EPIDEMIOLOGICAL FEATURES OF IXODES TICK-BORNE BORELIOSES IN THE KRASNOYARSK TERRITORY IN THE CONTEXT OF SEARCHING FOR THE CASES OF INFECTION CAUSED BY BORRELIA MIYAMOTOI

Full Text

ВВЕДЕНИЕ
Иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ) — одно из самых распространен-
ных природно-очаговых заболеваний на территории РФ [7, 8]. Социально-
экономический ущерб от ИКБ сопоставим с ущербом от клещевого вирусно-
го энцефалита (ВКЭ) и оценивается приблизительно в 783 млн руб. (в ценах
2011 г.) и 16 400 потерянных «лет полноценной жизни» (DALY) [8]. Тради-
ционно считалось, что ИКБ и болезнь Лайма (БЛ) — это синонимические
названия одной и той же нозологической единицы. В основном источнике
сведений об инфекционных заболеваниях, подлежащих обязательному стати-
стическому учету Роспотребнадзором на федеральном уровне, а именно в
форме №2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях», со-
ответствующая графа так и именуется — «Клещевой боррелиоз (болезнь
Лайма)». Однако в последнее десятилетие была показана необходимость раз-
личать «классическую» БЛ, то есть ИКБ, вызываемый спирохетами Borrelia
burgdorferi sensu lato, и «новое» инфекционное заболевание — ИКБ, вызывае-
мый Borrelia miyamotoi (ИКБ-БМ) [4, 13, 18, 20]. Систематические полевые
сследования ИКБ-БМ в Свердловской области и Удмуртской Республике,
проводимые специалистами ЦНИИ эпидемиологии в 2009 — 2017 гг., выяви-
ли, среди прочего, два важных обстоятельства: 1) число случаев ИКБ-БМ и
БЛ в этих регионах сопоставимо; 2) ИКБ-БМ — заболевание, клинически
более близкое к клещевым возвратным лихорадкам (КВЛ), чем к БЛ, проте-
кающее в 95 — 100% в безэритемной форме и характеризующееся выраженным
лихорадочным синдромом [1, 9, 12, 13]. Напротив, в лабораторно подтверж-
денных случаях «настоящей» БЛ в 95 — 100% случаев наблюдается мигрирую-
щая эритема (МЭ). Это различие позволяет поставить задачу раздельного
рассмотрения эпидемиологии эритемных форм ИКБ (ИКБ-ЭРФ) и безэри-
темных форм ИКБ (ИКБ-БЭФ). В предыдущие годы отмечены отдельные
публикации о частой встречаемости ИКБ-БЭФ в Кировской и Томской об-
ластях, Прибайкалье, Красноярском и Приморском краях [2, 3, 5, 10, 14, 16].
Однако эти публикации были ориентированы на клинический анализ десят-
ков, в лучшем случае — сотен случаев ИКБ. В то же время, органами
Роспотребнадзора в субъектах РФ ведется индивидуальный учет случаев ИКБ,
в том числе, в ряде регионов с учетом формы заболевания. В данной публи-
кации будет проанализирован массив данных по всем зарегистрированным
случаям ИКБ в Красноярском крае в 2011 — 2016 гг. и приведены первые ре-
зультаты пилотного лабораторного исследования этиологии ИКБ в
г. Красноярск.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Материалами служили официальные учетные данные Управления
Роспотребнадзора по Красноярскому краю, собранные в соответствии с
санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.1.3310-15, раздел 5
«Регистрация, учет и статистическое наблюдение случаев заболевания инфек-
циями, передающимися иксодовыми клещами» [11]. Данные сохранялись в
виде файла Excel, содержащего 11 листов, соответствующих заболеваемости
ИКБ, зарегистрированной в г. Красноярск с подведомственными тер -
риториями и в 10 регионах, в которых санитарно-эпидемиологический надзор
осуществляли 10 Территориальных отделов Управления (структура Управле -
ния приведена на странице http://24.rospotrebnadzor.ru/about/structure/).
Двумя оставшимися Территориальными отделами в Туруханском районе
и в Эвенкийском муниципальном районе случаев ИКБ зарегистрировано не
было.
Случай ИКБ определялся как официально зарегистрированный индиви-
дуальный случай заболевания, содержащийся в представленной базе данных
с указанием «Клещевой боррелиоз» в графе «Подтвержденный диагноз».
Случаи ИКБ-ЭРФ и ИКБ-БЭФ — случаи ИКБ, содержащие, соответственно,
указания на наличие или отсутствие МЭ в графах «Подтвержденный диагноз»,
или «Примечание (подтвержденный диагноз)», или «Наличие эритемы».
Случай ИКБ-БМ — случай ИКБ, при котором в крови больного обнаружива-
