Vaccination of patients with bronchial asthma against influenza and pneumococcal infection

Full Text

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения. В мире
около 300 млн больных БА, заболевание наносит большой ущерб, связанный не только
с затратами на лечение, но также с потерей трудоспособности [1]. По данным эпидемиологических исследований, в России около 7 млн больных БА, из них зарегистрировано
только 1,4 млн. Летальность от БА увеличивается с возрастом: у детей она составляет
1%, у взрослых 2—4% [36]. В процессе изучении особенностей течения заболевания достигнуто понимание новых аспектов формирования патологии. Определение фенотипов БА позволяет персонифицировать лечение путем подбора наиболее эффективных
препаратов или методов диагностики, или профилактики заболевания [27].
Основной целью в лечении БА является достижение контроля симптомов заболевания, что прежде всего предполагает уменьшение обострений, обусловленных в том числе респираторными инфекциями. Вирусные инфекции служат одной из основных причин обострений астмы, а экспрессия ИФН-γ-индуцируемого белка весом
10 кДа (IP-10) и цистеиниловых лейкотриенов (cysLT) повышается при вирус-индуцированной бронхиальной астме. Исследования показали, что из бронхов больных
бронхиальной астмой может быть выделено до 100 вирусов. В последние годы получены доказательства появления повторных эпизодов бронхиальной обструкции у
детей раннего возраста после перенесенных бронхиолитов как рино-синцитиальной
вирусной (RSV), так и риновирусной (hRV) этиологии или смешанной вирусной
инфекции. hRV-инфекцию диагностируют у 40 % госпитализированных с бронхиолитом детей. Установлено, что hRV-инфекция у детей с ранним синдромом бронхиальной обструкции является не только фактором риска повторной бронхиальной
обструкции, но и фактором риска БА к школьному возрасту. Респираторные вирусы
могут вызывать обострение БА с помощью разных механизмов [27].
Актуальна проблема гриппа как острой вирусной инфекции (ОРИ), вызывающей ежегодные эпидемические вспышки. Тяжелое течение ОРИ и гриппа у 20-30%
больных детей сопровождается развитием осложнений, таких как возникновение
вторичного иммунодефицитного состояния; дисбиоза слизистых оболочек, созревания функциональных систем, формирование хронической патологии легких, почек,
желудочно-кишечного тракта, поражение центральной нервной системы, нередко с
симптомами нейротоксикоза (головная боль, энцефалопатия, менингеальные симптомы). Одной из наиболее частых причин летального исхода при тяжелой форме
гриппа является энцефалопатия в сочетании с гемодинамическими расстройствами. Грипп особенно опасен для детей и взрослых с бронхиальной астмой, длительно
получающих ингаляционные кортикостероиды. Опасности связаны со способностью вируса гриппа подавлять иммунные реакции организма и нарушать обменные
процессы, тем самым усугубляя тяжесть заболевания и вызывая его декомпенсацию.
У детей, больных бронхиальной астмой, присоединение гриппа не только вызывает
приступ, но и существенно ухудшает состояние бронхов, затрудняя наступление ремиссии [38]. Дети, страдающие аллергическими заболеваниями, особенно бронхиальной астмой, нуждаются в защите от острых респираторных инфекций, поскольку
многочисленными исследованиями установлено, что респираторные вирусные инфекции могут приводить к обострениям и неконтролируемому течению бронхиальной астмы [4, 9-11, 32, 34, 40].
Респираторные вирусы могут вызывать обострение БА с помощью разных механизмов. Вирусные инфекции могут вызывать повреждение эпителия и провоцировать воспаление бронхиального дерева, что может приводить к возникновению
симптомов БА. Другим механизмом является выработка вирусспецифичных IgЕ,
которые идентифицированы для респираторно-синцитиального вируса и вируса
парагриппа, причем эти вирусы могут вызывать выработку и высвобождение медиаторов аллергии из клеток легких человека [27].
