SOME ASPECTS OF NON-SPECIFIC PROPHYLAXIS AND THERAPY OF ESPECIALLY DANGEROUS INFECTIONS

Full Text

Особо опасные инфекционные заболевания (ООИ) остаются одной из актуальных проблем медицины. В развитии тяжести инфекционного процесса важная роль принадлежит воздействию возбудителей на иммунную систему макроорганизма, следствием которого является формирование в той или иной степени выраженности иммунодефицитного состояния. Патогенетические механизмы развития иммунодефицита при ООИ обусловлены повреждающим действием возбудителя или продуктов его жизнедеятельности на иммунокомпетентные клетки организма [13]. Другой проблемой настоящего времени является увеличение контингента лиц с пониженной резистентностью к вирусным и бактериальным инфекциям [14]. У них нарушены механизмы формирования как постинфекционного, так и поствакцинального иммунного ответа. Ситуация осложняется тем, что вакцинация людей и животных, наряду со специфическим иммунным ответом, вызывает неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы, длительность и интенсивность которых варьируют в зависимости от свойств вакцины, дозы, кратности введения и т.д. Кроме этого, появление антибиотиков каждого следующего поколения приводит к возникновению все более резистентных штаммов микроорганизмов, а применение антибиотиков у лиц с ослабленной иммунной системой нередко усугубляет иммунодепрессию. Разорвать этот порочный круг призваны вещества, обладающие иммуномодулирующим действием, направленным как на определенные звенья системы иммунитета в соответствии с патогенетическими механизмами инфекционных заболеваний, так и повышающие эффективность и безопасность вакцинопрофилактики и антибиотикотерапии. Одним из решений данного вопроса может быть применение, наряду с экстренной и вакцинопрофилактикой ООИ, средств неспецифической профилактики этих заболеваний, поиск и изучение которых остаются актуальной проблемой. Несмотря на эффективность существующих сибиреязвенных вакцин, а также схем экстренной профилактики антибиотиками широкого спектра действия этой инфекции, специалисты ищут способы усовершенствования профилактических средств, увеличивающих длительность иммунитета, повышающих уровень продукции про-тективных антигенов и обеспечивающих менее выраженные общие и местные реакции [2]. Из данных литературы известно о положительных результатах применения вакцины СТИ с левамизолом [16] или Т-активином [17, 18] в эксперименте и в полевых испытаниях на добровольцах. Коготкова О.И. и др. показали, что применение лико-пида [9] при вакцинации СТИ подстегивает клеточное звено иммунитета и повышает выживаемость животных, по сравнению с иммунизированными животными, при их заражении типичным штаммом возбудителя сибирской язвы. Кроме того, под действием амиксина и лейкинферона повышалась эффективность антибиотикотерапии этой инфекции, способствуя выживаемости экспериментальных животных на 20 - 30% [10]. Полученные результаты доказывают целесообразность введения этих иммуномодуляторов в схему экстренной и специфической профилактики сибиреязвенной инфекции. Проблема борьбы с мелиоидозом осложняется отсутствием средств вакцинопрофилактики, прежде всего потому, что механизмы иммунитета при этой инфекции остаются недостаточно ясными, а протективность большинства изученных антигенов возбудителя мелиоидоза является недостаточной для создания эффективного профилактического препарата, способного обеспечить высокий уровень невосприимчивости к заражению Burkholderia pseudomallei [34]. В связи с этим, остается актуальной проблема повышения иммуногенных и протективных свойств антигенов возбудителя мелиоидоза, поиска препаратов для совершенствования экстренной профилактики этого заболевания, а также средств неспецифической стимуляции макроорганизма при этой инфекции. Не менее важным представляется изучение возможности цитокинов стимулировать иммунный ответ к мелиоидозным антигенам в процессе иммунопрофилактики, учитывая низкую протективность антигенных препаратов B. pseudomallei. Демьянова О.Б. и др. показали, что препараты рекомбинантных цитокинов, воздействующие преимущественно на механизмы клеточного иммунитета, могут быть использованы для повышения иммуногенности и протективности антигенов возбудителя мелиоидоза [6]. При этом для стимуляции первой фазы иммунного ответа целесообразно применять ИФН-у, инициирующий неспецифические клеточные факторы защиты, а для усиления вторичного иммунного ответа использовать ИЛ-2, стимулирующий механизмы специфического клеточного иммунитета [5]. Применение, наряду с этими цитокинами, иммуномодуляторов бестима и имунофана повышало уровень иммунологической перестройки макроорганизма и иммуногенные свойства мелиоидозных препаратов, обеспечивая увеличение выживаемости экспериментальных животных после заражения высоковирулентными штаммами возбудителя мелиоидоза [6]. Рядом зарубежных исследователей доказано, что использоваие ИФН-у может значительно повысить эффективность обычной антибактериальной терапии для лечения острой инфекции B. рseudomaПei [25, 29]. Интерес представляют исследования применения полисахарида, полученного из ягод асаи, который усиливает устойчивость хозяина к инфекции, вызываемой B. pseudomallei и Francisella tularensis за счет увеличения синтеза ИФН-у, что свидетельствует о возможности применения его в дополнение к терапии антибиотиками [33]. Иммунитет, обусловленный живой туляремийной вакциной, сохраняется от 5 до 15 лет. Даже одна иммунизирующая доза этой вакцины обеспечивает напряженный иммунитет. Эффективность живых вакцин, по сравнению с другими, объясняют пер-систенцией вакцинного штамма в организме и разнообразием эпитопов, в отношении которых реализуется иммунный ответ. Однако введение живых аттенуированных вакцин больным с нарушениями иммунитета может вызвать неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы, а также развитие поствакцинальных осложнений в виде местных реакций. Поэтому актуальной проблемой является поиск средств, способных потенциировать иммунные реакции макроорганизма в ответ на введение иммуногенного препарата. Зарубежными исследователями показано, что применение ИЛ-12 у иммунизированных живым вакцинным штаммом животных за 24 часа до заражения снижало бактериальную нагрузку в легких, печени, селезенке и увеличивало процент выживших мышей [21]. Кроме того, ИЛ-12 повышал эффективность антибиотикотерапии легочной туляремии: сочетанное применение этого цитокина с гентамицином через 8 и 24 ч после заражения положительно влияло на выживаемость от легочной инфекции по сравнению с животными, получавшими только антибиотик [27]. Интересные результаты получены при изучении влияния препарата галантами-на, используемого для лечения когнитивных расстройств при болезни Альцгеймера, на течение и исход экспериментальной туляремии у мышей. Галантамин влияет на иммунный ответ через холинергические противовоспалительные пути, повышая уровень ИНФ-у и снижая уровень ИЛ-6. Выявлено, что применение этого препарата после заражения вирулентными штаммами возбудителя туляремии приводило к увеличению процента выживших животных [28]. Повышение эффективности живой чумной вакцины (ЖЧВ) и уменьшение ее побочного действия остается актуальной проблемой. Экспериментально показана адьювантная способность препарата беталейкина (рекомбинантного ИЛ-ф) в отношении иммуногенной и протективной активности живой противочумной вакцины в опытах на взрослых кроликах и морских свинках [15]. Доказано, что этот препарат усиливает как раннюю фазу антигенспецифического, так и эффекторную фазу иммунного ответа. При экспериментальной легочной чуме у иммунизированных мышей оказалось перспективным применение в качестве адьюванта ИЛ-12 [21, 24]. Бондарева Т.А. и др., изучая возможность использования полиоксидония при лечении генерализованной формы чумы у мышей, вызванной штаммом 231, выявили повышение эффективности антибиотикотерапии, увеличение продолжительности жизни и повышение качества выживших животных как при профилактическом, так и при экстренном введении иммуномодулятора с антибиотиками [3]. Изучение механизмов иммунокоррегирующего действия препаратов растительного происхождения открывает новые перспективы для их использования в медицинской практике. Так, Витязева С.А. обнаружила более высокую степень иммунной перестройки организма при изучении динамики морфологических изменений в селезенке и лимфатических узлах экспериментальных животных при сочетанном введении ЖЧВ с арабиногалактаном и его металлопроизводными [4]. Продолжительные эпидемии и появление новых штаммов, вызывающих тяжелые клинические формы, заставляют искать средства неспецифической профилактики холеры. Поиск ведется в нескольких направлениях: во-первых, они должны обладать антиадгезивной активностью в отношении холерных вибрионов и препятствовать их размножению; во-вторых, должны стимулировать как местный, так и системный иммунитет. Создание эффективных препаратов из полиантибиотикорезистентных штаммов пробиотиков, способных конкурировать с патогенной микрофлорой за место адгезии и питательные вещества, синтезировать антибактериальные вещества и стимулировать иммунную систему, делает перспективным их использование для неспецифической профилактики холеры. В Ростовском-на-Дону противочумном институте создан биотерапевтический препарат на основе штамма Lactobacillus acidophilus, полученного из производственного симбиоза ацидофильных бактерий, обладающий наибольшей антагонистической активностью в отношении холерных вибрионов О1 и не О1/не О139 серогрупп [11, 16]. Комплекс биотехнологических свойств обусловливает предпосылки для использования этого препарата как в качестве профилактического средства при холере, так и для сочетанного применения на фоне этиотропной терапии этой инфекции. Зарубежными исследователями показано, что лактобациллы обладают выраженным антагонистическим действием на патогенные вибрионы и оказывают такой же эффект, как антибиотики неомицин, хлортетрациклин и окситетрациклин [23, 32, 35]. Доказано, что определенные штаммы пробиотиков могут действовать как адъюванты на фоне противохолерной вакцинации, модулируя адекватный иммунный ответ как у экспериментальных животных, так и у добровольцев [26, 36]. Интересные данные получены в Ростовском-на-Дону противочумном институте при изучении действия имунофана на формирование поствакцинального противохолерного иммунитета и его влияния на течение и исход инфекционного процесса у экспериментальных животных. Было исследовано влияние этого иммуномодулятора на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, их уровень в состоянии апоптоза у зараженных холерой и иммунизированных животных, антителообразование и цитокиновый профиль, а также действие имунофана на развитие холерогенного и энтеропатогенного эффектов, течение и исход заболевания холерой у интактных и иммунизированных животных [7, 8]. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения имунофана для профилактики поствакцинального тран-зиторного апоптотического иммунодефицита и снижения степени выраженности инфекционного процесса при экспериментальной холере, что доказывает перспективность его использования для совершенствования специфической и неспецифической профилактики этого заболевания. Появление большого числа штаммов Vibrio cholerae с множественной антибиотикорезистентностью представляет большую проблему при лечении больных тяжелой формой холеры. Анализ литературы свидетельствует о том, что поиск новых средств лечения и профилактики холеры продолжается. Изучаются свойства растений, используемых в народной медицине для лечения холеры и других диарей [20, 31]. Так, например, капсаицин (один из основных компонентов во фракциях красного перца чили) ингибировал продукцию холерного токсина различными штаммами V. cholerae, независимо от их серогруппы и биовара, и резко снижал экспрессию основных генов, связанных с вирулентностью, таких как ctxA, tcpA и toxT [37]. Установлено, что полученные из растений препараты эффективны и обладают антимикробными, а некоторые из них - антиадгезивными свойствами. Препараты из растительного сырья являются перспективными для использования в комплексе с регидратационной и этиотропной терапией [1, 12]. Кроме того, молекулярное разнообразие растительного царства представляет богатый источник небактериальных веществ, обладающих адъювантной способностью, которую можно исследовать в системах по производству растений для разработки новых составов растительных вакцин [19, 22, 30]. ЛИТЕРАТУРА

About the authors

A. V Filippenko

Rostov-on-Don Research Institute of Plague Control

N. D Omelchenko

Rostov-on-Don Research Institute of Plague Control

I. A Ivanova

Rostov-on-Don Research Institute of Plague Control

I. A Bespalova

Rostov-on-Don Research Institute of Plague Control

E. P Doroshenko

Rostov-on-Don Research Institute of Plague Control

A. L Galicheva

Rostov-on-Don Research Institute of Plague Control

References

Supplementary files