Gut microbiota and carcinogenesis in various human organs

Full Text

Введение

Злокачественные новообразования входят в число ведущих социально значимых заболеваний. Ввиду высокой заболеваемости и смертности данные заболевания сопряжены с большими социальными потерями существенной нагрузкой на здравоохранение и высокими экономическими затратами [1]. Выявление факторов, влияющих на онкологические риски, не теряет своей актуальности и входит в число научных приоритетов. Наряду с большим перечнем физических и химических канцерогенов, этиологическими факторами в развитии онкопатологии признаны микроорганизмы (вирусы, бактерии, простейшие). В последние годы особое внимание научного сообщества привлекает изучение микроорганизмов, населяющих организм человека и способных модифицировать онкологические риски, обусловленные действием эндогенных и экзогенных канцерогенных факторов. Подавляющая масса этих микроорганизмов, по своей природе являющихся симбионтами, сосредоточена в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

Микробиом ЖКТ человека — это большое, сложное, динамичное микробное сообщество, состоящее из 10¹⁴ микроорганизмов более чем 1000 видов, что эквивалентно 4 × 10⁶ генам [1]. В ЖКТ человека чаще всего встречаются Firmicutes (≈ 51%) и Bacteroidetes (≈ 48%), далее следуют представители других типов бактерий, включая Actinobacteria, Cyanobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia [2, 3]. В дистальных отделах ЖКТ увеличивается численность микробиоты, она становится более разнообразной (рис. 1).

 

Рис. 1. Микробиом различных отделов ЖКТ и его распределение в слоях кишечника (адаптировано из [3]).

Fig. 1. Microbiome of different parts of the gastrointestinal tract and its distribution in intestinal layers (adapted from [3]).

 

Микробиота ЖКТ влияет на иммунологические и метаболические процессы в организме человека различными путями, основными из которых являются:

1) стимуляция или, напротив, подавление выделения цитокинов: фактора некроза опухоли (ФНО), интерферона-γ, интерлейкинов (ИЛ) — провоспалительных (ИЛ-1, -2, -6, -8) или противовоспалительных (ИЛ-4, -10) [4];

2) индукция воспалительных реакций посредством образования токсинов и генотоксичных метаболитов (колибактин Escherichia coli, цитолетальный разрыхляющий токсин Compylobacter jejuni), а также нарушения нормальной функции слизистого барьера [4];

3) продукция короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые необходимы для поддержания клеточного гомеостаза, поскольку они способствуют модуляции гистоновых деацетилаз, что приводит к прикреплению клеток бактерий к стенкам ЖКТ, миграции иммунных клеток, выработке цитокинов, хемотаксису и апоптозу [4];

4) канцерогенное действие липополисахаридов (ЛПС) клеточной стенки (для грамотрицательных бактерий);

5) изменение местного и системного иммунитета посредством нескольких механизмов:

• изменённую экспрессию генов, кодирующих белки, участвующие в воспалительной реакции;
• пролиферацию и апоптоз;
• через ряд иммунно-опосредованных изменений (аномальная экспрессия субпопуляций лейкоцитов, изменение секреции антител, цитокинов и иммуноглобулинов);

6) влияние на уровень циркулирующих эстрогенов и баланс в энергетическом обмене [1, 5] (рис. 2).

 

Рис. 2. Влияние кишечной микробиоты на развитие злокачественных новообразований (адаптировано из [6]).

Fig. 2. Influence of intestinal microflora on the malignant neoplasms development (adapted from [6]).

 

Понимание механизмов канцерогенеза, связанных с микроорганизмами, населяющими ЖКТ, а также разработка новых подходов к регулированию количественного и качественного состава микробиоты ЖКТ в дальнейшем важны при создании инновационных методов лечения и профилактики онкологических заболеваний. Постоянно пополняющийся объём экспериментальных и эпидемиологических исследований делает необходимым их обобщение, структурирование и анализ как основы их практического использования в онкологии.

Цель исследования — обобщение текущих данных о роли микробиоты ЖКТ в патогенезе онкологических заболеваний в различных органах человека с акцентом на молекулярные механизмы взаимодействия микробиоты и макроорганизма.

Проанализированы статьи базы данных MEDLINE (PubMed). Поиск выполнялся по расширенному перечню ключевых слов, включающему все рассматриваемые в обзоре локализации злокачественных новообразований. Мы создали строку поиска, используя логический оператор соединения (AND) и логический оператор дизъюнкции (OR). Поиск был основан на метаданных, включая название, аннотацию и ключевые слова. Были учтены следующие параметры: публикации за последние 10 лет, бесплатный полный доступ к тексту статьи, язык публикации — английский.

Всего было найдено 1233 статьи (клинические испытания, оригинальные исследования, метаанализы, рандомизированные контролируемые исследования, традиционные, систематические и зонтичные обзоры). Далее просматривались заголовки, аннотации, полнотекстовые версии статей. Были отобраны 30 соответствующих тематике статей. В процессе изучения исследований также просматривались другие источники, включённые в список литературы отобранных статей.

Микробиота при раке пищевода

Механизм аденокарциномы пищевода активно изучается в связи с воздействием генетических, средовых, поведенческих факторов [7]. Анализ микробиоты образцов ткани здорового пищевода, ткани при пищеводе Барретта и при эзофагите показал значительные различия в них бактериального состава. При эзофагите доля грамотрицательных анаэробов и микроаэрофилов была увеличена в 15,4 раза, при пищеводе Барретта — в 16,5 раза [7]. В исследовании, проведённом на 34 пациентах, обнаружено, что Streptococcus — наиболее распространённый таксон в нормальном пищеводе и при рефлюкс- эзофагите, но при пищеводе Барретта преобладают Veillonella (анаэробы), Prevotella (облигатные анаэробы), Haemophilus (факультативные анаэробы), Neisseria (аэробы) и Rothia [7]; род Fusobacterium (строгие анаэробы) был обнаружен только в пищеводе с рефлюкс-эзофагитом или пищеводе Барретта [8]. В другом исследовании в когорте пациентов с пищеводом Барретта выявлена связь между соотношением микроорганизмов родов Streptococcus и Prevotella и абдоминальным ожирением, а также длиной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, которые являются двумя известными факторами риска аденокарциномы [8].

Такие компоненты бактерий, как клеточная стенка и ДНК, могут выступать в качестве лигандов для некоторых рецепторов на эпителии пищевода. Микрофлора пищевода, в которой преобладают грамотрицательные бактерии (Proteobacteria, Bacteroidetes, Fusobacteria [9]), содержит большое количество ЛПС [10]. ЛПС же могут задерживать опорожнение желудка с помощью циклооксигеназы 1/2 или непосредственно влиять на функцию нижнего пищеводного сфинктера, повышая внутрижелудочное давление и способствуя возникновению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, что может приводить к развитию аденокарциномы [10]. ЛПС (а также пептидогликан и флагеллин) выступают в качестве лиганда для Толл-подобного рецептора 4 (TLR4), активируя его экспрессию [10]. Активация TLR4 запускает путь NF-κB, связанный с канцерогенезом [11]. Кроме того, после того как клетки пищевода Барретта взаимодействовали с ЛПС, увеличивались экспрессия NOD-подобного рецепторного белка 3, активность каспазы-1 и секреция ИЛ-1β и -18, что было связано с активацией активных форм кислорода под действием ЛПС и способствовало развитию рака [11].

При плоскоклеточном раке в тканях пищевода, содержащих Fusobacterium nucleatum, увеличено количество специфических генов хемокина CCL20, что указывает на то, что F. nucleatum может способствовать опухолевой инвазии путем стимуляции хемокинов [12]. Известно, что хемокины и их рецепторы участвуют в развитии и прогрессировании опухоли [11].

Белок, ассоциированный с цитотоксином А (CagA), и вакуолизирующий цитотоксин А (VacA), продуцируемые Helicobacter pylori, могут стимулировать канцерогенез. CagA индуцирует повреждение ДНК через опосредованную хозяином повышенную выработку активных форм кислорода [11]. VacA может изменять проницаемость мембран и увеличивать скорость апоптоза [11]. CagA1⁺ H. pylori может вызывать разрывы ДНК в эпителиальных клетках пищевода, что приводит к атипичной гиперплазии плоских эпителиальных клеток пищевода [13, 14].

Микробиота при раке желудка

В России в 2020 г. заболеваемость раком желудка составила 21,89 случая на 100 тыс. населения, а количество новых зарегистрированных случаев — 32 063 [15]. Высокая распространённость этой патологии во многом определяет интерес к факторам риска его развития, включая биологические факторы.

