Analysis of prevalence of HIV-1 primary resistance to antiretroviral drugs in the territory of Moscow and Moscow region

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To analyze the level of HIV drug resistance among primary patients (who did not receive antiretroviral therapy (ART)) living in the Moscow region, where access to the antiretroviral therapy is quite high.

Material and methods. Blood samples from 527 drug-nanve patients who live in the Moscow (n=279) and in the Moscow region (n=248) were examined for the period 2008-2015 years. For detecting and analyzing possible mutations of resistance virus genome nucleotide sequence region was studied using the test systems ViroseqTMHIV-1 Genotyping System and StanfordnHIV Drug Resistance database (http://cpr.stanford.edu/cpr.cgi).

Results. It was found that the level of transmission of HIV-1 resistant strains among na^e-drug HIV-positive patients is still quite low, that is 2%. However, the percentage of polymorphism mutations and secondary substitutions which in combination with other resistance mutations in the reverse transcriptase gene can reduce the virus sensitivity to antiretroviral drugs (ARVs) is quite high — 34.5%.

Conlusion. The level of primary resistance among drug-nanve HIV-infected persons does not exceed 5%. However, given the wide access to ART and the emergence in recent years of ambiguous mutations and deletions in the reverse transcriptase/ protease gene that could potentially lead to ARVs resistance, it is obvious that continuous monitoring of the circulation of resistant strains is necessary.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ
Лечение ВИЧ-инфекции является одной из актуальнейших проблем современной медицины. В настоящее время с помощью химиопрепаратов, направленных на
ингибирование различных ферментов вируса, удается значительно улучшить состояние больных, подавляя на какой-то период репродукцию ВИЧ. К сожалению, это
временный успех, так как сложная природа вируса иммунодефицита человека позволяет ему быстро адаптироваться к действию лекарств. Широкое использование
антиретровирусной терапии (АРT) при ВИЧ-инфекции приводит к формированию
у ВИЧ-инфицированных устойчивости к лекарственным препаратам. При развитии
резистентности к препаратам сразу нескольких групп возможности АРТ значительно сокращаются. В настоящее время всё больше появляется сообщений о передаче
резистентных штаммов ВИЧ лицам, которые ранее не проходили АРТ, в результате
чего проводимое лечение не дает положительных результатов. Более того, уже существующие мутации в геноме вируса, связанные с резистентностью к антиретровирусным препаратам (АВР-препаратам) вследствие естественного полиморфизма
квазивариантов вируса еще до начала терапии сводят на нет положительный эффект
от АРВ-препаратов [14]. Так, уровень резистентности среди первичных пациентов до начала АРТ составляет 10% в странах с низким и средним уровнем дохода. В странах
Западной Европы и США уровень первичной резистентности составляет 12-23%,
США (19-23%), Франции и Великобритании (14%), Нидерландах (13%), Испании
(12%) [12, 13]. В нашей стране до последнего времени уровень первичной резистентности оставался невысоким и не превышал 5% [3, 7, 9, 10].
Как можно более раннее выявление вариантов ВИЧ, устойчивых к АРВ-препаратам, позволяет оптимально скорректировать терапию и тем самым предотвратить
формирование множественных мутаций. Известно, что новые мутации увеличивают степень резистентности и формируют перекрестную резистенцию к другим
препаратам этого же класса [11]. ВОЗ опре деляет четыре уровня распространенности первичной рези стентности ВИЧ к АРВ-препаратам, каждый из которых предусматривает комплекс мер для ограничения последствий негативного влияния резистентности вируса на организм пациента [12]. В большинстве европейских странах
проверка на резистентность к антиретровирусным препаратам (АРВ-препаратам)
является неотъемлемой частью терапии. В России, в отличие от других стран мира,
не рекомен дуется проведение массовых скрининговых тестирований на первичную
резистентность ВИЧ к АРВ-препаратам у «наивных пациентов» и/или планирующих начать лечение ВИЧ- позитивных лиц [2, 8]. Целесообразным считается проведение кросс-секционных исследований в регионах страны с опытом применения
АРТ более трех лет [8].
Учитывая, что с увеличением доступа к АРТ всё большее число недавно
ВИЧ-инфицированных пациентов могут быть инфицированы резистентными
штаммами вируса, целью работы было проанализировать уровень лекарственной
устойчивости ВИЧ за семилетний период среди первичных пациентов (не получавших АРВ-терапию), проживающих в Московском регионе.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Были исследованы образцы крови от 527 ВИЧ-позитивных пациентов за период