Сенсибилизирующие свойства вирусов хорошо известны. У детей с БА выявлена значительно более высокая по сравнению со здоровыми детьми сенсибилизация к вирусам гриппа, парагриппа, адено- и респираторно-синцитиальному вирусу
[8, 27, 28].
Вирусы, вызывающие ОРИ. повреждают защитные механизмы дыхательных
путей, нарушают мукоцилиарный клиренс и создают благоприятные условия для их
инфицирования пневмококком (S. pneumoniae) и другими бактериальными агентами [7]. В большинстве отечественных и зарубежных литературных источников основным возбудителем, колонизрующим нижние отделы дыхательных путей у пациентов с респираторной патологией, обозначен S. peumoniae независимо от региона
и возраста. S. pneumoniae является одним из наиболее частых бактериальных патогенов при БА (42,3% случаев). Пневмококк в зависимости от антигенных свойств полисахаридной капсулы подразделяется более чем на 90 серологических типов, 23
из которых — наиболее вирулентные. Одной из особенностей данного возбудителя является высокий уровень носительства у здоровых людей. Микроорганизмы у
больных БА оказывают двоякое действие: с одной стороны, сенсибилизирующее,
с другой — бактериальная инфекция (в том числе S. pneumoniae) вызывает хроническое неспецифическое воспаление в бронхах, усиливая их гиперреактивность
[5, 6, 12-17]. В ряде работ доказано, что при БА микроорганизмы также выступают в
качестве аллергенов. По данным И.В. Лукачева и др., 78,4% детей с БА имеют полисенсибилизацию к бактериальным антигенам, моносенсибилизация выявлена в
11,4% случаев. При этом наиболее часто среди бактериальных аллергенов встречаются S. рneumoniae (42,3%), H. influenzaе (39,7%), K. pneumoniae (38,4%), S.aureus
(34,6%). Установлено, что эпизоды свистящего дыхания чаще наблюдаются у детей
младше 5 лет с колонизацией S. pneumoniae [17-21].
Таким образом, иммунопрофилактика инфекционных заболеваний при бронхиальной астме имеет два стратегических направления. Во-первых, вакцинация против
респираторных инфекций является важным компонентом профилактики обострений и вторичных осложнений у больных с данной патологией. Второе направление —
это вакцинация и ревакцинация против бактериальных и вирусных инфекций в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок [28].
В настоящее время с целью вакцинации против пневмококковой инфекции на
территории Российской Федерации, как и во всем мире, доступны вакцинные препараты: 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина (ППВ23) и 13-валентная конъюгированная полисахаридная пневмококковая вакцина (ПКВ13).
Для вакцинации против гриппа доступны как сплит-, так и субъединичные противогриппозные вакцины. Анализ результатов, приводимых разными авторами при
иммунизации пациентов с бронхиальной астмой против пневмококковой инфекции
и гриппа, показал хорошую переносимость препаратов ППВ23, ПКВ13 и противогриппозных вакцин при различных схемах вакцинации.
Вакцинация против пневмококковой инфекции. Накоплен большой опыт применения пневмококковых вакцин, которые существенно улучшают клиническое течение БА с достижением длительной ремиссии заболевания [22-25]. Применение
вакцин против пневмококка преследует не только профилактические цели, но и
может снизить распространение антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, появляющихся в результате неконтролируемого применения антибиотиков.
Предложение использования вакцинопрофилактики в борьбе с антибиотикорезистентностью рассмотрено в Распоряжении Правительства РФ от 25 сентября 2017 г.
№ 2045-р «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года».
Вакцинацию против пневмококковой инфекции у пациентов с БА проводят
амбулаторно — в кабинете вакцинопрофилактики поликлиники, возможна вакцинация больных БА при выписке из стационара при удовлетворительном состоянии
пациента. Медикаментозная подготовка или сопровождение вакцинации с дополнительным назначением лекарственных средств индивидуальна. Осмотр пациента с
БА перед вакцинацией против пневмококковой инфекции проводит врач-терапевт,