Желудочная микробиота больных раком желудка характеризуется снижением количества представителей Porphyromonas, Neisseria, Saccharibacteria, Prevotella pallens, Streptococcus sinensis и одновременным увеличением количества бактерий Lactobacillus coleohominis, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Lachnospiraceae [16]. В кишечнике больных раком желудка наблюдается повышение числа факультативных анаэробов — представителей семейства Streptococcaceae и семейства Enterobacteriaceae, рода Escherichia. В отношении облигатных анаэробов наблюдается обратная тенденция — в частности, содержание в кишечнике бактерий Faecalibacterium у онкологических больных ниже на 61,4% по сравнению с данными у людей, не страдающих онкологическими заболеваниями. Это свидетельствует о кислородзависимых изменениях кишечной микробиоты у пациентов с раком желудка. В стуле этих пациентов чаще встречаются представители типа Proteobacteria (p = 0,0155), а значимых отличий по содержанию представителей типов Bacteroidetes и Firmicutes между онкологическими больными и здоровыми не обнаружено [17]. Микробное сообщество у H. pylori-положительных лиц также характеризуется увеличением в микробиоме желудка доли Proteobacteria (аэробы и анаэробы), Spirochaetales (аэробы и анаэробы) и Acidobacteria (преимущественно аэробы), а также снижением доли Actinobacteria (преимущественно аэробы), Bacteroidetes (анаэробы) и Firmicutes (анаэробы) [9]. Наоборот, у H. pylori-отрицательных людей отмечается повышение количества Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria [18].

Известно, что рак желудка ассоциирован с воспалительными процессами слизистой оболочки, и важнейшая роль в воспалительном процессе принадлежит H. pylori. В желудке лиц, инфицированных H. pylori, отмечается повышенное накопление провоспалительных цитокинов, в том числе интерферона-γ, ФНО-α, ИЛ-1, -1β, -6, -7, -8, -10 и -18 [9]. Инфицирование CagA-положительными штаммами приводит к активации в желудке онкогенных сигнальных путей (ERK/MAPK, PI3K/Akt, NF-κB, Wnt/β-catenin, Ras, Sonic Hedgehog, STAT3) и возникновению мутаций гена P53 [19, 20]. VacA активирует фактор роста эндотелия сосудов и усиливает активность сигнального пути Wnt/β-катенин, необходимого для роста и дифференцировки клеток, а также ингибирует GSK3 через сигнальный путь PI3K/Akt [21–23].

Важно отметить, что эрадикационная терапия при инфицировании H. pylori может способствовать восстановлению микробиоты желудка, увеличивая количество таких бактерий, как Actinobacteria, Bacteroidetes и Firmicutes, а также бактерий рода Lactobacillus и Bifidobacterium [24]. Эффективная эрадикация H. pylori способствует снижению риска возникновения рака желудка (относительный риск (ОР) = 0,46; 95% ДИ 0,32–0,66) [25].

Роль микробиоты в развитии гепатоцеллюлярной карциномы

Среди опухолей печени гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) диагностируется более чем в 80% случаев. ГЦК является агрессивной опухолью: при некоторых её формах от момента появления выраженной клинической картины до смерти пациента проходит всего несколько месяцев [25]. Часто регистрируются скрытые формы, когда симптомы проявляются уже при значительных размерах опухоли и наличии отдалённых метастазов. В связи с этим особенно актуально выявление факторов риска ГЦК, помимо уже хорошо известных: цирроза печени, инфицирования вирусом гепатита B и/или C, неалкогольной жировой болезни печени и связанной с алкоголем жировой болезни печени [25]. Для ГЦК характерно снижение в кишечнике количества Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Enterococcus spp., при этом наблюдается увеличение числа E. coli [26].

В печень посредством портальной вены попадают различные кишечные метаболиты, в том числе микробные, которые могут вызвать воспалительные изменения и оказаться гепатотоксическими, поэтому потенциально могут способствовать канцерогенезу. Например, микробы, принадлежащие к кластерам Clostridium XI и XIV, модифицируют первичные желчные кислоты, продуцируемые печенью, до вторичных желчных кислот, таких как дезоксихолевая кислота, которая вызывает повреждение ДНК гепатоцитов [27]. VacA и CagA, продуцируемые H. pylori, были обнаружены в тканях печени с ГЦК [9]. ЛПС из H. pylori непосредственно способствует росту и миграции клеток рака печени за счёт повышения уровней ИЛ-8 и трансформирующего фактора роста-β1 [9].

