CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL INFLAMMATORY PATTERNS OF BRONCHIAL ASTHMA IN OBESE PATIENTS

Full Text

ВВЕДЕНИЕ
Во всем мире отмечается прогрессирующий рост распространенности ожире-
ния и связанных с ним метаболических нарушений, которые осложняют течение
хронических заболеваний, в том числе имеющих иммуноопосредованный патоге-
нез. Экспертами ВОЗ ожирение характеризуется как неинфекционная пандемия
XXI века: по данным на 2014 год более 1,9 миллиарда (39%) взрослых лиц старше
18 лет имели избыточный вес и свыше 600 миллионов (13%) страдали ожирением
[4]. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, в 2015 г.
ожирением страдали 1,31 млн жителей нашей страны, в 2016 г. — 1,39 млн, и данные
показатели сохраняют устойчивую тенденцию к увеличению. Особого внимания
заслуживает проблема избыточной массы тела среди детского населения, которая
отмечается более, чем у 155 млн детей, при этом у 20 млн в возрасте младше 5 лет
выявлено ожирение [2, 4]. Все более активно обсуждается влияние ожирения на раз-
витие аллергических заболеваний, в особенности бронхиальной астмы (БА) [7, 9, 10].
Так, согласно M.Vortmann and M.D.Fisner, среди больных БА до 44% пациентов име-
ют различную степень увеличения индекса массы тела (ИМТ), при этом, более 60%
лиц с ожирением после 12 лет страдают БА [14].
Результаты первого проспективного исследования, подтверждающего роль
ожирения в формировании БА были выполнены в США и опубликованы в 1999 г.
[6]. Под наблюдением авторов находилась группа, сформированная методом слу-
чайной выборки из 85 911 исходно здоровых женщин, среди которых в течение пос-
ледующих 4 лет проводился учет числа случаев первично диагностированной астмы,
позволивший выявить наличие сильной прямой ассоциации между наличием избы-
точной массы тела и риском развития БА.
Последующий метаанализ более 8 популяционных рандомизированных иссле-
дований в разных странах мира подтвердил, что ожирение является одним из важ-
ных независимых фактором риска развития БА и атопической реактивности как у
детей, так и у взрослых [1, 5, 7]. Так, в одном из них было показано, что у лиц без
аллергического анамнеза в возрасте 18-79 лет по мере увеличения массы тела воз-
растает риск возникновения сенсибилизации к ингаляционным аллергенам.
Результаты исследования последних лет подтверждают, что наличие ожирения у
больных БА ухудшает контроль над симптомами заболевания, повышает риск обост-
рений, способствует развитию нейтрофильного типа воспаления дыхательных путей
и снижает эффективность базисной терапии [10, 11, 13]. При ожирении изменяется
биомеханика дыхания и повышается риск развития других коморбидных состояний,
в частности, гастро-эзофагиального рефлюкса, сахарного диабета, синдрома ночно-
го апноэ, ухудшающих течение астмы [1, 9, 11].
Прежде жировая ткань рассматривалась только как энергетический и эндок-
ринный орган, осуществляющий накопление и сохранение энергии. Однако в на-
стоящее время установлено, что адипоциты жировой ткани не только регулируют
метаболические процессы, но и активно влияют на функции иммунокомпетентных
клеток и сосудистого эндотелия, являясь источником различных биологически ак-
тивных веществ, гормонов лептина и адипонектина, а также провоспалительных ме-
диаторов (IL-6, IL-8, TNF-α и др.), в том числе хемокинов и факторов роста [12, 15].
Это позволяет рассматривать жировую ткань как значимую и активную часть им-
мунной системы, участвующую в патофизиологических механизмах хронического
воспаления, включая заболевания аллергического спектра [1].
Процессы гипертрофии адипоцитов, которые отмечаются при ожирении,
приводят к их избыточному апопотозу и последующему усилению выраженности
воспалительных процессов в легочной ткани, что, в свою очередь, в ряде случаев
сопровождается нарушением иммунологической толерантности и образованием
аутоАТ, способных на системном уровне поддерживать иммунопатогенез заболева-
ния с последующим формированием порочного круга.
В связи с этим, представляется актуальным и необходимым поиск наиболее зна-
чимых иммунологических параметров, которые отражали бы особенности течения
БА на фоне ожирения у соответствующей категории пациентов.