ется ДНК B. miyamotoi или антитела к специфическим антигенам B.
miyamotoi.
Пациенты — 18 больных, госпитализированных в Красноярскую межрай-
онную клиническую больницу скорой медицинской помощи в июне-августе
2017 г. с подозрением на клещевую инфекцию. Образцы крови забирали при
поступлении (плазма и сыворотка — для ПЦР и серологического исследования
соответственно) и при выписке (только сыворотка). Данные о клинико-
лабораторных особенностях заболевания получены из историй болезни
пациентов.
ДНК B. miyamotoi выявляли с помощью ПЦР в реальном времени по ме-
тодикам, описанным ранее [9, 13, 20]. В качестве мишени специфической ПЦР
использовали ген глицеролфосфодиэстер-фосфодиэстеразы GlpQ, фермента
B. miyamotoi. Уровень антител к GlpQ и четырем антигенным вариантам глав-
ных вариабельных поверхностных белков (Variable Major Proteins — VMPs) B.
miyamotoi, называемым Vlp15/16, Vlp18, Vsp1 и Vlp5, измеряли с помощью
разработанного в ЦНИИ эпидемиологии планарного белкового биочипа; этот
же чип содержал антигены 7 белков B. burgdorferi sensu lato, используемых для
расширенной серологической диагностики БЛ [15, 22].
Все статистические расчеты и оценки проведены с помощью лицензион
ной программы IBM SPSS Statistics 19. Для оценки значимости различий рас-
пределений количественных и качественных переменных использовали стан-
дартные непараметрические методы [6].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.
База данных после сверки индивидуальных записей, удаления дубликатов
и записей с существенно неполным содержанием содержит информацию о
1440 случаях ИКБ. Это соответствует среднегодовой заболеваемости ИКБ,
равной 9.9 случаев на 100 тыс. населения. После исключения 10 завозных
случаев ИКБ, зарегистрированных севернее 61 параллели, и 23 случаев, для
которых отсутствовали информация о форме заболевания, в анализ были
включены 1407 случаев (табл.). Для заболеваемости ИКБ типичны цикличе-
ские колебания; в период 2011 — 2016 гг. максимум достигался в 2011 г., ми-
нимум — в 2014 г. (11.2 и 6.4 случаев на 100 тыс соответственно. В простран-
ственном разрезе наибольшая заболеваемость ИКБ зарегистрирована в г.
Красноярск (12.7 случая на 100 тыс.), на который приходится около 60% всех
заболеваний ИКБ, выявленных в крае. Наименьшая заболеваемость (4.6 слу-
чая на 100 тыс.) отмечена на территории, подведомственной Территориаль -
ному отделу Управления в г. Ачинск и включающей Ачинский, Боготольский,
Большеулуйский, Бирилюсский, Козульский, Назаровский и Тюхтетский
районы.
Из табл. следует, что на фоне сравнительно стабильной заболеваемости
ИКБ стабильна и доля ИКБ в безэритемной форме (ИКБ-БЭФ), составляя в
среднем (медианное значение по годам наблюдения) 42.5%. Несомненно,
данная клиническая форма требует пристального внимания. При этом доля
ИКБ-БЭФ среди всех ИКБ резко варьирует от региона к региону: от 4% (3
случая из 73) в Ачинске до 71% (65 случаев из 92) на территории, подведом-
ственной отделу Управления в г. Лесосибирск. Нет никаких оснований считать
это различие, наблюдающееся в соседних регионах, обусловленным реальны-
ми различиями в эпидемиологии ИКБ. Более вероятно, что доля ИКБ-БЭФ
зависит от выявляемости больных этой клинической формой ИКБ. В част-
ности, диагноз ИКБ-БЭФ, в отличие от диагноза ИКБ-ЭРФ, требует лабора-
торного подтверждения. Если больные без МЭ не госпитализируются и/или
не проводится серологическое определение уровня антител к боррелиям в их
крови — они «ускользают» от регистрации Роспотребнадзором. Вероятно,
наиболее достоверной оценкой доли ИКБ-БЭФ следует считать ее медианное
значение по регионам регистрации (46%), наблюдающееся как раз в
г. Красноярске, характеризующемся высокими стандартами оказания меди-
цинской помощи и дающем наибольший вклад в заболеваемость ИКБ в крае.
Далее мы рассмотрим эпидемиологические особенности ИКБ-БЭФ и ИКБ-
ЭРФ без учета их различий по району наблюдения.
Среди заболевших преобладали мужчины (57% при ИКБ-БЭФ и 58% при
ИКБ-ЭРФ). Возраст варьировал в широких пределах — от года до 90 лет. При
этом средний (медиана) возраст больных ИКБ-БЭФ составлял 50 лет, интерк-