Кроме того, нарушение баланса первичных и вторичных желчных кислот изменяет аккумуляцию естественных клеток-киллеров в печени, которые могут предотвращать первичный и метастатический рост опухоли на моделях мышей (p < 0,05) [28]. Дисбиоз кишечника коррелирует с высоким уровнем желчных кислот, включая дезоксихолевую кислоту, что может ускорять прогрессию опухоли за счёт усиления экспрессии генов IL6 и TNFα, рекрутирования макрофагов в печень и активации TLR4, что было показано на мышиной модели. TLR4 усиливает активацию звездчатых клеток, которые опосредуют хемотаксис клеток Купфера и сенсибилизацию последних к сигналам трансформирующего фактора роста-β, что способствует фиброзу печени [29].

Микробиота при раке поджелудочной железы

Недавние исследования показали, что микробиота ЖКТ может влиять на канцерогенез поджелудочной железы [30]. H. pylori является значимым фактором риска аденокарциномы протоков поджелудочной железы, а также аутоиммунного, острого и хронического панкреатита [31]. Инфицирование H. pylori активирует транскрипционные факторы NF-κB и AP-1, вызывает повышение уровня ИЛ-8, что нарушает регуляцию клеточных процессов, вызывает воспаление и канцерогенез [19, 32]. ЛПС H. pylori вызывают мутации протоонкогена KRAS, которые наблюдаются в 85% случаев при аденокарциноме поджелудочной железы [33]. H. pylori активирует сигнальный белок STAT3, что усиливает экспрессию антиапоптотических и пролиферативных белков, таких как Bcl-xL, MCL-1, сурвивин, c-Myc и циклин D1 [34–36].

Активация Toll-подобных и Nod-подобных рецепторов микробными молекулярными паттернами поддерживает хроническое воспаление поджелудочной железы и вызывает активацию сигнальных путей NF-κB и MAPK, что способствует развитию панкреатита и канцерогенезу [37]. Механизмы, посредством которых кишечная микробиота влияет на развитие рака поджелудочной железы, представлены на рис. 3.

 

Рис. 3. Роль кишечной микробиоты в развитии рака поджелудочной железы [30].

Fig. 3. The role of the intestinal microbiota in the development of pancreatic cancer [30].

 

N-3-оксододеканоил-гомосерин, сигнальная молекула системы «чувства кворума» Pseudomonas aeruginosa, связываясь с экспрессируемым в клетках поджелудочной железы белком TAS2R38 (рецептор горького вкуса), повышает активность белка множественной лекарственной устойчивости 1 (ABCB1), способствуя инвазии бактерий и метастазированию рака [38]. Бактерии, колонизирующие ротовую полость, при переносе в поджелудочную железу могут способствовать онкогенезу. Например, Fusobacterium spp. была обнаружена в опухолевой ткани в 8,8% случаев рака поджелудочной железы [39].

Роль микробиоты в развитии колоректального рака

Колоректальный рак (КРР) — распространённое заболевание, доля которого в структуре онкологической заболеваемости населения составляет 12,3%. В 2020 г. в России было зарегистрировано 68 264 новых случая КРР, а заболеваемость составила 46,61 на 100 тыс. населения [15].

КРР — один из первых видов рака, при котором была выявлена связь микробиоты с канцерогенезом [40]. Микробиота, способствующая развитию опухолей, существенно отличается от микробиоты здоровой слизистой (p < 0,05) [41]. В метаанализе по оценке микробиоты кишечника пациентов с КРР было показано увеличение содержания таких бактерий, как Peptostreptococcus stomatis, Gemella morbillorum, Bacteroides fragilis, Parvimonas spp., F. nucleatum, Solobacterium moorei и Clostridium symbiosum, по сравнению с флорой здоровых лиц [42]. Более того, в эксперименте микробиом больных КРР способен вызывать предопухолевые изменения у здоровых животных и усиливать индуцированный канцерогенез, что было показано в опыте с добавлением фекалий от пациентов с КРР в корм стерильным и нестерильным мышам, которым для индукции опухолей кишечника вводили азоксиметан. У большинства стерильных животных наблюдалось усиление пролиферации в тканях толстой кишки (p < 0,05), а у нестерильных — увеличение дисплазии и числа макроскопических полипов (p < 0,01) по сравнению с долей мышей, которым вводилась биота здоровых лиц [43].

По экспериментальным и клиническим данным, фактором развития КРР является дисбактериоз кишечной биоты [43, 44], который возникает при приеме антибиотиков [45]. Было выявлено повышение риска КРР при приеме пенициллина более чем за 1 год до постановки диагноза. Риск возрастал с увеличением числа назначенных курсов антибиотиков (> 10 курсов; ОР = 1,2; 95% ДИ 1,1–1,3) [46].

Влияние антибиотиков на микробиоту даже при краткосрочном применении может иметь длительный эффект, который со временем может способствовать более активному проявлению действия канцерогенных факторов. Применение антибиотиков разных классов (бета-лактамов и фторхинолонов) статистически значимо (p < 0,001) увеличивает риск онкологических заболеваний кроветворной системы (множественной миеломы и лимфомы), пищеварительной системы (колоректального, гепатобилиарного рака, рака поджелудочной железы и желудка), а также лёгких и мочеполовой системы (рака предстательной железы (РПЖ), мочевого пузыря и почек) [47].

Ввиду того, что антибиотики изменяют состав и уменьшают общее разнообразие микробиоты человека, происходят индукция хронического воспаления, подавление дыхательной активности иммунных клеток и, следовательно, снижение их фагоцитарной активности [48], изменение тканеспецифического метаболизма [46].

Отдельные виды бактерий способны продуцировать токсины, которые провоцируют воспалительные реакции и повышают продукцию активных форм кислорода, например B. fragilis [49, 50], другие же (F. nucleatum) изменяют сигнальные пути или снижают эффективность противоопухолевых иммунных факторов [51]. Так, изоформы матриксных металлопротеаз (BFT-1, BFT-2) B. fragilis активируют внутриклеточные сигнальные пути Ras/mTOR и p38 митоген-активируемой протеинкиназы. Металлопротеазы B. fragilis индуцируют экспрессию ингибитора белка апоптоза-2, что приводит к усилению роста опухоли и ингибированию апоптоза [52]. Токсины B. fragilis также увеличивают пролиферацию и проницаемость клеток кишечника, индуцируя экспрессию c-myc после расщепления E-кадгерина и локализации β-катенина в ядре [52]. Более того, энтеротоксигенный B. fragilis способствует эпигенетическим изменениям и повреждению ДНК, индуцируя рекрутирование ДНК-метилтрансферазы 1, а также содержащую домен JmjC гистоновую деметилазу 2B в клетках КРР [52].

Связывание адгезина А F. nucleatum (FadA) с Е-кадгерином способствует активации пути β-catenin–Wnt и усиливает синтез аннексина А1, который стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток. FadA также обладает амилоидоподобными свойствами, что усиливает адгезию F. nucleatum к раковым клеткам [52]. Белок-аутотранспортёр 2 F. nucleatum (Fap2) связывает d-галактозу-β(1-3)-N-ацетил-d-галактозамин на раковых клетках и рекрутирует F. nucleatum в опухоли. Fap2 также связывается с иммунорецептором Т-клеток с помощью доменов ингибирующего мотива на основе иммуноглобулина и иммунорецептора на основе тирозина и снижает цитотоксичность Т-клеток и естественных клеток-киллеров, способствуя их гибели, что приводит к выходу опухоли из-под иммунологического контроля [52]. ЛПС F. nucleatum индуцирует экспрессию микроРНК-21 в эпителиальных клетках толстой кишки TLR4-зависимым образом, что вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию и рост опухоли [52].

Штаммы E. coli, синтезирующие поликетидсинтазу (pks⁺), могут вырабатывать генотоксичные метаболиты [52]. Так, колибактин, связываясь с ДНК, образует поперечные связи ДНК и межцепочечные разрывы, которые нарушают регуляцию клеточного деления и усиливают мутагенез. Специфичная для колибактина мутационная сигнатура, характеризующаяся одноосновными заменами, делециями и вставками в Т-сайтах, характерна при КРР [52].

Роль микробиоты в развитии рака лёгкого

Рак трахеи, бронхов и лёгкого занимает 3-е место в структуре онкологической заболеваемости населения в целом (9,8%) и 1-е место у мужчин (16,5%). В 2020 г. в России заболеваемость составила 37,13 случая на 100 тыс. лиц мужского пола [15]. Основными факторами риска развития рака лёгкого являются курение, загрязнение окружающей среды, канцерогенные производственные воздействия. По последним данным, не исключено и воздействие кишечной микробиоты [53–55].

Между дыхательной и пищеварительной системами имеется взаимосвязь, образующая ось «кишечник–лёгкие». Перенос микробиоты ЖКТ в лёгкие возможен при аспирации желудочно-пищеводного содержимого (например, при рвоте), существует также связь лёгких и кишечника через кровеносную и лимфатическую системы.

