Modern practices of immunizing children exposed to HIV and HIV-infected

Full Text

Введение

Среди известных человечеству технологий управления эпидемическим процессом при инфек­циях с различными механизмами передачи вакцинопрофилактика считается наиболее эффективным и рентабельным мероприятием. Ее результаты на про­тяжении всей истории применения вакцин, начиная от Э. Дженнера до наших дней, настолько очевидны, что лишают аргументов любых оппонентов [1].

При всей эффективности санитарных мер, улучшении водоснабжения, появлении новых ле­карственных препаратов и технологий лечения не удалось получить таких результатов, как от массо­вой вакцинации [2][3]. Эпидемиологический кон­троль над инфекциями с помощью вакцинопрофилактики и снижение, а порой даже отсутствие заболеваемости на достаточно продолжительном отрезке привели к отрицанию необходимости про­водить прививки, особенно иммунокомпрометированным контингентам и лицам с хронической соматической патологией, тогда как именно они нуждаются в гарантированной защите от инфекции. К контингентам с высоким риском инфицирования и высокой вероятностью неблагополучных исходов заболевания относятся дети, рожденные от ВИЧ-ин­фицированных родителей: экспонированные ВИЧ (ЭвИч) и ВИЧ-инфицированные (ИВИЧ) [4]. С другой стороны, введение им иммунобиологиче­ских препаратов, содержащих живые, хотя и аттену­ированные антигены, требует взвешенного подхода к определению тактики иммунизации [5][6].

В настоящее время накоплен определенный опыт иммунизации ИВИЧ-детей и взрослых про­тив ряда инфекционных заболеваний, хотя единой стратегии вакцинации не существует. Большинство специалистов подтверждают полную безопасность для ИВИЧ-людей введения инактивированных вакцин и анатоксинов [7]. В отношении прививок живыми вакцинами единой точки зрения не су­ществует, однако поиск компромиссов неизбежен. Первоначальная практика отказа от использования у ИВИЧ-людей живых аттенуированных вакцин в последние годы была пересмотрена и скорректи­рована с учетом эпидситуации в каждой отдельно взятой стране [8].

Наиболее значимые коррективы в календарь прививок внесла ситуация по туберкулезу. Перво­начальные рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1987 г. об обязательных прививках детей от ИВИЧ-родителей в 2007 г. были отменены в связи с регистрацией у вакцинирован­ных диссеминированной БЦЖ-инфекции, и только в 2018 г. были окончательно определены условия, при которых вакцинация БЦЖ стала возможной и максимально безопасной [9][10].

В Свердловской области накоплен региональ­ный опыт иммунизации ЭВИЧ- и ИВИЧ-детей от ИВИЧ-родителей в рамках Национального календа­ря профилактических прививок (НКПП), однако во­просы полноты, своевременности их проведения и факторы, влияющие на приверженность прививкам родителей, ранее не изучались [2].

Цель настоящего исследования — на основа­нии изучения современных практик вакцинопрофилактики в рамках существующего НКПП скорректи­ровать тактику иммунизации ЭВИЧ- и ИВИЧ-детей.

Материалы и методы

В проспективном когортном исследовании проведен анализ полноты и своевременности вак­цинации 198 детей с ВИЧ-инфекцией и 216 детей с перинатальным контактом по ВИЧ с нереализован­ной трансмиссией вируса, состоявших на диспан­серном учете в клинико-диагностическом отделе­нии ГБУЗ СО «ОЦ СПИД».

Критериями включения в исследование были диспансерное наблюдение в клинико-диагностиче­ском отделении, проживание на территории Ека­теринбурга и вертикальный путь инфицирования. Критерии исключения — проживание за пределами Екатеринбурга и иные пути заражения.

На момент исследования средний возраст ЭВИЧ-детей составлял 3,9 ± 2,7 года (95% довери­тельный интервал (ДИ) 1,4-9,1), ИВИЧ-детей — 11,0 ± 4,4 года (95% ДИ 2,4-19,6).