МАТ Е Р И А Л Ы И М Е Т О Д Ы
В исследование были включены 109 человек в возрасте от 17 до 58 лет с раз-
личной массой тела, 64 из которых имели аллергические заболевания, представ-
ленные аллергическим ринитом (АР) интермитирующего и персистирующего те-
чения (n=18) и БА среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения (n=46).
Контрольная группа была представлена 45 условно здоровыми взрослыми лицами в
возрасте от 17 до 45 лет. Критериями включения в исследование явилось отсутствие
аутоиммунных, онкологических заболеваний, сахарного диабета, а также приема
системных ГКС.
Общее клиническое обследование пациентов включало методы объективного
осмотра, измерение антропометрических показателей с определением ИМТ (кг/м2)
в соответствии с критериями ВОЗ и оценку клинико-анамнестических данных.
Лабораторные методы включали биохимические и иммунологические исследо-
вания. Всем исследуемым пациентам определяли биохимические показатели крови
(холестерин и его фракции) и СОЭ по Вестергрену. В сыворотках крови методом
ИФА (ЗАО «Вектор-Бест») определяли содержание общего IgE и С-реактивного бел-
ка (СРБ), а также спонтанную и ФГА индуцированную продукцию цитокинов IL-4,
IL-10, IL-17, TNF-α клетками цельной крови. Кроме того, методом твердофазного
ИФА определяли содержание IgE-АТ к некоторым тканевым антигенам — кератину,
коллагенам III и VI типов, миозину и эластину. Сывороточное содержание лептина
определяли методом «сэндвич» ИФА с использованием коммерческих тест-систем
производства DRG.
Статистическую обработку количественных данных проводили с помощью па-
раметрических и непараметрических методов вариационной статистики с исполь-
зованием пакета прикладных программ «Statistica6,0» (StatSoft, USA). Критической
величиной уровня значимости считали 0,05.
Р Е З У Л ЬТАТ Ы И О Б С У Ж Д Е Н И Е
На основании данных антропометрического анализа все обследуемые лица бы-
ли распределены на 4 группы: 1 — условно здоровые лица с нормальными значени-
ями ИМТ, не имеющие аллергических реакций в анамнезе (n=19); 2 группа — лица
с избыточной массой тела (предожирение) и ожирением I и II степени, соответс-
твенно (ИМТ > 25 кг/м2) без аллергических заболеваний (n=26); 3 группа — боль-
ные с аллергическими заболеваниями и нормальной массой тела (n=19); 4 группа —
больные с аллергическими заболеваниями, имеющие избыточную массу тела и ожи-
рение (n=45).
Данные клинико-лабораторного исследования показали, что все пациенты с БА
и высокими значениями ИМТ характеризовались дислипидемией с повышением
содержания общего холестерина [Ме (25%;75%) = 5.63 (4.8; 6.2) ммоль/л], увеличе-
нием индекса атерогенности, составившим 3,5 (2,3; 4,8) и показателями СОЭ = 11.5
(5; 16) мм/ч.
Уровень общего IgE оказался более высоким у пациентов с атопическими забо-
леваниями [219 (62; 390) МЕ/мл], достоверно отличаясь от здоровых лиц [14 (8; 54)
МЕ/мл] независимо от величины ИМТ.
Содержание острофазовых показателей — СРБ [2098 (1335;3000) нг/мл] и СОЭ
[11.5 (5;16) мм/ч] у взрослых пациентов с ожирением также превышало показатели
группы сравнения [744 (660;1011) нг/мл, 5 (5;5) мм/ч, соответственно] как у лиц с
аллергопатологией, так и при отсутствии таковой.
При анализе содержания цитокинов в супернатантах культивированных клеток
крови было установлено, что уровень спонтанной продукции TNF-α и IL-10 у лиц с
нормальной массой тела не превышал среднестатистических значений нормы вне за-
висимости от наличия аллергического заболевания [4,9 (4,7;7) нг/мл, 15 (4;27) нг/мл],
но был достоверно увеличен у лиц с избыточной массой тела [32 (18;51) и 12,6
(11;16) нг/мл] и существенно возрастал среди пациентов с аллергопатологией [44,5
(12;76) и 21,4 (9,8;30) нг/мл, соответственно]. Следует отметить, что у пациентов с
аллергическими заболеваниями, имеющими избыточную массу тела и ожирение,
выявлен наиболее высокий уровень спонтанной продукции Th2 цитокина IL-4 [8,9
(3;5,9) нг/мл] и, напротив, более низкая степень продукции регуляторного IL-17 [31
(18;44) нг/мл], чего не наблюдалось у больных аллергией с нормальной массой тела
[1,7 (0,5; 0,3) нг/мл и 79 (25;89) нг/мл, соответственно].
При дальнейшем разделении группы с аллергическими заболеваниями на АР