При раке лёгкого существенно меняется состав кишечной микробиоты. По данным H. Zhuang и соавт., повышенное содержание бактерий рода Enterococcus в кишечной микробиоте ассоциировано с возникновением рака лёгких (p = 0,0187) [56]. У пациентов c раком лёгких более низкое содержание бактерий рода Kluyvera, Escherichia, Shigella и Enterobacter, а также фирмикутных бактерий рода Dialister и Faecalibacterium, в то время как количество бактерий рода Veillonella, Fusobacterium и Bacteroides значительно выше по сравнению со здоровыми людьми (p < 0,05) [57]. Снижение численности бутират-продуцирующих бактерий кишечной микробиоты (Clostridium leptum, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus) характерно для пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (p = 0,001) [58]. Высокое содержание бактерий Bacillus и Akkermansia muciniphila в кишечной микробиоте увеличивает риск возникновения рака лёгких (p < 0,05) [59]. Количество Prevotella, Lactobacillus, Rikenellaceae, Streptococcus, Enterobacteriaceae, Oscillospira и Bacteroides plebius значительно выше в кишечной биоте у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, чем у здоровых людей (p < 0,05) [60].

Механизмы влияния кишечной микробиоты на онкогенез в лёгких разнообразны. КЦЖК, являясь продуктами метаболизма кишечной микробиоты и действуя в лёгких как сигнальные молекулы, регулируют функции иммунных клеток и снижают интенсивность воспалительных и аллергических реакций [31]. В то же время на мышиных моделях установлено, что некоторые бактерии, колонизирующие лёгкие, способны стимулировать продукцию ИЛ-1β и ИЛ-23 миелоидными клетками через MyD88-зависимый сигнальный путь. Это, в свою очередь, приводит к пролиферации и активации γδ-T-лимфоцитов с последующим повышением продукции эффекторных молекул, таких как ИЛ-17 и др., что приводит к воспалению и пролиферации клеток опухоли [61].

В опухолях лёгких мышей при культивировании были выделены представители рода Lactobacillus (L. murinus, L. reuteri), Streptococcus (S. acidominimus), а также Aneurinibacillus aneurinilyticus, Corynebacterium, Propionibacterium acnes, Brevibacterium massiliense, Microbacterium lacticum, Lactococcus, Bifidobacterium, Acinetobacter radioresistens, Staphylococcus [61].

Помимо воздействия на иммунные и воспалительные реакции, метаболиты бактерий в лёгких могут оказывать генотоксичный эффект [32]. Например, E. faecalis способствует повышенной секреции макрофагами 4-гидроксиноненаля, являющегося высокореактивным альдегидом, повреждающим ДНК [62]. Бактерии рода Fusobacterium оказывают генотоксичный эффект, образуя сероводород [63], а Bacteroides — за счёт генерации активных форм кислорода [64]. Бактериальные белковые токсины, такие как цитолетальный разрыхляющий токсин, цитотоксический некротизирующий фактор, вызывают двуцепочечные разрывы ДНК, а колибактин проявляет канцерогенный эффект за счёт алкилирования ДНК [65].

Таким образом, изменения кишечной микробиоты у пациентов с раком лёгких характеризуются снижением численности бактерий нормальной микробиоты, увеличением численности условно-патогенных бактерий, а также снижением соотношения Bacteroidetes/Firmicutes, что, в свою очередь, сокращает количество циркулирующих КЦЖК, индуцирующих апоптоз, и уменьшает интенсивность иммунных и воспалительных реакций [53].

Микробиота при раке молочной железы

В России рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости у женщин (21,7%) при показателе заболеваемости 82,77 на 100 тыс. лиц женского пола [15]. Факторами риска РМЖ являются возраст 40–60 лет, наследственная предрасположенность (мутации в генах BRCA1 и BRCA2), поздние первые роды (после 30 лет), гормонально-активные опухоли яичников, лечение эстрогенами (70% случаев РМЖ относятся к эстроген-рецептор-положительному подтипу) [66], чрезмерное употребление алкоголя и жирной молочной продукции, курение.

Предполагается, что микробиота кишечника может влиять на развитие злокачественных новообразований молочной железы (или же препятствовать их возникновению), действуя:

1) на метаболизм стероидов, в частности, за счёт своей способности изменять профиль циркулирующих эстрогенов [67]. Бактерии кишечника, способные метаболизировать эстрогены (так называемый эстроболом), выделяют β-глюкуронидазу и β-глюкозидазу, которые деконъюгируют выделенные с желчью эстрогены и способствуют их реабсорбции в кровоток. После деконъюгации свободный эстроген транспортируется в дистальные участки (включая нижний отдел репродуктивной сферы), где он связывается с эстрогеновыми рецепторами и запускает внутриклеточную передачу сигналов [68]. Многие бактерии с β-глюкуронидазной активностью встречаются в 2 доминирующих подгруппах, а именно в кластерах Clostridium leptum и coccoides, которые принадлежат к филуму Firmicutes. Бактерии из родов Escherichia и Shigella, относящиеся к филуму Proteobacteria, также обладают ферментом β-глюкуронидазой [69]. Бактерии рода Bacteroides spp., Eubacterium spp., Roseburia spp., Bifidobacterium spp. обладают β-глюкозидазной активностью [69];