2008-2015 гг., не получавших АРТ и проживающих в Московском регионе: в Москве
(n=279) и в Московской области (n=248). Пациенты наблюдались в Федеральном
Центре по профилактике и борьбе со СПИД и в ТБК №3. Для анализа возможных
мутаций устойчивости были изучены нуклеотидные последовательности области
генома вируса с использованием тест-систем ViroseqTMHIV-1 Genotyping System и
программного обеспечения CPR (http://cpr.stanford.edu/cpr.cgi).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Проанализировано 114 образцов крови за период 2008-2010 гг., 198 образцов
крови за период 2011-2012 гг. и 215 за период 2013-2015 гг. Хотя согласно российским рекомендациям по надзору за распространением штаммов ВИЧ, резистентных
к АРВ- препаратам, критериями включения пациента в исследование по изучению
первичной резистентности является длительность инфицирования менее 1 года на
момент исследования и количество CD4 > 500 клеток/мл [4], для получения более
полной информации о циркуляции резистентных штаммов ВИЧ-1 среди первичных пациентов в обследуемую группу вошли также лица с числом клеток CD4 менее
500 клеток/мл (35%) и со сроками инфицирования более одного года на момент исследования (23%).
Среди исследованных образцов за период 2008-2010 гг. в 2 образцах было выявлено по одной значимой мутации устойчивости: мутация М184V (n=1), ассоциируемая с резистентностью к НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), и мутация К101Е (n=1), ассоциируемая со средней резистентностью кпрепаратам класса ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), в частности к невирапину и рилпивирину. За период 2011- 2012 гг. значимые
мутации были выявлены в 4 образцах: мутации Q151M (n=1) и M41L (n=2), ведущие
к устойчивости к НИОТ, и мутация L100F (n=1), связанная с резистентностью к
ННИОТ. За период 2013- 2015 гг. значимые мутации были выявлены также в 4 образцах: D30N (n=2) мутация высокого уровня резистентности к нелфинавиру (ИП),
мутация V108I (n=1), ассоциируемая со средней резистентностью к невирапину
(ННИОТ) и мутация V32I (n=1), ассоциируемая с резистентностью к препаратам
класса ИП (ингибиторы протеазы), за исключением саквинавира. Таким образом,
частота выявления мутаций устойчивости у первичных больных составила за период 2009-2010 гг. 1,8%; за период 2011-2012 гг. — 2%, за период 2013-2015 гг. — 2%.
Процент мутаций полиморфизма и второстепенных замен, которые могут оказывать
незначительное снижение чувствительности вируса в сочетании с другими мутациями устойчивости для всех групп был фактически одинаковым: в гене обратной транскриптазы — A62V (44,1±0,6%), V90I (10,5±0,2%), E138A (1,1±0,1%); в гене протеазы —
L10I (16,4%±0,2), V77I (31,7±0,4%), M36A (69,9±0,5%), L63P (9,8±0,4%). Среди образцов, собранных за период 2013- 2015 гг., у 8 образцов были выявлены довольно
необычные мутации в области обратной транскриптазы: V276L, L279IKMN, K275X,
K281APX, G285AE, T286DINV, K287KRW, A288FIL, L289LFV, T7TFIS, P9IT, K13KE,
I274IFL, V276AP, L279DEKN, Q278X и в области протеазы: D25DAE, T26TA, G27GA,
D30DE, T31TA, E35Deletion, R87R, E65EIKV.
Таким образом, в ходе проведенных исследований нами было установлено, что
уровень передачи резистентных штаммов ВИЧ-1 среди ВИЧ-инфицированных лиц,
не получающих лечение, по-прежнему остается довольно низким и составляет 2%.
Однако процент мутаций полиморфизма и второстепенных замен, которые в сочетании с другими мутациями устойчивости в гене обратной транскриптазы могут
приводить к снижению чувствительности вируса к антиретровирусным препаратам
(АРВ), довольно высок и составляет 34,5%.
Полученные результаты в целом согласуются с данными других исследователей
и свидетельствуют о том, что уровень первичной резистентности среди ВИЧ-инфицированных лиц, не получающих лечение, не превышает 5% [1, 4—6]. Однако,
учитывая широкий доступ к АРТ и появление в последние годы неодназначных мутаций и делеций в области обратной транскриптазы/ гене протеазы, которые потенциально могут привести к устойчивости к АРВ-препаратам, необходим постоянный
мониторинг за циркуляцией резистентных штаммов.
×

About the authors

M. N. Nosik

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Author for correspondence.
Email: fake@neicon.ru
Moscow Россия

K. A. Ryzhov

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: fake@neicon.ru
Moscow Россия

A. V. Kravchenko

Central Research Institute of Epidemiology

Email: fake@neicon.ru
Moscow Россия

S. E. Sevostyanihin

Moscow Tuberculosis Clinic №3

Email: fake@neicon.ru
Moscow Россия

U. A. Kuimova

Central Research Institute of Epidemiology

Email: fake@neicon.ru
Moscow Россия

А. B. Potapova

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: fake@neicon.ru
Moscow Россия