В группе ЭВИЧ-детей оценивали величину вакцинального рубца и размер папулы при прове­дении пробы Манту. Вакцинальный рубец считали достаточным при его размере более 4 мм. Пробу Манту оценивали как нормергическую при величи­не папулы 5-16 мм.

Контрольную группу составили 100 детей, рожденных в родильных домах г. Екатеринбурга от матерей с отрицательным ВИЧ-статусом. Средний возраст детей в контрольной группе составлял 2,4 ± 0,3 года (95% ДИ 1,8-2,9).

Для оценки иммунного статуса ИВИЧ-детей определяли количество CD4-лимфоцитов в мо­мент постановки клинического диагноза и далее в процессе наблюдения. При оценке иммунных на­рушений в соответствующих возрастных группах руководствовались клиническими рекомендациями «ВИЧ-инфекция у детей» № 459 (2017 г.).

При анализе привитости использовали ин­формацию из карт профилактических прививок (форма № 063/у), истории развития ребенка (форма № 112/у) и амбулаторной карты пациента (форма № 025/у).

Расчет показателя проводили по так называе­мым «пропущенным детям» упрощенным методом «отсева», рекомендованным ВОЗ, по формуле:

(V1 - V3)/V1 х 100,

где V1 — количество детей, охваченных первой вакцинацией; V3 — количество детей с завершен­ной вакцинацией.

Для изучения отношения к вакцинации ро­дителей ИВИЧ-детей был проведен опрос 160 че­ловек методом анкетирования. Анкета включала 15 вопросов, часть которых характеризовала их от­ношение к вакцинации и предпочтительные источ­ники информации о прививках.

Результаты

ВИЧ-инфекция была выявлена у 198 детей в возрасте от 3 мес до 5 лет, средний возраст постанов­ки диагноза ВИЧ-инфекции соответствовал 15,9 ± 1,5 мес.

Высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) получали 97% детей, время назначения терапии от момента постановки диагноза в среднем составляло 28,1 ± 2,8 мес (95% ДИ 0,3-111,1). Сред­няя продолжительность жизни с ВИЧ в этой группе составляла 9,7 ± 0,3 года (ДИ 95% 6,2-15,5).

При сравнительной оценке количества CD4-лимфоцитов в динамике болезни на фоне по­стоянно проводимой ВААРТ их снижения по срав­нению с исходными показателями не установлено. В процессе наблюдения отмечено, что доля лиц, имевших на момент постановки диагноза ВИЧ-ин­фекции проявления выраженного и тяжелого им- мунодефицитного состояния, уменьшилась в 37,4 и 25,8 раза соответственно (табл. 1).

При иммунизации детей группы наблюдения ни в раннем, ни в поздних вакцинальных перио­дах не зарегистрировано снижения абсолютного и относительного количества CD4-лимфоцитов, что свидетельствует о стабильном иммунном статусе пациентов на фоне ВААРТ.

 

В соответствии с НКПП все новорожденные в первые 24 ч жизни подлежали вакцинации против вирусного гепатита В. Дальнейшая схема иммуни­зации предполагала двукратное введение вакцины с интервалом 1 и 5 мес. Для отдельных категорий па­циентов, таких как дети, рожденные от женщин — носителей вирусов гепатитов В и С и потребителей инъекционных наркотиков, было предусмотрено введение дополнительной дозы вакцины.

При анализе прививочной документации ИВИЧ-детей было установлено, что 1-е введение вакцины против вирусного гепатита В в родильном доме получили 79,3% детей, а 18,2% были привиты позже, на 1-м году жизни. Основными причинами отсроченной прививки были недоношенность и патология периода новорожденности. По причине позднего старта прививок завершили вакцинацию против вирусного гепатита В к 6 мес только 24,3% (табл. 2).

 

Полный вакцинальный комплекс в этой когор­те получили 91,4% при нормируемом показателе 95%. Часть детей (79,3%), наиболее уязвимых по вирусным гепатитам, подлежали введению допол­нительной дозы вакцины, однако получили ее толь­ко 46 (29,3%) детей.

Наибольшие сложности при проведении при­вивок в период новорожденности были при вакци­нации БЦЖ. Изменение стратегии ВОЗ в отноше­нии прививок БЦЖ с 2007 по 2017 г. повлияло на полноту и своевременность их проведения. Общий охват вакцинацией против туберкулеза ИВИЧ-де­тей составлял 46% (91 из 198), хотя 86,2% из них были привиты в родильном доме. При этом до 2007 г. были привиты более половины детей 57 (62,6%), в последующие годы — только 34 (37,4%).

Причинами непривитости против туберкулеза в родильном доме в когорте ИВИЧ были недоно­шенность (46,8%), отсутствие трехэтапной химио­профилактики перинатального инфицирования ВИЧ (31,9%), а после выписки из родильного до­ма — подтвержденный диагноз ВИЧ-инфекции.

В группе ЭВИЧ из 216 детей были вакцини­рованы БЦЖ-М 196 (90,7%), хотя доля привитых в родильном доме не превышала 40% (р < 0,01), и большинство были вакцинированы после 6 мес, в том числе каждый 6-й — в возрасте старше 12 мес. В контрольной группе прививку БЦЖ в родильном доме получили 82,8% (табл. 3).

 

Основными причинами непривитости против туберкулеза в родильном доме у ЭВИЧ-детей были отсутствие трехэтапной химиопрофилактики пери­натального инфицирования ВИЧ (35%), патология периода новорожденности и недоношенность (бо­лее 40%). В контрольной группе, наряду с патоло­гией периода новорожденности, 35,3% составляли отказы родителей от прививок.

Анализ результатов прививки БЦЖ в группе ЭВИЧ-детей показал, что из 196 привитых против туберкулеза у 141 (71,9%) ребенка в прививочной документации были отмечены размер вакцинально­го рубца и результаты пробы Манту, в контрольной группе доля таких детей составляла 89%.

Средний размер вакцинального рубца в груп­пе ЭВИЧ-детей составлял 4,1 ± 1,2 мм (95% ДИ 1,9-6,4), в том числе у 65,3% размер вакцинального рубца был более 4 мм, а величина папулы при пробе Манту у 55,3% была более 5 мм и в среднем состав­ляла 8,2 ± 3,1 мм (95% ДИ 2,1-14,3).

В контрольной группе данные показатели не отличались от таковых в группе наблюдения. Ве­личина вакцинального рубца была 4,2 ± 1,3 мм (95% ДИ 1,8-6,7), а средний размер папулы при пробе Манту — 7,4 ± 2,2 мм (95% ДИ 3,2-11,6; табл. 4).

 

Различий в формировании прививочных реак­ций у детей исследуемых групп не выявлено, кор­реляции между размером вакцинального рубца и величиной папулы в ответ на введение туберкулина не установлено.

Вместе с тем были установлены различия в результативности прививки БЦЖ в зависимости от места ее проведения. В группе вакцинированных в родильном доме доля детей с величиной вакциналь­ного рубца более 4 мм и положительной пробой Манту составляла 53 и 46%, против 43 и 36% среди привитых в условиях поликлиники (табл. 5).

 

С позиций гарантий безопасности прививки БЦЖ в 2013-2019 гг. была проведена сравнительная оценка доли вакцинальных реакций и осложнений у ИВИЧ-детей в общем количестве осложнений (21) этой прививки, зарегистрированных в медицинских организациях Свердловской области. В их структу­ре преобладали осложнения 2-й категории (БЦЖ-о- ститы и БЦЖ-остеомиелиты) — 57,1%, которые были связаны с нарушением инструкции по приме­нению препарата либо с индивидуальной реактив­ностью ребенка, и 42,9% приходилось на ослож­нения 1-й категории (регионарные лимфадениты), развитие которых обусловили нарушения техники вакцинации.

В ИВИЧ-группе после прививки БЦЖ были за­регистрированы 4 случая поствакцинальных ослож­нений, что составило 19% от суммы осложнений прививки БЦЖ, зарегистрированных в Свердлов­ской области: 2 случая регионарного лимфаденита и по 1 случаю генерализованной и диссеминиро­ванной БЦЖ-инфекции, последний с летальным исходом. Причиной генерализации процесса было отсутствие трехэтапной химиопрофилактики пере­дачи ВИЧ от матери ребенку и тяжелая форма им- мунодефицитного состояния к моменту постановки диагноза ВИЧ-инфекции.

По прививкам против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита, старт которых прихо­дится на возраст 3 мес, было установлено, что в ИВИЧ-группе их получили только 33,2% детей, остальные 66,8% были привиты в более старшем возрасте.

Количество медицинских отводов от приви­вок и отказов родителей было незначительным и не превышало 5%.

В связи с поздним стартом прививок имело место запаздывание окончания вакцинального ком­плекса, а также 1-й и возрастных ревакцинаций. Во 2-е полугодие жизни были вакцинированы 72,7% детей, 15,3% завершили регламентированный НКПП комплекс только на 2-м году жизни (табл. 6).

 

В результате полный вакцинальный комплекс из 3 введений АКДС-вакцины и полиовакцины по­лучили 176 (88,9%) детей.

Из числа первично вакцинированных АКДС и полиовакциной комплекс из 3 прививок получили 94,2%. Следовательно, число «пропущенных де­тей» по критериальной оценке ВОЗ составило 5,8%, т.е. было ниже пороговых значений (10%).

Первичную ревакцинацию АКДС и полиовакциной в декретированном возрасте получили 81,3% детей, следовательно, детей с незавершенным ком­плексом (первичная ревакцинация) было 18,7%, что в 1,9 раза превышало порог, установленный ВОЗ по количеству «пропущенных детей» (р < 0,01).

Полнота охвата последующими ревакцина­циями против дифтерии и столбняка в декретиро­ванном возрасте составляла 63,2-67,7%, против полиомиелита — 67,6-79,8% (рисунок) при норми­руемом показателе 95%.

 

 

В процессе анализа у 70 (37,4%) ИВИЧ-детей были установлены факты иммунизации живой полиомиелитной вакциной, хотя ни у одного из при­витых не было зарегистрировано постпрививочных реакций.

При анализе своевременности вакцинации против краснухи, кори и эпидемического паротита нельзя не отметить, что, несмотря на нарушения графика календарных прививок, против краснухи были привиты 95,5%, а против кори и эпидемиче­ского паротита — 96,7% детей, в том числе 63% в декретированном возрасте.

Ревакцинация против кори и эпидемического паротита была проведена у 86,6% детей, против краснухи — у 84,1%, в том числе в декретирован­ном возрасте — у 76,1 и 64,6% соответственно.

Для оценки отношения к прививкам родите­лей детей с ВИЧ-инфекцией был проведен опрос 160 респондентов; из них 83,1% были родителями и 16,9% — опекунами. Большинство (70%) респонден­тов относились к возрастной группе до 40 лет; 81,3% имели среднее специальное и высшее образование.

Значительная доля (85%) респондентов счита­ли, что прививки необходимы, т.к. они защищают от инфекционных заболеваний, хотя каждый деся­тый (11,3%) из опрошенных не определился с отве­том и 3,8% были против вакцинации.

Наиболее значимыми для родителей и опе­кунов были прививки против туберкулеза (78,1%) и вирусного гепатита (77,5%). Рейтинги прививок против кори, краснухи и эпидемического паротита, коклюша, дифтерии и столбняка были несколько ниже (73,1%).