врач-педиатр или врач другой специальности. У взрослых пациентов с БА при вакцинации против пневмококковой инфекции с использованием различных препаратов и схем иммунизации на фоне проводимой базисной терапии получен ряд положительных эффектов.
Клинический эффект у взрослых пациентов с БА наиболее изучен при использовании вакцнации против пневмококковой инфекции по схемам: только поликомпонентная полисахаридная вакцина (ППВ23), только поликомпонентная конъюгированная вакцина (ПКВ13), последовательное введение ППВ23/ПКВ13 с интерва-лом 8 недель и ПКВ13/ППВ23 с интервалом 8 недель. Через 1 год после вакцинации
меньший эффект в отношении числа пациентов без обострений БА отмечался в
группе пациентов, получивших вакцинацию против пневмококковой инфекции по
схеме ППВ23 и затем ПКВ13 (38,8%, р<0,05 по сравнению с исходным значением). Остальные схемы вакцинации (только ППВ23, только ПКВ13, ПКВ13/ППВ23)
приводили к значимому увеличению количества пациентов без обострений БА (56-
84,8%, р<0,001 по сравнению с исходным значением) [16, 30]. Через 4 года после
вакцинации только в группе ПКВ13/ППВ23 отмечалось значимое увеличение числа
пациентов без обострений БА по сравнению с исходным значением, составившее
48,1% (р<0,01). В отношении числа пациентов с БА, не принимавших антибактериальных химиопрепаратов, на первом году после вакцинации выявлено значимое
увеличение в группах ПКВ13, ППВ23 и ПКВ13/ППВ23, через 4 года данный показатель был выше исходных значений только в группах ПКВ13 и ПКВ13/ППВ23. Через
1 год у пациентов с БА все схемы вакцинации, кроме ПКВ13/ППВ23, приводили к
значимому увеличению числа пациентов без госпитализаций, через 4 года только в
группе ПКВ13 выявлено значительное увеличение числа пациентов с БА без госпитализаций по сравнению с исходным показателем (81,8% против 54,5%, р<0,05).
У детей и подростков с БА в основном применялась моновакцинация с использованием в основном ППВ23. У большинства (94,3%) детей с БА поствакцинальный период протекал без особенностей. Наблюдение за пациентами осуществлялось не более 1-1,5 года, частота приступов БА снижалась на 40-60% по сравнению с аналогичным сроком до вакцинации. Применение ППВ23 в сочетании с
противогриппозной сплит-вакциной у детей с бронхиальной астмой способствует
профилактике частых респираторных заболеваний и обострений астмы на их фоне
[22-26, 33, 35, 37, 39].
Вакцинация против пневмококковой инфекции у больных БА приводит к элиминации возбудителя из мокроты. Так, у детей с БА однократное введение пневмококковой вакцины способствует элиминации S. pneumoniae из мокроты в 88%
случаев, а в остальных случаях приводит к переходу ассоциации микробов в монокультуру [31]. При анализе микробного спектра мокроты, полученной у детей с
бронхиальной астмой во время обострений, триггерами которых были ОРИ, из 48
образцов до вакцинации и в течение года после вакцинации из 40 образцов в группе
моновакцинации ППВ23 элиминация S. pneumoniae из мокроты была достигнута в
35,5% случаев, соответственно в группе детей получивших одномоментно ППВ23
+ слит вакцину против гриппа — в 56,7%. В отношении других микробов статистически значимых изменений не регистрировали. Наблюдавшаяся после вакцинации
ППВ23 элиминация из мокроты S. pneumoniae, безусловно, связана с формированием местного защитного иммунитета, который препятствовал колонизации слизистой оболочки дыхательного тракта инвазивными штаммами пневмококка либо
способствовал устранению персистирующих штаммов [2].
Вакцинация против пневмококковой инфекции сопровождается у пациентов с
БА увеличением содержания IgG к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины. Анализ уровня IgG к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniaе в сыворотке крови детей с бронхиальной астмой обнаружил их исходные значения от 55,1
до 60,0 УЕ, в группах наблюдаемых детей при схемах как моновакцинации ППВ23,
так сочетании ППВ23 + слит вакцина против гриппа они были сопоставимы.
Введение ПВ23 у детей, как и сочетанное введение ППВ23 + слит вакцины против
гриппа у пациентов с БА, привело к статистически значимому нарастанию уровня
IgG к полисахсридам вакцинных штаммов S. pneumoniaе через 3 месяца и составило
соответственно 77,8 УЕ и 81,1 УЕ. Мы обратили внимание на то, что уровень IgG в
сыворотке крови детей с бронхиальной астмой в таких же высоких значениях сохранялся на протяжении всего года наблюдения. При этом иммунологическая эффек-тивность в отношении формирования IgG к полисахаридам вакцинных штаммов
S. рneumoniaе при сочетанной вакцинации против пневококковой и гриппозной
инфекций была у детей с легким персистирующим течением заболевания статистически значимо выше, чем при моновакцинации ППВ23. В то же время, у детей
со среднетяжелым течением бронхиальной астмы сочетанная вакцинация сопровождалась выраженным клиническим эффектом, однако статистически значимый
прирост IgG к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniaе сохранялся лишь
в первые 6 месяцев после иммунизации[3, 29]. Снижение уровня IgE к S. pneumoniae
свидетельствует о гипосенсибилизирующем действии вакцинации [18-20].
Снижение числа обострений БА на фоне вакцинации против пневмококковой инфекции приводит к улучшению уровня контроля заболевания. Было
проведено исследование по оценке уровня контроля с использованием специального вопросника по контролю БА — АСQ-5 (Asthma Control Questionnaire).
Полученные результаты свидетельствовали об улучшении уровня контроля БА
на фоне вакцинации против пневмококковой инфекции (снижение показателя
по ACQ-5 с 2 [1, 5; 1, 8; 3] баллов (отсутствие контроля БА) до 0,6 [0; 1] балла
(контроль БА), р < 0,001) [30].
Вакцинация против вируса гриппа. Респираторные вирусы, в том числе вирус
гриппа, вызывают обструкцию преимущественно малых дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность, которые служат одной из основных причин обострения БА.
Гриппозная вакцина содержит РНК гриппозного вируса и является сильным
интерфероногеном: доказано повышение уровня ИФН-γ после введения вакцины,
и это может предотвратить заболевание, связанное с заражением другим респираторным вирусом [27].
Согласно данным ряда исследований при анализе переносимости противогриппозной вакцинации детьми с различной патологией, в том числе часто болеющих,
детей с аллергическими заболеваниями, патологией нервной системы, патологией
почек и мочевыводящих путей, патологией желудочно-кишечного тракта и с редко
встречающимися заболеваниями — процент местных реакций на введение противогриппозной вакцины варьировал от 16,4% в группе детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта до 20,5% в группе часто болеющих детей, составляя в
среднем 18,3%. При этом в большинстве случаев наблюдалась слабая по своей выраженности реакция. Процент сильных местных реакций варьировал от 0% в группе
детей с редко встречающейся патологией до 3,6% в группе часто болеющих детей,
составляя в среднем 3,3%. Большинство исследователей при оценке эффективности
противогриппозной вакцинации указывают ее выраженное влияние на показатели
заболеваемости гриппом. Но во многих сообщениях отмечается также и снижение
заболеваемости другими ОРИ как среди взрослых, так и детей. Согласно литературным данным противогриппозная вакцинация влияет на заболеваемость не только
гриппом, но и другими ОРИ. Так, отмечено в течение гриппозного сезона частота
эпизодов ОРИ на одного привитого ребенка составила 0,69 по сравнению с 0,89 для
непривитых. Это влияние особенно ярко проявляется у детей с аллергией и бронхиальной астмой, как известно, наиболее склонных к частым ОРИ [36].
Результаты вакцинации субъединичной противогриппозной вакциной, проведенные в 2008-2009 гг. у пациентов с патологией респираторного тракта (в том числе
с БА), показал, что за год после вакцинации субъединичной противогриппозной
вакциной количество обострений основного заболевания уменьшилось в 1,5 раза по
сравнению с предыдущим годом (р<0,01). У пациентов с бронхиальной астмой улучшился контроль основного заболевания. В целом, прирост уровня IgG к различным