вартильный интервал (ИИ) — от 33 до 62 лет; больные ИКБ-ЭРФ были стар-
ше: средний возраст — 56 лет, ИИ — от 39 до 65 лет (уровень значимости раз-
личия между группами p = 0,00001, критерий Манна-Уитни). При этом для
обеих клинических форм минимальная заболеваемость регистрировалась в
возрасте 7 — 17 лет, максимальная — в возрасте 55 — 65 лет. Некоторые эпи-
демиологические характеристики не отличались значимо при ИКБ-БЭФ и
ИКБ-ЭРФ, по таким характеристикам показатели приводятся для всего мас-
сива данных. Так, например, практически не отличалась (р=0,97) сезонность
ИКБ-БЭФ и ИКБ-ЭРФ (рис. 1). Чаще всего (мода) присасывание клещей,
вызвавшее впоследствии ИКБ, происходило на 22 «эпидемиологической не-
деле» года, то есть с 28 мая по 3 июня; 50% всех случаев присасывания клещей
укладывалось в ИИ от 21 до 26 недели (с 14 мая по 1 июля). Самое раннее за-
регистрировано 25 марта, самое позднее — 29 сентября. Симптомы заболева-
ния проявлялись в среднем (медианное значение) через 11 дней после при-
сасывания клеща, ИИ для инкубаци -
онного периода — от 6 до 16 дней. Больные
госпитализировались на 2 день заболева-
ния (медиана); ИИ от 1 до 6 дней. В 20%
случаев ИКБ лечение проводили амбула-
торно. При поступлении правильный диа-
гноз (ИКБ) был поставлен 83% больных
ИКБ-ЭРФ, но только 68% больных ИКБ-
БЭФ (уровень значимости различия между
группами p=10-11); в подавляющем боль-
шинстве случаев несовпадения первично-
го диагноза с окончательным при посту-
плении подозревали КВЭ в лихорадочной
форме. Средний срок стационарного лече-
ния при ИКБ-БЭФ — 15 дней (ИИ от 12 до
22 дней), при ИКБ-ЭРФ — 13 дней (ИИ от
10 до 16 дней), p=10-8. По нашему опыту
работы в стационарах Свердловской об-
ласти более длительное лечение больных с
ИКБ-БЭФ может быть обусловлено двумя
обстоятельствами: объективно более тяже-
лым течением ИКБ-БЭФ по сравнению с
ИКБ-ЭРФ; поздним началом антибиотикотерапии при ИКБ-БЭФ, посколь-
ку этиологически верный диагноз может быть поставлен только после полу-
чения положительных результатов серологического исследования, в то время
как для постановки диагноза ИКБ-ЭРФ достаточно наличия МЭ при посту-
плении. Эти обстоятельства не могут быть прослежены по имеющейся базе
данных, поскольку состояние больных ИКБ-ЭРФ и ИКБ-БЭФ в 96 — 97%
случаев оценивалось врачами как среднетяжелое, а точная дата постановки
этиологического диагноза не была указана.
Таким образом, за исключением собственно наличия/отсутствия МЭ,
база данных не содержит основных эпидемиологических показателей, с по-
мощью которых можно было бы надежно дискриминировать ИКБ-ЭРФ и
ИКБ-БЭФ в Красноярском крае и выделить случаи с подозрением на инфек-
цию B. miyamotoi. Выявление случаев ИКБ-БМ необходимо проводить лабо-
раторными методами.
Из 18 изученных нами пациентов с подозрением на клещевую инфекцию,
госпитализированных в Красноярске в 2017 г., один был выписан с диагнозом
ОРЗ и четыре — с окончательным диагнозом КВЭ, лихорадочная форма. Мы
не нашли ДНК боррелий или антиборрелиозных антител в крови этих больных
и присоединяемся к диагнозу, поставленному лечащими врачами.
Трое больных с МЭ были выписаны с диагнозом ИКБ-ЭРФ. Этот диагноз
подтверждается выявлением у них с помощью иммуночипа антител к анти-
генам B. burgdorferi sensu lato (IgM к OspC, а также p17 или p58; IgG к BBK32,
а также VlsE или OspC).
Трое больных были выписаны с диагнозом ИКБ-БЭФ (на основании вы-
явления антител к боррелиям), четверо — с диагнозом КВЭ, лихорадочная
форма, неуточненный (без серологического подтверждения диагноза КВЭ) и
один — с диагнозом ОРЗ. Мы считаем возможным поставить этим восьми
больным диагноз ИКБ-БМ, поскольку в крови двух из них найдены и ДНК
B. miyamotoi и антитела к GlpQ и VMPs, в крови двух других — только ДНК
B. miyamotoi, в крови оставшихся четырех — только антитела к специфическим
антигенам B. miyamotoi.
Один больной был выписан с серологически подтвержденным диагнозом
КВЭ, в его крови были обнаружены IgM к GlpQ, Vlp15/16 и Vlp5. Данный
случай можно рассматривать как смешанную инфекцию КВЭ и ИКБ-БМ.