2) на энергетический обмен, замедление которого приводит к ожирению, повышающему риск злокачественных новообразований. Микробиота участвует в синтезе КЦЖК и вторичных солей желчных кислот, которые регулируют энергетический обмен [70];

3) на противоопухолевый иммунитет [19]. Например, КЦЖК бактерий бутират и пропионат способны ингибировать гистоновые деацетилазы опухолевых клеток хозяина. ЛПС, основной компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий, активирует TLR4 на поверхности клетки хозяина, таким образом, рекрутируя Т-клетки против опухолевых клеток. Более того, пиридоксин (витамин B₆) бактериального происхождения может стимулировать противоопухолевый иммунный надзор хозяина (p < 0,05) [20].

Таким образом, микробиота кишечника оказывает разнонаправленное действие на риск возникновения РМЖ в зависимости от количественного и качественного её состава.

Участие микробиоты в развитии рака эндометрия

Уровни циркулирующего эстрогена в организме человека зависят от микробиоты кишечника [71], что позволяет вводить понятие оси «кишечник–влагалище», опосредованной эстрогеном [68]. Эстроболом деконъюгирует выделенные с желчью эстрогены и способствует их реабсорбции в кровоток [68]. В соответствии с фундаментальной ролью эстрогенов и прогестагенов в росте эндометрия фактором риска рака эндометрия является избыток эстрогенов или же более активная передача сигналов эстрогена, которой не противостоит передача сигналов прогестерона [72].

Циркулирующие неактивные стероиды также превращаются в биологически активные эстрогены с помощью печёночной сульфатазы [73]. Предположительно, кишечные бактерии B. fragilis и thetaiotaomicron, A. muciniphila [74–76], обладающие сульфатазной активностью, способны гидролизовать молекулы эстрогена, которые подверглись сульфатации в печени и выведению с жёлчью в ЖКТ, что тоже может влиять на системные уровни эстрогена [67].

Тем не менее уровень эстрогена у женщин в постменопаузе не зависит от микробиоты или активности глюкуронидазы [5]. Следует отметить, что дисбактериоз может привести к уменьшению количества бактерий, обладающих глюкуронидазной активностью, что приводит к меньшей деконъюгации эстрогенов и фитоэстрогенов до их активных форм. Снижение уровня эстрогена влияет на активацию рецепторов эстрогена, что может привести к гиперэстрогенным заболеваниям, отличным от онкологических: ожирению, метаболическому синдрому, сердечно-сосудистым заболеваниям и снижению когнитивных способностей [5].

Микробиота при раке предстательной железы

В онкологической заболеваемости мужчин РПЖ занимает 2-е место (14,8%) с показателем 56,22 случая на 100 тыс. мужчин [15]. Его этиология остаётся малопонятной. К числу идентифицированных факторов риска РПЖ относят пожилой возраст, наличие случаев РПЖ в семье и некоторые варианты генетической чувствительности, что в совокупности объясняет около трети случаев, связанных с семейными факторами.

Обнаружено, что количество видов Streptococcus и Bacteroides выше у мужчин с РПЖ [77]. Метагеномный анализ показал, что фолатные и аргининовые пути в микробиоме кишечника были значительно изменены. В исследовании, в котором анализировалась микробиота кишечника 20 мужчин (8 с доброкачественной гипертрофией предстательной железы и 12 с РПЖ высокого риска), был выявлен повышенный уровень Bacteroides massiliensis по сравнению с контрольной группой [78]. Анализ микробиома кишечника 152 японских мужчин, перенёсших биопсию предстательной железы, показал, что количество Rikenellaceae, Alistipes и Lachnospira, т.е. бактерий, продуцирующих КЦЖК, было значительно увеличено у больных РПЖ с высоким значением грейда по шкале Глисона [79].