подтипам вируса после вакцинации наблюдался у 91% пациентов. При этом уровень
IgG после вакцинации увеличился от 2 до 20 раз [39, 40].Вакцинация против вируса гриппа у пациентов с БА приводит к снижению
частоты и длительности обострений и госпитализаций в 2 раза. Также отмечается синтез антител в защитных титрах к вакцинным штаммам вируса гриппа
[10, 11, 41, 42].
Тяжесть течения бронхиальной астмы привлекает пристальное внимание к исследованиям, направленным на уменьшение обострений заболевания. У больных
бронхиальной астмой триггером обострения нередко является респираторная инфекция. Воздействие вирусов, колонизация слизистой оболочки дыхательных путей
бактериями приводят к микробному повреждению и воспалению в ответ на бактериальную инфекцию, облегчается процесс проникновения аллергенов в организм
и, как следствие, обострение бронхиальной астмы. В связи с вышеперечисленным,
приобретает большое значение повышение резистентности путем усиления адаптивного иммунитета.
Вакцинопрофилактика позитивно влияет на активность эпидемического процесса при пневмококковой инфекции. При проведении активной иммунизации
пневмококковыми вакцинами уменьшается частота обнаружения в мокроте пневмококка. Наблюдавшаяся после вакцинации пневмококковыми вакцинами элиминация из мокроты S. рneumoniae была связана с формированием местного защитного иммунитета, который препятствовал колонизации слизистой оболочки дыхательного тракта инвазивными штаммами пневмококка. Следует отметить, что через 1 и
4 года пневмококк высевался только у привитых ППВ23.
При иммунизации взрослых пациентов с БА выявлено преимущество первоочередного введения конъюгированной полисахаридной вакцины, дающей формирование полноценной активации системы врожденного иммунитета с экспрессией
иммунологической памяти. Показано улучшение качества жизни. У больных БА
через 1 и 4 года после вакцинации против пневмококковой инфекции при использовании как ППВ23, так и ПКВ13 показано значимое улучшение уровня контроля
заболевания, оцененное с помощью вопросника ACQ-5.
Вакцинация против вируса гриппа у пациентов с БА сопровождается синтезом
антител в защитных титрах к вакцинным штаммам, в результате чего уменьшается
частота и длительность обострений и госпитализаций. При множественном влиянии на организм больных с атопией различных аллергенов введение ППВ23 и сплит
вакцины против гриппа могло привести к суммации антигенного воздействия как
при моновакцинации одним из них, так и при сочетании вакцин. Однако, не наблюдалось ни клинических, ни иммунологических маркеров ухудшения течения аллергического заболевания. Напротив, формирование поствакцинального иммунного
ответа на полисахариды вакцинных штаммов S. рneumoniae привело к уменьшению
количества обострений бронхиальной астмы, триггерами которых были острые
респираторные заболевания, что, в целом, привело к снижению объема противовоспалительной терапии (путем уменьшения доз принимаемых препаратов либо их
отмены). Это, в свою очередь, позволило более успешно подготовить детей к проведению аллергенспецифической иммунотерапии. Результаты проведенных нами
исследований послужили обоснованием для включения этих вакцин в комплексное
лечение больных бронхиальной астмой.
Применение вакцинных препаратов для предупреждения и/или уменьшения
присоединения инфекций дыхательных путей при бронхиальной астме в сочетании
со стандартными методами лечения показывает высокую эффективность, позволяет
улучшать контроль заболевания и повышать качество жизни пациентов.

About the authors

A. V. Protasov

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: fake@neicon.ru

Протасов Андрей Дмитриевич, к.м.н.

443079, Самара, ул. Чапаевская, 89, р.т. (846)332-16-34

Россия

N. P. Andreeva

Chuvash State University;
City Children’s Clinical Hospital

Email: fake@neicon.ru
Cheboksary Россия

A. M. Kostinovа

National Research Center Institute of Immunology

Email: fake@neicon.ru
Moscow Россия

References

Supplementary files