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	Т	1
254	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	LAM	1
803	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	LAM		1
35	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	Ural	2
262	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	Ural	1
Orphan	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬜⬛⬛⬛	Ural		1
36	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	Haarlem	1
47	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	Haarlem	1
50	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	Haarlem	2
46	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜	Unknown	2
56	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜	Unknown	1
4252	⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	Unknown			2
26	⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬜⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛⬛	CAS1-Delhi	1

 

Из 29 штаммов M. tuberculosis non-Beijing 25 (86,2%) были чувствительны ко всем ПТП, и только 2 (6,9%) штамма SIT4252 обладали МЛУ (табл. 1, 2). МЛУ была ассоциирована с принадлежностью штаммов к генотипу Beijing (46,7%; 28/60; p < 0,001), при этом более половины (64,3%; 18/28) из них относились к кластеру B0/W148 (табл. 1).

При анализе связи мутаций устойчивости с генотипом возбудителя статистически значимых различий между группами штаммов не выявлено (табл. 3).

 

Таблица 3. Мутации устойчивости МЛУ-штаммов M. tuberculosis

Table 3. Resistance mutations of M. tuberculosis MDR strains

Устойчивость | Resistance	Мутации | Mutations	Число штаммов, % | Number of strains, %		p
		Beijing (n = 28)	non-Beijing (n = 2)
Изониазид | Isoniazid	katG Ser315Thr	28 (100)	2 (100)	–
Рифампицин | Rifampicin	rpoB His526Asn	1 (3,6)		0,972
	rpoB His526Tyr	1 (3,6)
	rpoB Ser531Leu	25 (89,3)	2 (100)
	Нет данных | No data	1 (3,6)

 

Cтатистически значимые различия между группами лиц, инфицированных штаммами M. tuberculosis Beijing и non-Beijing, с учётом клинико-эпидемиологических характеристик пациентов не выявлены (табл. 4).

 

Таблица 4. Генотипы M. tuberculosis и характеристика пациентов

Table 4. Genotypes of M. tuberculosis and characteristics of patients

Характеристика | Characteristic	Число штаммов, % | Number of strains, %		p
	Beijing (n = 60)	non-Beijing (n = 29)
Пол: | Sex:
мужчины | males	44 (73,3)	22 (75,9)	0,798
женщины | females	16 (26,7)	7 (24,1)
Возраст, лет: | Age, years:
18–30	7 (11,7)	2 (6,9)	0,890
31–40	16 (26,7)	7 (24,1)
41–50	18 (30,0)	11 (37,9)
51–60	13 (21,7)	7 (24,1)
> 60	6 (10,0)	2 (6,9)
Место проживания: | Place of residence:
город | city	41 (68,3)	21 (72,4)	0,695
сельская местность | rural area	19 (31,7)	8 (27,6)
Клинические формы ТБ: | Clinical forms of tuberculosis:
инфильтративный ТБ лёгких | infiltrative pulmonary tuberculosis	38 (63,3)	20 (69,0)	0,339
диссеминированный ТБ лёгких | disseminated pulmonary tuberculosis	13 (21,7)	8 (27,6)
очаговый ТБ лёгких | focal pulmonary tuberculosis	1 (1,7)	1 (3,4)
фиброзно-кавернозный ТБ | fibrous-cavernous tuberculosis	2 (3,3)
прочие | оther	6 (10,0)

 

Обсуждение

Проведённое исследование позволило определить генетическую структуру популяции возбудителя ТБ в Архангельской области в 2018 г. Две трети (67,4%) штаммов M. tuberculosis, выделенных от впервые выявленных больных, были отнесены к генотипу Beijing, широко распространённому в СЗФО и России в целом. Так, в разные годы штаммы Beijing выявляли в Калининградской (2006 г. — 40,3%; 2015 г. — 63,0%) [10, 11], Вологодской (2018–2019 гг. — 62,2%) [12] и Мурманской (2003–2004 гг. — 44,0%; 2004–2006 гг. — 47,2%; 2017 г. — 52,2%) [5, 14, 15] областях, в республиках Карелия (2004–2006 гг. — 33,4%; 2014 г. — 53,8%) [7, 13] и Коми (2004–2006 гг. — 41,9%; 2017 г. — 56,2%) [7, 8].

В Архангельской области в 1998–1999 гг. доля генотипа Beijing в популяции возбудителя составляла 44,5%, среди них преобладали МЛУ-штаммы — 76,7% [3]. Однако следует учитывать, что O.S. Toungoussova и соавт. приводят суммарный результат исследования штаммов M. tuberculosis не только впервые выявленных, но и ранее леченных больных ТБ. Анализируя данные, приведенные в таблице авторами публикации [3], мы рассчитали долю штаммов Beijing впервые выявленных больных — 40,4%.

Сравнение сопоставимых выборок — штаммов M. tuberculosis, полученных от впервые выявленных больных ТБ в Архангельской области, показало значимое увеличение доли генотипа Beijing с 40,4% в 1988–1999 г. [3] до 57,1% в 2004–2006 гг. [7] и 67,4% в 2018 г. (p = 0,002).

В Архангельской области было отмечено увеличение доли новых случаев МЛУ-ТБ: 13,5% в 1998–1999 гг. [3], 28,6%, в 2005 г. [7] и 33,8% в 2018 г.

В структуре генотипов МЛУ-штаммов впервые выявленных больных нами установлено увеличение доли Beijing с 76,7% (1998–1999 гг.) [3] до 93,3% (2018 г.) (p = 0,071). При этом в 2018 г. доля штаммов M. tuberculosis генотипа Beijing среди МЛУ-штаммов составила 46,7%. У подавляющего большинства (89,3%) МЛУ-штаммов Beijing (2018 г.) первичная устойчивость к рифампицину и изониазиду была обусловлена мутациями rpoB Ser531Leu и katG Ser315Thr, что согласуется с результатами ранее проведённого исследования [3].

В табл. 5 для наглядности суммированы имеющиеся данные, позволяющие судить о гетерогенности структуры популяций M. tuberculosis в регионах СЗФО (включая Архангельскую область) в 2014–2018 гг. В регионах СЗФО штаммы доминирующего генотипа Beijing M. tuberculosis были представлены двумя основными группами [9, 16] — относительно однородным кластером B0/W148 и гетерогенным кластером Central Asian/Russian (включающим эпидемический субтип Central Asia Outbreak, ещё редкий в России).

 

Таблица 5. Генотипы штаммов M. tuberculosis, выделенных от впервые выявленных больных ТБ лёгких на территориях СЗФО (2014–2018 гг.)

Table 5. Genotypes of M. tuberculosis strains isolated from newly identified patients with pulmonary tuberculosis in the territories of the Northwestern Federal District (2014–2018)

Регион Region	Год Year	n	Источник Source	Доля генотипа, % | Proportion of genotype, %
				Beijing (суммарно | summary)	Beijing B0/W148	Beijing Central Asian/ Russian (включая Central Asia Outbreak | including Central Asia Outbreak)	Т	LAM	Haarlem	Ural
Республика Карелия Republic of Karelia	2014	67	[13]	53,8	17,9	нд	14,0	10,3	5,0	12,8
Калининградская обл. Kaliningrad region	2015	73	[11]	63,0	19,2	нд	9,6	5,5	0	5,5
Мурманская обл. Murmansk region	2017	67	[15]	52,2	10,4	32,8	9,0	7,5	3,0	19,4
Республика Коми Komi Republic	2017	130	[8]	56,2	18,5	34,6	15,0	12,0	4,0	7,0
Вологодская обл. Vologda region	2018–2019	82	[12]	62,2	7,3	50,0	11,0	11,0	6,1	4,9
Архангельская обл. Arkhangelsk region	2018	89	Данная работа This study	67,4	20,2	40,5	14,6	2,2	4,5	4,5

 

Архангельские штаммы M. tuberculosis, выделенные в 1998–1999 гг., были изучены методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (RFLP) последовательности IS6110 [3], который считался «золотым» стандартом генотипирования и определения принадлежности возбудителя к генотипу Beijing в молекулярной эпидемиологии ТБ [5]. С учётом современных представлений о принадлежности штаммов Beijing, содержащих характерные фрагменты рестрикции PvuII (молекулярная масса 7100 и 9200 пар нуклеотидов) в паттернах IS6110-RFLP, к эпидемиологически и клинически значимому в России кластеру B0/W148 [17], ретроспективно была установлена принадлежность к данному кластеру 16,8% штаммов M. tuberculosis, выделенных как от впервые выявленных, так и от ранее леченных больных в 1998–1999 гг. [3]. В 2018 г. доля штаммов кластера B0/W148 Beijing у впервые выявленных больных ТБ лёгких составила 20,2%.

В республиках Карелия, Коми и в Калининградской области доли штаммов B0/W148 Beijing были сопоставимы, тогда как в наиболее благополучной по ТБ Вологодской области доля данного кластера (7,3%) была значительно меньше, чем в Архангельской области (p = 0,016; табл. 5). При этом в Архангельской области, по данным настоящего исследования, как и в Калининградской области (2015 г.) [11], МЛУ обладали все штаммы B0/W148, в Республике Карелия (2014 г.) — 92,3% [13], в Республике Коми (2017 г.) — 76,9% [8], в Вологодской области (2018–2019 гг.) — 66,7% [12].

В Архангельской области доля кластера Central Asian/Russian (включая субтип Central Asia Outbreak) — 40,5% — незначительно отличалась от таковых в других регионах СЗФО (табл. 5). Подавляющее большинство (72,2%) штаммов кластера Central Asian/Russian в Архангельской области были чувствительны к ПТП, и лишь 16,7% обладали МЛУ, в то время как в Мурманской области эти значения составляли 56,5% (p = 0,215) и 34,8% (p = 0,111) [15], в Республике Коми — 46,7% (p = 0,021) и 28,9% (p = 0,198) [8], в Вологодской области — 26,8% (p < 0,001) и 53,7% (p < 0,001) [12].

Сполиготипирование позволило определить принадлежность 29 штаммов non-Beijing (2018 г.) к различным генетическим семействам: Haarlem (4,5%), Ural (4,5%), LAM (2,2%), CAS1-Delhi (1,1%) и T (14,6%). В настоящее время, с учётом накопленных данных полногеномного секвенирования, генотип Т предложено не рассматривать в качестве истинной филогенетической группы M. tuberculosis [18, 19]. Так, показано, что штаммы Т, в частности наиболее распространённого в России сполиготипа SIT53, принадлежали к различным генетическим семействам [20, 21].

По данным исследования 2004–2006 гг. [7], в субпопуляции non-Beijing M. tuberculosis Архангельской области преобладали штаммы группы T (22,9%) и MANU2 (10,0%), доли генотипов LAM (2,9%) и Haarlem (4,3%) были сравнимы с нашими результатами (2018 г.). Встречаемость данных генотипов non-Beijing в соседних регионах СЗФО варьировала (табл. 5). В Архангельской области доля МЛУ-штаммов в структуре non-Beijing составляла 10,6% [3], 6,9% (2/29) и была близка к значению по Республике Коми — 8,8% [8], но ниже, чем в Вологодской — 19,4% (p = 0,157) [12] и Калининградской — 25,9% (p = 0,053) областях [11].

Заключение

Улучшение основных эпидемиологических показателей (заболеваемость и смертность) по ТБ в Архангельской области с конца 1990-х гг. сопровождалось увеличением доли впервые выявленных больных МЛУ-ТБ. Сравнительный анализ полученных нами и ранее опубликованных результатов генотипирования штаммов M. tuberculosis позволяет судить о динамике структуры популяции возбудителя ТБ в Архангельской области. В 2018 г. в гетерогенной популяции M. tuberculosis доля штаммов доминирующего генотипа Beijing увеличилась до 67,4% (40,4% в 1998–1999 гг.). Среди МЛУ-штаммов доля Beijing достигла 93,3%, из них более половины (64,3%) принадлежали к эпидемиологически и клинически значимому в России кластеру B0/W148. Полученные данные свидетельствуют о необходимости молекулярно-генетического мониторинга популяции возбудителя для оценки вклада различных генотипов M. tuberculosis в распространение МЛУ-ТБ.

 

¹ Приказ Минздрава РФ от 29.10.2014 № 951 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулёза органов дыхания».

² URL: http://www.pasteur-guadeloupe.fr:8081/SITVIT2/

³ URL: http://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

About the authors

Аnna А. Vyazovaya

St. Petersburg Pasteur Institute

Author for correspondence.
Email: annavyazovaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9140-8957

Cand. Sci. (Biol.), senior researcher, Laboratory of molecular epidemiology and evolutionary genetics, St. Petersburg Pasteur Institute

Россия, St. Petersburg

Platon I. Eliseev

Northern State Medical University

Email: annavyazovaya@gmail.com

Cand. Sci. (Med.), associate professor, Department of phthisiopulmonology, Northern State Medical University

Россия, Arkhangelsk

Alena А. Gerasimova

junior researcher, Laboratory of molecular epidemiology and evolutionary genetics, St. Petersburg Pasteur Institute

Email: annavyazovaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5246-8658

junior researcher, Laboratory of molecular epidemiology and evolutionary genetics, St. Petersburg Pasteur Institute

Россия, St. Petersburg

Natalya S. Solovieva

Research Institute of Phthisiopulmonology

Email: annavyazovaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1509-0734

Cand. Sci. (Med.), Head, Bacteriological laboratory, Research Institute of Phthisiopulmonology

Россия, St. Petersburg

Elena I. Nikishova

Northern State Medical University

Email: annavyazovaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1542-6958

Cand. Sci. (Med.), Professor, Department of phthisiopulmonology, Northern State Medical University

Россия, Arkhangelsk

Olga V. Narvskaya

St. Petersburg Pasteur Institute

Email: annavyazovaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0830-5808

Cand. Sci. (Med.), Professor, leading researcher, Laboratory of molecular epidemiology and evolutionary genetics, St. Petersburg Pasteur Institute

Россия, St. Petersburg

Igor V. Mokrousov

St. Petersburg Pasteur Institute

Email: annavyazovaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5924-0576

D. Sci. (Biol.), Head, Laboratory of molecular epidemiology and evolutionary genetics, St. Petersburg Pasteur Institute

Россия, St. Petersburg

Andrey O. Mariandyshev

Northern State Medical University

Email: annavyazovaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8485-5625

D. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of phthisiopulmonology, Northern State Medical University

Россия, Arkhangelsk

References

Supplementary files