При повышении уровней бактериальных ЛПС в крови они связываются с транспортной молекулой CD14 и в дальнейшем с основным рецептором ЛПС — TLR4. TLR4 экспрессируется в опухоли предстательной железы человека. На лабораторных моделях РПЖ показано, что активация TLR4 ЛПС способствует выживанию опухолевых клеток в условиях нехватки питательных веществ в сыворотке, а также индуцирует выработку фактора роста эндотелия сосудов и CCL2 (C-C motif ligand 2) [80]. Передача сигналов ЛПС через рецептор TLR4 активирует NF-κB, который опосредует транскрипцию различных соединений, связанных со стрессом, и усиливается при агрессивном РПЖ [81]. ЛПС E. coli вызывает более сильное воспаление, чем ЛПС других бактерий, а Bacteroidales spp. подавляют провоспалительную передачу сигналов ЛПС за счёт антагонистической формы ЛПС [80]. Для распознавания бактериальных ЛПС с помощью TLR4 необходим ко-рецептор MD2, имеющий разное строение у людей и мышей, что обусловливает разную реакцию (провоспалительную или противовоспалительную) на одни ЛПС. Однако на мышиных моделях ЛПС Bacteroides dorei, как и у людей, проявляет противовоспалительную активность, что даёт основания предположить отсутствие связи неиммуногенности B. dorei со строением MD2. Таким образом, точный механизм опосредованного ЛПС антагонизма ещё не установлен [82].

В ретроспективном исследовании были проанализированы данные 27 212 больных РПЖ и 105 940 контрольных лиц. Риск развития РПЖ статистически значимо повышался при применении пенициллина и хинолонов, сульфаниламидов и тетрациклинов (ОР = 1,2; 95% ДИ 1,1–1,3) [46]. Как уже говорилось выше, антибиотики не обладают прямым канцерогенным действием, но они влияют на состав микробиоты. Этим объясняется их опосредованный канцерогенный эффект, который реализуется при длительном повторном использовании в связи с изменением бактериального разнообразия.

C.S. Plottel и соавт. выдвинули гипотезу, согласно которой эстроболом связан с риском развития РПЖ [71] на основании того, что рецепторы эстрогена-α и -β присутствуют при некоторых видах РМЖ, РПЖ, рака эндометрия, костей и лёгких [83].

Заключение

Имеющиеся данные демонстрируют наличие определённой связи между количественным и качественным состоянием микробиоты ЖКТ и риском развития опухолевых заболеваний. Бактерии модулируют иммунные и воспалительные реакции, а также вырабатывают метаболиты, изменяющие биохимические процессы, что в конечном итоге влияет на канцерогенез. Нормальная микробиота тормозит альтерацию тканей, в то время как патогенные и условно-патогенные микроорганизмы нарушают нормально протекающие процессы и увеличивают риск возникновения злокачественных новообразований.

К настоящему времени наиболее изучены связи микробиоты ЖКТ и опухолей пищевода, желудка и кишечника, однако существуют данные, свидетельствующие о том, что микробиота ЖКТ может влиять на канцерогенез и в других органах. Несмотря на то что микробиота других органов представляет собой значительно меньшую биомассу, она также может воздействовать на развитие опухолей посредством модуляции физиологических и биохимических процессов, а также взаимодействия с кишечной микробиотой.

Особую роль в медицинской науке и практике приобретает превентивная медицина. В этом аспекте следует отметить, что скрининг состава микробиоты может помочь выявить пациентов с повышенным риском возникновения новообразований, а модуляция микробиоты у них позволит предотвратить возникновение опухоли.

Ещё многое предстоит узнать о механизмах, лежащих в основе взаимодействия кишечной микробиоты и макроорганизма, а также об оптимальных стратегиях модуляции микробиоты кишечника или других органов для разработки мероприятий по лечению и профилактике онкологических заболеваний. На сегодняшний день наука находится в начале непростого пути изучения сложного взаимодействия микробиоты и макроорганизма, но уже имеющиеся данные указывают на широкие перспективы использования результатов исследований в медицинской практике.

About the authors

Roman K. Kostin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: rkostin2000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4446-1357

student

Россия, Moscow

Dmitriy A. Malyugin

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Email: rkostin2000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5598-2094

student

Россия, Voronezh

Liya G. Solenova

Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin National Medical Research Center for Oncology

Email: rkostin2000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4443-8376

D. Sci. (Biol.), scientific consultant, Research Institute of Carcinogenesis

Россия, Moscow

Elizaveta D. Kulaeva

South Federal University

Author for correspondence.
Email: rkostin2000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5886-7975

research assistant, Biology of Development and Genome Organization Research Laboratory

Россия, Rostov-on-Don

References

Supplementary files