Среди родителей, которые сомневались в эф­фективности прививок и были против них, основ­ной причиной было беспокойство по поводу воз­никновения поствакцинальных реакций (42,4%) и отсутствия гарантированной защиты от инфекции после вакцинации (36,4%). У детей 57 (35,6%) ре­спондентов были зарегистрированы обычные ре­акции после постановки прививок. Наиболее часто (64,4%) возникали общие реакции в виде подъема температуры тела до 38°С и общего недомогания, и у 30% были местные реакции.

Для уточнения источников получения инфор­мации о прививках родителям предложили проранжировать эти источники и их значимость по 7 пози­циям (медицинские работники, родственники, зна­комые, телевидение, информация из СМИ, печатная продукция), указав наиболее авторитетные для них. Установлено, что из источников получения инфор­мации на 1-й ранговой позиции во всех группах бы­ли медицинские работники (66,7-92,6%); на 2-й и 3-й — интернет и печатная продукция (табл. 7).

Наиболее авторитетным источником информа­ции для лиц, положительно настроенных по отно­шению к прививкам, и даже среди сомневающихся в их эффективности были медицинские работники (98,5 и 72,2%). Лица, негативно относящиеся к вак­цинации, считали, что имеют собственное мнение о прививках, однако источником информации у 33,3% из них также были медицинские работники.

Обсуждение

В современных условиях в отношении детей, рожденных от ИВИЧ-женщин, сохраняется неод­нозначное толкование понятия «иммунодефицит», хотя известно, что ВИЧ-инфекция сама по себе не всегда определяет наличие иммунодефицита.

При положительной практике вакцинопрофилактики ИВИЧ- и ЭВИЧ-детей в Свердловской об­ласти вопросы тактики иммунизации живыми вак­цинами требуют обсуждения.

Целесообразность вакцинации должна рассма­триваться в контексте сравнительной оценки поль­зы, которую она может принести, и опасности ос­ложнений, которые она может вызвать, с поиском компромисса.

В проведенном исследовании по оценке свое­временности и полноты вакцинации ИВИЧ- и ЭВИЧ-детей установлено, что полнота охвата их прививками против большинства инфекций соглас­но НКПП составляла 94,4-97,5%.

Наибольшие затруднения в части соблюдения календарных сроков прививок возникали в отноше­нии детей в возрасте до 2 лет, на который прихо­дится наибольшее количество профилактируемых инфекций и число введений иммунобиологических лекарственных препаратов.

В период новорожденности наиболее низкие показатели охвата прививками в родильном доме были при вакцинации против туберкулеза. При­чиной отсроченной прививки БЦЖ у ЭВИЧ-детей было отсутствие трехэтапной химиопрофилактики, тогда как у ИВИЧ-детей — неоднократно меняв­шаяся стратегия проведения прививок БЦЖ и нор­мативная база. В результате около 60% ЭВИЧ-детей были привиты против туберкулеза только во 2-м полугодии жизни. Итоговые показатели полноты охвата прививками против туберкулеза в этой ко­горте составили 90,3%, хотя и отставали от анало­гичных показателей в контрольной группе здоро­вых детей (98%).

При сравнительной оценке частоты формиро­вания вакцинального рубца в группах наблюдения и контрольной, а также поствакцинальной аллергии по результатам пробы Манту достоверных разли­чий не установлено, что подтверждает результа­ты других исследований, где детей, рожденных от ИВИЧ-матерей, прививали вакциной БЦЖ-М на 3–7-й день жизни при отсутствии общих противо­показаний для вакцинации против туберкулеза [8].

Более того, у детей, получивших прививку БЦЖ в родильном доме, частота формирования вак­цинального рубца и поствакцинальной аллергии была даже несколько выше по сравнению с приви­тыми в поликлинике: 53 и 46% против 43 и 36%.

В анамнезе у 35,6% ИВИЧ-детей были зареги­стрированы реакции на прививки, в структуре кото­рых 64,4% составляли общие реакции в виде подъ­ема температуры тела до 38°С и 30% — местные.

В процессе исследования были проанализи­рованы 4 случая поствакцинальных осложнений 2-й категории в ответ на введение вакцины БЦЖ. Причинами возникновения осложнений стало иммунодефицитное состояние вследствие отсутствия трехэтапной химиопрофилактики передачи ВИЧ от матери ребенку и тяжелая форма иммунодефицитного состояния к моменту постановки диагноза ВИЧ-инфекции.

В исследованиях других авторов показана аб­солютная безопасность ранней вакцинации БЦЖ-М детей с реализованной перинатальной ВИЧ-инфек­цией при отсутствии поствакцинальных осложне­ний [8].

«Упущенные возможности» иммунизации в декретированных возрастных группах приводят к пролонгированию сроков завершения вакцинально­го комплекса прививок против вирусного гепатита В, коклюша, дифтерии, столбняка и полиомиелита, в том числе возрастных ревакцинаций, и наруше­нию календарного графика прививок против кори, краснухи и эпидемического паротита. Аналогичные выводы были сделаны учеными из Китая, где охват прививками ИВИЧ-детей в рамках Национально­го календаря составлял 70,9-77,7%, что было зна­чительно ниже, чем на общенациональном уровне (>97%) [9].

ВААРТ является гарантом безопасности им­мунизации ИВИЧ-детей, особенно в случаях при­менения живых вакцин, т.к. снижает вирусную на­грузку и риски формирования иммунодефицитного состояния. У детей с выраженным и тяжелым иммунодефицитным состоянием назначение ВААРТ приводит к восстановлению абсолютного и относи­тельного количества CD4-лимфоцитов.

Данные об изучении приверженности при­вивкам родителей ИВИЧ-детей свидетельствовали об их понимании необходимости вакцинопрофилактики как инструмента сбережения здоровья. В этой когорте наиболее авторитетным источни­ком информации о прививках были медицинские работники.

В данной статье не представлены материалы по оценке гуморального иммунитета к вводимым вакцинным антигенам, т.к. их результаты находятся в обработке.

Заключение

Проведен анализ полноты и своевременности вакцинации в когорте ИВИЧ- и ЭВИЧ-детей, по результатам которого было установлено, что ох­ват прививками детей в рамках НКПП составил 94,4-97,5%, однако были выявлены нарушения сроков проведения прививок в декретированном возрасте.

Благодаря проводимой ВААРТ количество CD4-лимфоцитов не снижалось по сравнению с исходными параметрами в момент постановки ди­агноза ВИЧ-инфекции, что является гарантом безо­пасной иммунизации ИВИЧ-детей.

Согласно результатам исследования вакцина­ция ЭВИЧ-детей против туберкулеза возможна в родильном доме при наличии трехэтапной хими­опрофилактики перинатальной передачи ВИЧ и отсутствии общих противопоказаний. ЭВИЧ-дети иммунокомпетентны и при введении вакцины БЦЖ-М способны формировать вакцинальный рубец (65,3% случаев) и поствакцинальную аллер­гию (55,3%), что не отличает их от детей контроль­ной группы.

Результаты изучения специфического иммуни­тета у детей будут представлены в следующей пу­бликации.

About the authors

Vera A. Kukarkina

Regional Center for the Prevention and Control of AIDS;
Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: verakukarkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9723-8116

epidemiologist

graduate student, Department of epidemiology, social hygiene and organization of the state sanitary and epidemiological service

Россия

Alla A. Golubkova

Central Research Institute for Epidemiology

Email: allagolubkova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4812-2165
D.Sci. (Med.), Prof., leading researcher, Laboratory of infections associated with the provision of medical care Россия

Anzhelika S. Podymova

Regional Center for the Prevention and Control of AIDS

Email: glvrach@livehiv.ru
ORCID iD: 0000-0001-7345-0801
D.Sci. (Med.), Chief physician Россия

References

Supplementary files