Наконец, еще один больной был выписан с диагнозом КВЭ, менингоэн-
цефалитическая форма и имел IgM к вирусу клещевого энцефалита. В его
крови обнаружен высокий уровень IgG к GlpQ, Vlp15/16 и Vlp5. Вероятно, он
перенес инфекцию B. miyamotoi за 1 — 3 года до КВЭ, поскольку именно таков
срок персистенции IgG к антигенам B. miyamotoi [17].
Таким образом, среди 18 больных с подозрением на клещевую инфекцию
выявлено, как минимум, восемь больных ИКБ-БМ, включая всех трех боль-
ных, которым был поставлен диагноз ИКБ-БЭФ и которые будут учтены с
этим диагнозом в базе данных Роспотребнадзора.
Клинические проявления ИКБ-БМ подобны тем, которые были выявлены
при систематическом изучении данной инфекции в других регионах. Для за-
болевания характерен лихорадочный синдром (максимальная температура
тела 39.0±0.6°С, приведено среднее арифметическое ± стандартное отклоне-
ние), сопровождающийся слабостью и головной болью; тромбоцитопения
наблюдается у 63% больных ИКБ-БМ (медиана — 161х109/мл, ИИ — от 145
до 286); уровень печеночных трансаминаз АЛТ и АСТ в крови повышен (кон-
центрация АЛТ: медиана — 32, ИИ от 24 до 148 ) и у 50% больных выходит за
референтные (нормальные) значения.
Абсолютная лимфопения наблюдалась у
6 из 8 больных ИКБ-БМ (медиана —
0,85х106/мл, ИИ — от 0.7 до 1.9). Нарушение
функций почек проявляется наличием
белка в моче у 75% больных ИКБ-БМ (ме-
диана — 0,34 г/л, ИИ — от 0,1 до 0,38).
Несмотря на малое количество наблюде-
ний, отличие ИКБ-БМ от ИКБ-ЭРФ по
выраженности лихорадки статистически
достоверно (р=0,01, критерий Манна-
Уитни), а по концентрации лимфоцитов в
крови находится на границе достоверности
(р=0,07). Совместный учет этих показа-
телей (рис. 2) четко отличает симптомо-
комплекс, присущий ИКБ-БЭФ (генера-
лизованная инфекция с лихорадочным
синдромом, потреблением форменных
элементов крови и признаками преходя-
щих дисфункций ряда органов), от лока-
лизованной формы ИКБ-ЭРФ, то есть
болезни Лайма.
ИКБ-БЭФ, вызываемое B. miyamotoi
— широко распространенное заболевание
в Красноярском крае, по частоте встречае-
мости не уступающее и, вероятно, даже
превосходящее БЛ, вызываемую B. burgdorferi
sensu lato. Эти две инфекции пере-
носятся одними и теми же иксодовыми
клещами [19, 21, 23], поэтому их основные эпидемиологические характери-
стики, такие как начало и конец эпидемического сезона, период максималь-
ного подъема заболеваемости, половой и возрастной состав заболевших и т.п.,
схожи. Как следствие, база данных Роспотребнадзора не содержит информа-
ции, кроме собственно наличия или отсутствия МЭ, позволяющей дискри-
минировать инфекции B. miyamotoi и B. burgdorferi sensu lato. Ранее было
показано, что применяемые в рутинной диагностической практике ИФА тест-
системы для диагностики боррелиоза также не позволяют дифференцировать
данные инфекции, поскольку содержат антигены, общие для этих двух видов
боррелий [4, 20]. В ЦНИИ эпидемиологии были разработаны методы специ-
фической диагностики инфекций B. miyamotoi и B. burgdorferi sensu lato,
основанные на применении ПЦР в реальном времени и детекции IgM и IgG
с помощью планарного белкового иммуночипа [15]. Применив эти методы в
пилотном исследовании образцов крови, собранных от больных с подозрени-
ем на клещевые инфекции в г. Красноярск, мы подтвердили инфекцию B.
miyamotoi в трех из трех изученных случаев ИКБ-БЭФ и выявили инфекцию
B. miyamotoi еще в пяти случаях клещевых инфекций неясной этиологии,
обычно рассматривавшихся без достаточных на то оснований как КВЭ.
Напротив, в трех из трех изученных случаев ИКБ-ЭРФ была серологически
подтверждена инфекция B. burgdorferi sensu lato. Исходя из этого, можно
прийти к предположению, безусловно, предварительному, что заболеваемость
ИКБ-БМ в Красноярском крае, по крайней мере, не ниже, чем заболеваемость
ИКБ-БЭФ, зарегистрированная в базе данных Роспотребнадзора, то есть пре-
вышает 4 случая на 100 тыс. населения в год. Результаты исследования суще-
ственно расширяют известный ареал ИКБ-БМ и подчеркивают актуальность
этой инфекции для здравоохранения Российской Федерации и Евразии в
целом.

About the authors

A. V. Titkov

Central Research Institute of Epidemiology

Email: fake@neicon.ru
Moscow Russian Federation

A. E. Platonov

Central Research Institute of Epidemiology

Author for correspondence.
Email: fake@neicon.ru
Moscow Russian Federation

O. A. Stukolova

Central Research Institute of Epidemiology

Email: fake@neicon.ru
Moscow Russian Federation

K. O. Mironov

Central Research Institute of Epidemiology

Email: fake@neicon.ru
Moscow Russian Federation

G. M. Dmitrieva

Administration of the Russian Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing in the Krasnoyarsk Territory

Email: fake@neicon.ru
Krasnoyarsk Russian Federation

T. V. Kostrykina

Administration of the Russian Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing in the Krasnoyarsk Territory

Email: fake@neicon.ru
Krasnoyarsk Russian Federation

O. V. Sorokina

Center of Hygiene and Epidemiology in Krasnoyarsk Territory

Email: fake@neicon.ru
Krasnoyarsk Russian Federation

V. I. Chernykh

Krasnoyarsk Inter-District Clinical Emergency Hospital

Email: fake@neicon.ru
Krasnoyarsk Russian Federation

N. S. Minoranskaya

Krasnoyarsk State Medical University

Email: fake@neicon.ru
Krasnoyarsk Russian Federation

References

Supplementary files