и БА и сравнительном анализе исследуемых показателей оказалось, что содержа-
ние IL-4 и TNF-а не отличалось между данными нозологическими формами, но их
повышенные значения определялись только наличием избыточной массы тела или
ожирения (р=0,009). При этом сывороточное содержание СРБ оказалось наиболее
высоким у пациентов с БА [2850 (1560;2571) нг/мл], достоверно отличаясь от АР [920
(3.7;2040) нг/мл] только в группе больных, имеющих ожирение (р= 0,02).
Ранее мы сообщали об обнаружении противотканевых IgE-АТ у больных БА, час-
тота выявления которых была ассоциирована с тяжестью течения и длительностью
заболевания [3]. Дальнейшее исследование IgE-АТ аутореактивности при аллерги-
ческих заболеваниях позволило в нашей работе установить достоверно более высокое
содержание данных АТ к отдельным из антигенов — к антигену кератина и миозина
у пациентов с БА в сравнении с показателями, выявленными у больных с АР и у здо-
ровых лиц. При этом, наиболее высокое содержание ауто-АТ при БА было выявлено
к АГ эпителиальной ткани — кератину, антитела к которому среди пациентов с избы-
точной массой тела и ожирением были выше почти в 2 раза (р<0,5). Кроме того, была
выявлена положительная корреляция между уровнем IgE-АТ к кератину и величиной
ИМТ у больных тяжелой формой БА в сочетании с ожирением (R=0,58; p=0.01).
Одним из важных медиаторов жировой ткани, посредством которого может реа-
лизовываться влияние ожирения на патогенез аллергических заболеваний, является
лептин. В этой связи мы определяли содержание лептина в сыворотках крови всех
обследуемых лиц. Уровень лептина у больных БА был положительно связан с ИМТ
(R=0,4) и оказался достоверно выше при сочетании БА и ожирения [48 (28; 60) нг/
мл] в сравнении с больными БА и нормальной массой тела [18,6 (1,8; 44) нг/мл,
р<0,05]. Содержание лептина у больных АР [6,1(0,3; 9,2) нг/мл] и у здоровых лиц
[6,2 (2; 91) нг/мл] было сопоставимо и не зависело от массы тела (p = 0,84).
Таким образом, клинический фенотип БА в сочетании с ожирением характери-
зуется избыточным содержанием СРБ, лептина на фоне повышенной спонтанной
продукции IL-4 и TNF-α, свидетельствующих об активации провоспалительного
каскада на системном уровне, а также сопровождается повышенным уровнем про-
дукции sIgE аутоАТ к кератину, что в совокупности отражает более выраженный ха-
рактер реактивного воспалительного процесса и снижения регуляторной функции
иммунной системы у данной категории пациентов.
Проведенное нами исследование показало, что лица, имеющие избыточную мас-
су тела, характеризуются повышенным уровнем острофазовых показателей (СОЭ,
СРБ) и провоспалительных цитокинов (TNF-α) в сыворотке крови, подтверждая
этим участие системного хронического воспаления в патогенезе ожирения.
Кроме того, у больных с аллергическими заболеваниями (АР и БА) наличие
ожирения позволяет выделить отдельный патофизиологический эндотип, посколь-
ку сопровождается более высоким уровнем лептина, острофазовых показателей и
провоспалительных медиаторов (TNF-α), а также повышенной спонтанной про-
дукцией клетками крови IL-4, как показателя избыточной активации Th2 типа им-
мунных реакций на фоне сниженного уровня индуцированной продукции IL-17, в
сравнении с пациентами, имеющими нормальную массу тела.
Полученные нами данные свидетельствуют о наличии патогенетической взаи-
мосвязи между аллергическим воспалением, аутореактивностью и хроническим вос-
палением, обусловленным ожирением, и влиянием последнего на иммунопатологи-
ческие процессы в органах дыхания. Все вышесказанное определяет необходимость
дальнейших исследований и последующего выделения самостоятельных клинико-
патогенетических фенотипов не только БА, но и других форм аллергопатологии на
фоне сопутствующего ожирения.

About the authors

A. Yu. Konischeva

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Author for correspondence.
Email: fake@neicon.ru
Moscow Russian Federation

V. B. Gervazieva

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: fake@neicon.ru
Moscow Russian Federation

S. A. Mazurina

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: fake@neicon.ru
Moscow Russian Federation

References

Supplementary files