On the 60th anniversary of discovery and study of the far eastern scarlet-like fever

Full Text

В 1959 г., т.е. ровно 60 лет назад, впервые во Владивостоке были зарегистрированы вспышки инфекционной болезни, охватившей до нескольких сотен человек, которая по сходству клинических проявлений со скарлатиной до установления этиологии получила название дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки (ДСЛ) [1]. В последующие годы было установлено, что ДСЛ распространена на всей территории Дальнего Востока, включая Приморский и Хабаровский края, Амурскую, Магаданскую, Сахалинскую и Камчатскую области.

История открытия и изучения ДСЛ удивительна и уникальна. Выделено несколько этапов, каждый из которых давал новое представление о патологии, вызываемой Yersinia pseudotuberculosis. По существу псевдотуберкулёз был открыт трижды:

• первый этап (1883-1953 гг.) выделен возбудитель pseudotuberculosis, который ассоциировали с определённой патологией у животных, напоминавшей туберкулёзные изменения;
• второй этап (1953-1965 гг.) установлена роль pseudotuberculosis в патологии органов брюшной полости человека в виде острого аппендицита и мезентериального лимфаденита;
• третий этап (с 1959 г по настоящее время) зарегистрированы вспышки ДСЛ.

Только после 6 лет безуспешных поисков, применив новую для того времени методику холодового высева материала от больных, В.А. Знаменский и А.К. Вишняков установили иерсиниозную этиологию ДСЛ [1]. Тогда же Г.П. Сомов высказал положение о том, что эта ранее неизвестная в медицине болезнь новое клинико-эпидемическое проявление псевдотуберкулёза у человека, и дал ему название «эпидемический псевдотуберкулёз» [1].

До середины 1950-х годов псевдотуберкулёз у человека встречался как редкое спорадическое заболевание органов брюшной полости и был известен лишь в европейских странах, в Северной и Южной Америке, Японии, Индии. Выявление первых случаев псевдотуберкулёза у людей за рубежом стало результатом случайных находок при летальных септических заболеваниях, диагностированных на основании бактериологического исследования секционного материала.

С 1959 г комплексные исследования по изучению новой болезни были начаты в России под руководством Г.П. Сомова, тогда ещё мало известного широкой медицинской общественности кандидата наук. Изначально главную роль в этом сыграли специалисты медицинской службы Тихоокеанского флота, а затем исследования по всестороннему изучению ДСЛ были сосредоточены во Владивостокском НИИ эпидемиологии и микробиологии совместно с клиницистами Владивостокского медицинского института.

В 1960-1990-х годах было проведено комплексное изучение этиологии и эпидемиологии, раскрыты вопросы патогенеза и детально охарактеризованы патоморфология, клиника и иммунология псевдотуберкулёза, вопросы его лечения, а также разработана система профилактических и противоэпидемических мероприятий, широко внедрённая в практическое здравоохранение. За большой вклад в изучение ДСЛ и приоритетные достижения в 1989 г. группа учёных и специалистов (Г.П. Сомов, Н.Н. Беседнова, М.А. Борисова, М.Ф. Дзадзиева, В.А. Знаменский, А.М. Королюк, Г. Д. Серов, Н.Ф. Тимченко, Ф.Н. Шубин, Г.В. Ющенко) были удостоены Государственной премии СССР

В конце 1980-х годов в связи с внедрением молекулярно-генетических методов исследования было высказано предположение и получены доказательства того, что новое клинико-эпидемическое проявление псевдотуберкулёза в форме ДСЛ возникло в результате приобретения псевдотуберкулёзным микробом особой внехромосомной генетической информации плазмиды с молекулярной массой 82 МДа (плазмида pVM 82), которая и определяет высокую эпидемичность штаммов возбудителя болезни [2].

В 2000-х годах было доказано, что ДСЛ связана с конкретной клональной линией Y. pseudotuberculosis, распространённой в России и характеризующейся определённым плазмидным профилем (pVM 82 МДа, pYV 48 МДa), сиквенстипом (2ST) и аллелем генаyadA (1-й аллель) [3]. Утвердилось суждение о том, что важность и значимость углублённого изучения псевдотуберкулёза и иерсиниозов в целом обусловлены принадлежностью этих заболеваний к эмерджентным инфекциям, одновременно с особо опасной чумной инфекцией. Как оказалось, возбудитель ДСЛ Y. pseudotuberculosis является генетическим прародителем возбудителя чумы Y. pestis [4], и он был определён как модельная система для изучения эволюции патогенов рода Yersinia, главным образом для раскрытия молекулярных механизмов взаимодействия патогенных Yersiniae в системе «микроорганизм-хозяин».

Результаты многолетней работы по изучению ДСЛ стали лишь вершиной айсберга, открыв дорогу для масштабных взаимосвязанных разработок по перспективному научному направлению раскрытию фундаментальных вопросов общей и медицинской микробиологии, которые касаются механизмов существования патогенных бактерий в различных условиях обитания.

Так, ещё в 1974 г. ГП. Сомов выдвинул принципиально новую концепцию о психрофильности патогенных бактерий и значении этого явления в эпидемиологии и патогенезе вызываемых ими болезней. Согласно данной концепции псевдотуберкулёзный микроб обладает психрофильными свойствами, которые обеспечивают возможность его размножения при низкой температуре, и эти свойства микроба в значительной степени способствуют развитию эпидемического процесса при ДСЛ. Исследования по обоснованию этой концепции в 1985 г. были признаны приоритетными для решения проблем инфекционной патологии человека.

В 1990-х годах изучение психрофильности псевдотуберкулёзного микроба позволило расширить представления об экологии внеорганизменных популяций патогенных бактерий и получить убедительные доказательства их способности размножаться в объектах окружающей среды, на основе чего получила признание концепция о резервуарной функции окружающей среды для некоторых возбудителей инфекционных болезней [1].

Полученные в НИИЭМ СО РАМН совместно с НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН результаты исследований сапрофитизма и паразитизма патогенных бактерий и значимость взглядов, изложенных ГП. Сомовым и В.Ю. Литвиным [5], по сей день неоспоримы на общебиологическом уровне. Основываясь на модели псевдотуберкулёзного и листериозного микробов, представители научной школы ГП. Сомова проложили путь к развитию учения о сапрозоонозах (сапронозах), возбудители которых обладают двойственной природой, т.е. сапрофитическими и паразитическими свойствами, обеспечивающими им возможность обитать как в организме человека и теплокровных животных, так и в окружающей среде, и только непрерывная циркуляция бактерий между ними обеспечивает существование таких возбудителей в природе как биологических видов.

К характерным чертам возбудителей сапрозоонозов и вызываемых ими болезней отнесены [6]:

• полиадаптивность, т.е. способность бактерий вести как сапрофитный, так и паразитический образ жизни, обитая в таких различных экологических условиях, как объекты окружающей среды и организм человека и теплокровных животных;
• полигостальность, т.е. способность инфицировать большое количество видов животных (млекопитающих, птиц, земноводных, рыб, гидробионтов, членистоногих), простейших, растений, водорослей и др.;
• широкая метаболическая пластичность, обеспечивающая бактериям возможность существования в различных экологических условиях.

Краеугольные положения современного учения о сапрозоонозах [6] свидетельствуют о том, что в процессе адаптации к условиям окружающей среды с помощью генетико-биохимических механизмов обеспечивается повышение уровня метаболизма бактерий в неблагоприятных условиях обитания.

Главные генетико-биохимические механизмы адаптации патогенных бактерий к изменяющимся экологическим условиям включают:

• способность размножаться в широком диапазоне температур (от 0 до 40 °С) за счёт синтеза холодовых и тепловых изоферментов, которые обеспечивают поддержание необходимого для жизни уровня метаболизма бактерий при переходе из объектов окружающей среды в организм теплокровных и обратно;
• ухудшение условий питания модельных бактерий при выведении из теплокровного организма в окружающую среду вызывает у них перестройку метаболизма с гетеротрофного на автотрофный путь, позволяющий ассимилировать углекислый газ и другие С₁-соединения и использовать их углерод для синтеза необходимых органических соединений;
• при снижении интенсивности метаболизма после перехода бактерий из внутренней среды теплокровного организма в окружающую среду возбудители сапрозоонозов более интенсивно начинают поглощать водород, являющийся «горючим» материалом для дыхательной цепи бактериальных клеток, с работой которой сопряжён синтез аденозинтрифосфата, основного аккумулятора энергии в клетках.

С начала XXI века проблема ДСЛ получила мировое научное признание. В настоящее время в исследования по проблеме иерсиниозов вовлечены страны Северной и Южной Америки, Великобритания и Ирландия, страны Центральной Европы, Скандинавии и даже Африки (Мадагаскар), а также Азиатско-Тихоокеанского региона. Со времени открытия ДСЛ регулярно проводятся Международные симпозиумы по иерсиниям (International Symposia on Yersinia).

В последние 10 лет с использованием секвенирования целого генома всех видов Yersinia достигнут существенный прорыв в раскрытии закономерностей эволюции вирулентности иерсиний [7]. Вопреки гипотезе, что все патогенные виды Yersinia имеют общего патогенного предка, доказано, что они развивались независимо друг от друга, но с последующими параллельными путями эволюции в приобретении одних и тех же детерминант вирулентности. Эти геномные вариации привели к параллельному появлению родственных возбудителей со специфическим спектром потенциала вирулентности.

Многочисленные исследования коренным образом изменили представление о факторах патогенности бактерий рода Yersinia. Доказано, что иерсинии способны преодолевать механизмы врождённого иммунитета, обладая большим набором факторов патогенности, часть из которых кодируется хромосомными генами, а другая часть генами плазмид (внехромосомных генетических элементов) [8]. Постулировано, что вирулентность бактерий рода Yersinia ассоциируется с наличием плазмиды pYV с мол. массой 42-48 МДа, которая кодирует комплекс объединённых в единую систему белков, предназначенных для нейтрализации иммунокомпетентных клеток хозяина. Особое внимание стали обращать на плазмиду Y. pseudotuberculosis с мол. массой 82 МДа, которая обнаруживается только у штаммов Y. pseudotuberculosis I серовара наиболее частого этиологического агента ДСЛ [2].

В соответствии с данными литературы о генетических детерминантах патогенности штаммов ДСЛ I серовара и собственными результатами [8], нами сделан вывод, что плазмида pVM 82 имеет патогенетическое значение в клеточных реакциях врождённой иммунной защиты и в морфологических проявлениях инфекционного процесса при эпидемическом псевдотуберкулёзе. Внехромосомный репликон Y. pseudotuberculosis (плазмида pVM 82) относится к генетическим детерминантам, обеспечивающим, с одной стороны, активацию преимущественно нитроксид-зависимых механизмов бактерицидности клеток врождённого иммунитета и развитие продуктивной (гранулематозной) воспалительной реакции, а с другой уменьшение степени патоген-ассоциированного повреждения лимфоидных органов и снижение гиперпродукции активных форм кислорода. В целом это обеспечивает благоприятный исход большинства случаев заболеваний ДСЛ.

Помимо этого, у штаммов Y. pseudotuberculosis I серовараа, ответственного за уникальный клинический синдром, описанный на Дальнем Востоке как скарлатиноподобная лихорадка (Far East scarlet-like fever, FESLF), зарубежными учёными идентифицирован ранее неизвестный фактор вирулентности белок TcpYI, который имеет значительную гомологию последовательности к членам семейства Toll/IL-1-рецептора (TIR) [9]. Бактериальный TIR-домен содержит белки (Tcps), действующие на иммунную систему, и подрывает защитные реакции организма с помощью многогранных механизмов. Подтверждена гипотеза, что белок TcpYI особенно связан с штаммами ДСЛ I серовара, имеющими изменённый ген кластера вирулентности [10].

На современном этапе, в 2010-х годах, в связи с развитием научных исследований о некультивируемом состоянии патогенных бактерий, начало формироваться представление о персистентных инфекциях, включая псевдотуберкулёз. Среди факторов, приводящих к персистенции Yersinia, затяжному, рецидивирующему течению псевдотуберкулёзной инфекции, отмечены [11]: недостаточность гуморального иммунитета к белкам наружной клеточной мембраны иерсиний, длительная (до одного года от начала заболевания) циркуляция антител к белку Р26 (компонент наружной клеточной мембраны Y. pseudotuberculosis), низкая авидность антител, нарушение элиминации циркулирующих иммунных комплексов, отложение иммунных комплексов в тканях.

Важным достижением последних лет стало установление значения одного из факторов патогенности возбудителя псевдотуберкулёза цитотоксического некротизирующего фактора, CNF_y токсина в переходе Y. pseudotuberculosis в персистенцию за счёт уменьшения индуцированного им воспаления [12]. Ген цитотоксического некротизирующего фактора (cnfY) выявлен во всех 104 исследованных штаммах Y. pseudotuberculosis, выделенных на территории РФ с 1966 по 2015 г. от больных людей с диагнозом ДСЛ/псевдотуберкулёз, грызунов и объектов окружающей среды [13]. Показана корреляция между аллелем cnfY и принадлежностью штамма к группе возбудителя ДСЛ.

Следует упомянуть имена российских учёных и практических врачей, являющихся первооткрывателями в изучении ДСЛ и которых уже нет с нами: Н.И. Грунин, И.Ю. Залмовер, В.А. Знаменский, А.К. Вишняков, Г.Д. Серов, В.О. Игнатович, А.А. Зеленкин, И.М. Рольщиков, И.П. Григорьян, Т.А. Шарапова, М.Ф. Дзадзиева Т.Н. Варвашевич, В.Г. Кузнецов, Л.П. Рожкова, Н.Ф. Тимченко, В.В. Колесникова, Л.С. Бузолева и бессменный руководитель этой научной школы академик РАМН Георгий Павлович Сомов.

В заключение хотелось бы выразить надежду, что дальнейшие научные достижения по проблеме эпидемического псевдотуберкулёза, как типичного представилетя сапрозоонозов, позволят получить ответ на сакраментальный вопрос академика Г.П. Сомова: «где, когда и как во внешней среде происходит восстановление вирулентных свойств Y. pseudotuberculosis, инициирующее развитие эпидемического и инфекционного процессов при дальневосточной скарлатиноподобной лихорадке» [14].

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L. M. Somova

Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Author for correspondence.
Email: l_somova@mail.ru
Larisa M. Somova, MD, Professor, Vladivostok, 690087, Russia Россия

B. G. Andryukov

Somov Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-4456-808X
Vladivostok, 690087, Russia Россия

References

Supplementary files