A. L. Sobkin

Moscow Tuberculosis Clinic №3

Email: fake@neicon.ru
Moscow Россия

References

  1. Зайцева Н.Н., Парфенова О.В., Ефимов Е.И.. Анализ распространенности резистентных штаммов ВИЧ к антиретроваирусным препаратам в Приволжском федеральном округе. Вопр. вирус. 2013, 6: 39-41.
  2. Зайцева Н.Н., Парфенова О.В., Пекшева О.Ю. Анализ распространенности первичной резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам в Приволжском федеральном округе. Медицинский альманах. 2016, 3(43):93-95.
  3. Казеннова Е.В., Антонова О.В., Кузин С.Н.., Серкина Т.П., Соколова Л.С., Васильев А.В., Лаповок И.А., Бобкова М.Р.. Молекулярно-эпидемиологическое исследование распространения ВИЧ-1 на территории Республики Саха (Якутия). Вопр. вирусол., 2011, 5:30-34.
  4. Казеннова Е.В., Лаповок И.А., Лага В.Ю., Лебедев А.В., Глущенко Н.В., Зверев С.Я., Нистратова Ю.И., Зайцева Н.Н., Парфенова О.В., Герасимов В.В., Шошокин В.А., Бобкова М.Р Анализ резистентности ВИЧ в Приволжском федеральном округе Российской федерации. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия. 2015, 7(3):56-66.
  5. Лебедев А.В., Нешумаев Д.А., Казеннова Е.В., Лаповок И.А., Лага В.Ю., Туманов А.С., Глущенко Н.В., Плотникова Ю.К., Пономарева О.А., Ярыгина Е.И., Бобкова М.Р. Сравнительный анализ генетических вариантов ВИЧ-1, циркулировавших в Иркутской области в 1999 и 2012 гг. Вопр. вирусол. 2016, 61(3):112-119.
  6. Лебедев А.В., Казеннова Е.В., Зверев С.Я., Нистратова Ю.И., Лага В.Ю., Туманов А.С., Глущенко Н.В., Ярыгина Е.И., Бобкова М.Р. Анализ изменчивости гена env варианта IDU-A ВИЧ-1 в ходе развития эпидемии ВИЧ-инфекции на территории Пермского края России (1996-2011 гг.). Вопр. вирусол. 2016, 61(5):222-229.
  7. Мусатов В.Б., Яковлев А.А., Тыргина ТВ., Ладная Н.Н. Прогностическое значение результатов генотипирования вирусов иммунодефицита человека, выделенных от больных первичной ВИЧ-инфекцией в 2009 и 2011 годах в Санкт-Петербурге. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2013, 1:171-178.
  8. Надзор за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к антиретровирусным препаратам. Методические рекомендации. МР 3.1.5.0075/1-13. Роспотребнадзор, 2013.
  9. Петрова Л.В., Дементьева Н.Е., Яковлев А.А. Проблема резистентности к антиретровирусным препаратам в терапии ВИЧ-инфекции и результаты ее определения у ВИЧ-инфицированных больных по материалам ГИБ № 30 им. С.П. Боткина. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008, 11(2):59-67.
  10. Cуханова А.Л., Рудинский Н.И., Богословская Е.В., Круглова А.И., Башкирова Л.Ю., Цыганова Г.М., Шипулин Г.А., Казеннова Е.В., Аликикна Ю.И., Зверев С.Я., Гришечкин А.Е., Михайлович В.М., Покровский В.В., Бобкова М.Р., Бобков А.Ф. Полиморфизм протеазы и обратной транскриптазы у вариантов ВИЧ 1 подтипа А, доминирующих на территории СНГ. Молекулярная биология. 2005, 6:934-941.
  11. Alteri C., Svicher V., Gori C. et al. Characterization of the patterns of drug-resistance mutations in newly diagnosed HIV-1 infected patients nanve to the antiretroviral drugs. BMC Infect. Dis. 2009, 9:1471-2334.
  12. WHO. HIV drug resistant report 2017.
  13. Hrazic M., Pellegrin I., Deveaue C. et al. Genotypic drug resistance during HIV-1-primary infection in France (1996-1999): frequency and response to treatment. AIDS. 2002, 16:793-796.
  14. Lapadula G., Izzo I., Gargiulo F. et al. Updated prevalence of genotypic resistance among HIV-1 positive patients naпve to antiretroviral therapy: a single center analysis. J. Med. Virol. 2008, 80:747-53.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2019 Nosik M.N., Ryzhov K.A., Kravchenko A.V., Sevostyanihin S.E., Kuimova U.A., Potapova А.B., Sobkin A.L.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-75442 от 01.04.2019 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies