IMMUNOPATHOGENESIS OF OCCULT INFECTION CAUSED BY HEPATITIS B VIRUS

Full Text

Вирусный гепатит В (ГВ) продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной медицины. По данным ВОЗ более 2 млрд человек во всем мире имеют маркеры вируса ГВ (ВГВ), из них у 240 млн регистрируется хроническое вирусное поражение печени. Около 780 тысяч человек умирают ежегодно от последствий хронического ГВ (ХГВ), связанных с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) [56]. В соответствии с международными рекомендациями инфекция, вызванная ВГВ, может быть разделена на пять клинических категорий: бессимптомная, острая, хроническая, фульминантная и скрытая [34]. О существовании последней клинической формы предполагали еще в конце 70-х годов прошлого столетия, но это стало более очевидным после описания случая развития острого ГВ у реципиента после переливания крови, содержащей антитела к капсидному белку ВГВ (анти-НВс), в отсутствие HBsAg [30]. После публикации [7] результатов экспериментов по выявлению ДНК ВГВ в биоптате печени у HBsAg негативных пациентов отмечено значительное непрерывное увеличение числа исследований в этой области инфектологии [39]. Эти факты привели к возникновению концепции оккультной, молчащей, латентной инфекции, или скрытого гепатита В (СГВ). В 2008 году в Италии на конференции, организованной Европейской ассоциацией изучения печени, группой международных экспертов понятие скрытая ВГВ-инфекция было определено как «присутствие ДНК ВГВ в печени пациентов (вне зависимости от наличия или отсутствия ДНК ВГВ в сыворотке крови), у которых доступными методами не определяется HBsAg» [40]. Поскольку получение ДНК ВГВ из печени в клинической практике затруднено, ряд авторов предложили определять СГВ как инфекцию, характеризуемую выявлением ДНК методом ПЦР или другими амплификационными методами у HBsAg-негативных индивидуумов. Это упрощенное определение СГВ наиболее часто используют в клинической практике [28]. Распространенность СГВ. Распространенность СГВ в мире, по данным различных авторов, варьирует от 1 до 95% и зависит от эндемичности территории, наличия сопутствующей патологии у больных, использования различных диагностических подходов и тестов с разной чувствительностью и др. [44, 45]. В многочисленных исследованиях показано, что превалентность СГВ в регионах с высокими показателями ГВ (страны Юго-Восточной Азии, Африки, Латинской Америки) выше, чем на неэндемичных территориях (США, страны Западной Европы, Австралия). Так, распространенность в сходных когортах среди HBsAg-негативных и анти-НВс позитивных доноров крови составила 0,1 - 1,05% в Северной Америке, 0 - 1,59% в Европе и до 6% среди доноров из высокоэндемичных регионов мира [28]. Наиболее часто в процесс формирования СГВ вовлечены лица из таких групп риска инфицирования ВГВ, как больные гепатитом С, ВИЧ-инфицированные и лица, употребляющие психотропные препараты, пациенты гематологического профиля и получающие иммуносупрессивную терапию и др. [20]. В частности, превалентность СГВ составляет около 33% среди HBsAg-негативных пациентов с гепатитом С в Италии и >50% в азиатских странах [ 7]. Высокая частота выявления скрытой ВГВ-инфекции установлена у больных гемофилией (51%), заболеваниями печени (20 - 30%), лиц, практикующих внутривенное введение наркотиков (45%) и др. [7, 20, 39]. Кроме того, скрытая ВГВ-инфекция обнаруживается среди здоровых индивидуумов, таких как доноры крови и лица с нормальными биохимическими и морфологическими показателями функции печени. СГВ описан в ряде клинических ситуаций: выздоровлении после острого ГВ, определяемым по присутствию анти-HBs; ХГВ, обусловленным мутантами ВГВ, не обнаруживаемыми серологическими тестами; носительстве без каких-либо маркеров инфицирования, кроме наличия ДНК ВГВ [3]. Работы, посвященные изучению СГВ среди условно здорового населения, весьма немногочисленны. При обследовании 487 HBsAg-негативных жителей канадской общины ДНК ВГВ была обнаружена у 18% лиц с наличием анти-HBc и у 8% лиц без каких-либо серологических маркеров ВГВ [33]. О высокой частоте обнаружения СГВ среди здорового населения сообщили исследователи из Кореи (16,1%) и Гонконга (15,3%) [23, 24]. У 98 HBsAg-негативных пациентов хирургических отделений в Италии при пункционной биопсии была выявлена скрытая ВГВ-инфекция на фоне циркулирующих анти-HBs в защитной концентрации [40]. Эти и другие данные свидетельствуют о повсеместной распространенности СГВ в различных группах населения, что обусловливает необходимость проводить расширенный диагностический поиск, не ограниченный выявлением HBsAg. Диагностика СГВ. Для постановки диагноза СГВ необходимо использовать серологические, а также молекулярно-биологические методы для обнаружения ДНК ВГВ. В индустриально развитых странах ПЦР является рутинным методом и широко используется в клинической и эпидемиологической практике [16]. При отсутствии возможности определения ДНК ВГВ высокочувствительным методом ПЦР представляется целесообразным выявление антител к HBcAg (анти-HBc) в отсутствие HBsAg и анти-HBs [28, 55]. Изолированные анти-HBc рассматриваются в качестве суррогатного маркера СГВ, особенно при гемотрансфузиях, трансплантации органов или иммуносупрессивной терапии [51]. Однако присутствие изолированных анти-HBc не всегда сопровождается наличием ДНК ВГВ и, наоборот, их отсутствие не исключает скрытой инфекции [39]. СГВ могут быть классифицированы на 2 группы в зависимости от серологического профиля: серопозитивная (анти-HBc+ и/или анти-HBs+) и серонегативная (анти-HBc и анти-HBs-) инфекция. Серопозитивный СГВ развивается, когда результаты серологического тестирования свидетельствуют об отсутствии HBsAg после перенесенного острого ГВ или при исчезновении вируса при ХГВ. Фактически, ежегодные показатели элиминации HBsAg в сыворотке крови составляют 0,50 - 2,26% у больных ХГВ, однако у некоторых из них ДНК ВГВ обнаруживается в печени [29]. Причиной серонегативной ВГВ-инфекции являются мутации или прогрессивная потеря анти-HBs [25]. У большей части больных отмечается серопозитивный СГВ, но >20% пациентов имеют серонегативный СГВ, представляя собой условно здоровое население без каких-либо серологических маркеров инфицирования ВГВ и являясь скрытым источником инфекции. Следует отметить, что при тестировании сывороток крови в ряде исследований были получены неодинаковые результаты даже в пределах одной страны или сходных контингентах лиц, что может быть объяснено различиями в чувствительности и/или специфичности методов обнаружения ДНК ВГВ или HBsAg, используемых при обследованиях [28]. Золотым стандартом диагностики СГВ является обнаружение внутрипеченочного персистирования вирусной сссДНК, однако проведение биопсии является агрессивной инвазивной процедурой и не пригодно для рутинной клинической практики. Кроме того, тесты для детекции ДНК ВГВ в гепа-тоцитах недостаточно хорошо стандартизированы. В настоящее время в большинстве стран мира, включая Россию, для диагностики СГВ используется ПЦР в реальном времени для выявления ДНК ВГВ в сыворотке (или плазме) крови с достаточной чувствительностью [22, 40]. Механизмы, индуцирующие развитие СГВ. Точные механизмы развития СГВ недостаточно ясны и, скорее всего, являются мультифакторными. Скрытая ВГВ-инфекция связана с продолжающейся вирусной репликацией, продемонстрированной in vivo, с последующим пассажем и инфицированием интактных животных [12]. Предложены различные гипотезы возникновения персистенции ДНК ВГВ у HBsAg-негативных лиц, включая низкое число копий ДНК ВГВ, измененный иммунный ответ хозяина, генетическую вариабельность S гена, интеграцию вирусной ДНК в геном хозяина, инфицирование мононуклеарных клеток периферической крови, наличие иммунных комплексов, в которых скрыт HBsAg, и интерференция других вирусов, таких как ВГС и ВИЧ [15, 36, 58]. В 2014 году Dindoost P. et al. предложен гипотетический алгоритм патогенеза скрытой ВГВ-инфекции, где в качестве главной детерминанты рассматривается взаимоотношение факторов вируса и макроорганизма [15]. Факторы вируса. В патогенезе СГВ большое значение имеет биологический цикл развития ВГВ (его персистирование, репликация и интеграция в ДНК гепатоцита) и иммунный ответ макроорганизма. Репликация ВГВ считается одной из самых сложных среди ДНК-содержащих вирусов и происходит преимущественно в гепатоцитах. Однако вирусная ДНК и белки обнаруживаются также в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и моно-нуклеарах периферической крови. После адсорбции ВГВ на гепатоцитах и его проникновения в клетку происходит освобождение и перенос в клеточное ядро вирионной ДНК, которая представляет собой частично двуспиральную ДНК с ковалентно связанной с 5’-концом (-)-цепи обратной транскриптазой (гсДНК). При попадании гсДНК в клеточное ядро происходит синтез небольшого количества (10 - 50 копий на клетку) суперспиральной ковалентно замкнутой циркулярной ДНК (сссДНК), служащей матрицей для осуществляемого РНК-полимеразой II синтеза вирусной РНК, которая определяет синтез белков и упаковывается в вирусный капсид. Синтез геномной гсДНК происходит с помощью обратной транскриптазы уже в капсиде. Сложная схема репликации ДНК ВГВ, по сравнению с другими ДНК-содержащими вирусами, обусловливает повышение возможности ошибок во вновь синтезированных цепях ДНК. Такие ошибки приводят к возникновению мутантных форм вируса, часть из которых проявляется необычным серологическим профилем в процессе острого или хронического гепатита [14]. Интегративная форма процесса характеризуется встраиванием ДНК ВГВ в геном клеток печени, что приводит к считыванию последовательностей HВsAg и синтезу вирусных антигенов. Интегрированный ВГВ может пожизненно персистировать в гепатоцитах инфицированных людей и играет важную роль в канцерогенезе [39]. Однако присутствие интегрированной вирусной ДНК у HBsAg-негативных лиц нельзя однозначно рассматривать как скрытую инфекцию, поскольку это состояние, по существу, связано с длительной внутрипеченочной персистенцией полного вирусного генома как свободной эписомальной формы и, в частности, с персистенцией вирусной сссДНК в ядре инфицированных клеток [31]. Стабильность и длительная персистенция молекул вирусных сссДНК в сочетании с продолжительным периодом жизни гепатоцитов позволяют предположить, что возникшая ВГВ-инфекция может сохраняться неопределенно долго [60]. Мутации в «а»-детерминанте HBsAg. Перестройка в геноме ВГВ - один из чрезвычайно важных предполагаемых механизмов персистенции ДНК ВГВ. HBsAg обладает высокой им-муногенностью и индуцирует сильный иммунный ответ, направленный преимущественно против «а»-детерминанты, которая расположена в главной гидрофильной петле HBsAg между 124 и 147 а.к.о. [26]. Мутации в «а»-детерминанте S-гена могут сопровождаться конформаци-онным изменением основных иммуногенных эпитопов, приводя к снижению возможностей детекции ВГВ и даже его полной необнаруживаемости методами, основанными на применении антител к вирусу дикого типа (диагностическое ускользание), или к нераспознаванию нейтрализующими антителами, индуцированными вакцинацией (вакцинное ускользание). Самая известная мутация в пределах «а»-детерминанты - замена глицина на аргинин в кодоне 145 (G145R), получившаяся вследствие замены гуанина на аденин в позиции 587 нуклеотидной цепи гена [6, 26, 32]. Помимо мутантного варианта G145R, описаны также другие, более редкие аминокислотные замены в «а»-детерминанте (например, мутации T143L, T143M, D144A и др.), которые могут привести к слабой реактивности с d/y субтипами моноклональных антител и не выявляться обычными коммерческими тест-системами [ 6, 15]. Из-за отсутствия кристаллографической структурной модели не представляется возможным эмпирически предсказать воздействие конкретной мутации на структуру HBsAg. Кроме того, множественные мутации и полиморфизмы вне поверхностного протеина были обнаружены в генах, кодирующих белки core, pre-S, X, полимеразы Xs, с известными ключевыми регуляторными функциями, включая области энхансера, точечные мутации и делеции в Pre-S1 и Pre-S2 промоторах, изменяющих соотношение между маленькими и большими поверхностными белками, дефекты в белке полимеразы, и усеченный precore/core-poly старт кодон [17, 52, 54]. В этих случаях слабая репликация ВГО приводит к низкому уровню вирусных частиц в сыворотке, которые недостаточны для детекции HBsAg методом ИФА и трактуются как серонегативный статус. Коинфекция ВГС и ВИЧ. Другим важным фактором, вовлеченным в возникновение СГВ и диктующим необходимость его углубленного изучения, является коинфекция вирусом гепатита С (ВГС). Показано, что коэффициент спонтанной элиминации HBsAg был в 2,5 раза выше в группе больных с микст ВГВ + ВГС-инфекциями, чем среди пациентов с моногепатитом В, что свидетельствует о важной роли ВГС с точки зрения клинического разрешения хронического гепатита B [10]. Эти данные были подтверждены наблюдением за инфицированными ВГВ и ВГС реципиентами крови, показавшим, что происходило отсроченное появление HBsAg и снижение концентрации ДНК ВГВ [34]. Действительно, существует обратная коррелятивная связь между уровнем ДНК ВГВ и РНК ВГС даже в пределах одного гепатоцита: концентрация ДНК ВГВ в 1,6 раза выше при ВГВ-моноинфекции, чем при сочетании с гепатитом С. Одним из механизмов конкуренции является супрессивное действие core белка ВГС на репликацию ВГВ и экспрессию HBsAg [42]. Анализ данных литературы не позволяет точно определить роль и место ВГС в развитии скрытой инфекции, несмотря на то, что наибольшая превалентность СГВ установлена у больных ХГС [39]. У ВИЧ-инфицированных лиц также часто определяют манифестную или скрытую ВГВ-коинфекцию, но отсутствуют убедительные доказательства возможного прямого воздействия ВИЧ на активность ВГВ. Не исключено, что коинфекция другими, в том числе не гепатотропными вирусами, потенциально может оказывать супрессивное действие на ВГВ и способствовать развитию скрытой ВГВ-инфекции, однако отсутствие достоверной информации не позволяет сделать окончательные выводы. Иммунный ответ хозяина. В то время как изучение молекулярных механизмов позволяет взглянуть на этиологию СГВ, нельзя игнорировать и роль иммунного ответа хозяина. Предполагается, что прессинг гуморального и клеточного звеньев иммунитета на белки ВГВ является основным механизмом формирования СГВ [43]. Специфическое иммунологическое воздействие на ВГВ может способствовать развитию скрытой инфекции и объясняет факт ее реактивации при иммуносупрессии [30]. Имеются данные о реактивации острого ГВ на фоне лечения иммунодепрессантами онкогематологических больных, после трансплантации органов и стволовых клеток [8]. Ранее было показано, что пациенты с наличием анти-HBc демонстрируют ответ, типичный для иммунологической памяти Т-лимфоцитов против ВГВ, предполагая, что это результат разрешившейся инфекции. Напротив, у анти-HBc негативных пациентов отсутствовал ВГВ-специфичный Т-клеточный иммунный ответ, подтверждающий вероятность того, что низкий уровень вирусной нагрузки может быть недостаточным для развития протективного иммунитета [19]. Супрессию вирусной транскрипции наблюдали также во время разрешения TB с помощью подавления репликации, приводящей к исчезновению HBsAg и низкому или недетектируемому уровню ДНК ВГВ в сыворотке крови при наличии ее в ткани печени [19]. В исследовании, проведенным в Мексике, профили экспрессии различных про- и противовоспалительных цитокинов были проанализированы у больных СГВ, инфицированных, зараженных генотипом H. Показано, что значительное увеличение уровня трансформирующего фактора роста-бета (TGF-бета) и, особенно, интерлeйкина 2 (IL-2) отмечалось исключительно у пациентой с СГВ [18]. Кроме того, в ряде других исследований установлена выраженная экспрессия интерлейкинов (IL-10, IL-17) и IFN-гамма, в то время как уровень IL-12 и стромального производного фактора (SDF1-alpha) не различался у пациентов с СГВ и здоровыми лицами, выздоровевшими после ГВ [5, 21]. Пациенты со скрытой инфекцией не способны экспрессировать высокий уровень IL-12 и SDF1-alpha, который мог бы способствовать элиминации ВГВ посредством активации и миграции Т-лимфоцитов и NK клеток. В сходном исследовании установлено снижение числа CD8 + T клеток у больных с СГВ по сравнению со здоровыми людьми [4]. Этот факт предствляется весьма существенным, т.к. Т-лимфоциты и NK клетки являются самыми важными клетками иммунной системы при вирусных инфекциях и их число значительно увеличивается во время острой фазы заболевания. Клиническое значение СГВ. Возросший интерес к скрытой ВГВ-инфекции связан, главным образом, с ее доказанным негативным воздействием на организм человека. Фактически СГВ может рассматриваться в различных клинических ситуациях: передаче скрытого вируса при гемотрансфузиях и ортотопической пересадке печени; реактивации ВГВ-инфекции; прогрессировании хронических заболеваний печени; развитии ГЦК и др. [39]. Гемотрансфузии. Установлено, что лица со скрытой ВГВ-инфекцией могут быть источником заражения реципиентов при гемотрансфузии с последующим развитием типичного ГВ. Недавно этот аспект проблемы СГВ был в фокусе нескольких детальных обзоров и статей [2, 49]. За последние 20 лет риск инфицирования ВГВ при гемотрансфузиях резко уменьшился благодаря постепенному внедрению более чувствительных и специфичных диагностических тестов. В настоящее время посттрансфузионный TB редко встречается в западных странах, хотя единичные случаи все еще регистрируются [22]. Схематично, три условия могут быть ответственными за трансфузионную передачу ВГО. 1. Донор находится в периоде «серологического окна» (HBsAg-, виремия, ранняя острая фаза ВГВ-инфекции). Это составляет меньшинство СГВ-позитивных доноров, т.к. с целью дополнительной вирусной безопасности компонентов крови был введен метод карантинизации [2]. 2. Донор является типичным носителем вируса дикого типа в формате СГВ, т.е. с подавлением репликационной активности и экспрессии генов. Этот пункт является важным, и следует принять во внимание, что скрытая ВГВ-инфекция характеризуется периодами транзиторной виремии, чередующейся с периодами, когда вирусная ДНК не обнаруживается в сыворотке крови [22]. Несмотря на флюктуирующий профиль инфекционности крови, существует один важный момент - реальная способность очень низкой концентрации сывороточной ДНК ВГВ, характерной для СГВ, вызывать острый TB у реципиентов. Считается, что наибольшую эпидемиологическую опасность представляют доноры позитивные по ДНК ВГВ с наличием анти-HBc как единственного серологического маркера (изолированные анти-HBc). Вероятность реактивации острого гепатита зависит от уровня вирусной нагрузки, объема перелитой плазмы, иммунокомпетентности пациента и серологического статуса (присутствие/отсутствие анти-HBc и/или анти-HBs) как у донора, так и реципиента [2]. 3. Донор инфицирован мутантными вариантами ВГВ (S-escape mutants), которые способны реплицироваться, но продуцируют аномальные поверхностные белки, которые не распознаются как HBsAg коммерчески доступными тест-системами. Это условие является основной причиной передачи ВГВ при переливании крови. В этом контексте использование мультивалентных анти-HBs в наборах для детекции HBsAg было недавно рекомендовано группой экспертов для идентификации доноров, инфицированных эскейп-мутантами HBsAg [40], но возможно, что эта стратегия не решит полностью проблему посттрансфузионной ВГВ-инфекции, особенно в эндемичных регионах, где вирусная геномная вариабельность является самой высокой. Ортотопическая трансплантация. Передача ВГО от донора со скрытой ВГВ-инфекцией в случае трансплантации печени является частой причиной ГВ de novo у наивных реципиентов [9]. Поскольку гепатоциты являются резервуаром сссДНК ВГВ, частота передачи вируса выше при ортотопической пересадке печени по сравнению с трансплантацией других органов, таких как почки, костный мозг и сердце [47]. В новой печени присутствуют геномные последовательности ВТО (а также сссДНК ВГВ) от донора, реципиента или сразу обоих [11]. В этих условиях СГВ может иметь серьезное клиническое значение, и убедительные данные свидетельствуют о его возможной причастности к быстрому прогрессированию заболевания печени у ВГС-позитивных пациентов [50]. Следует заметить, что СГВ развивается после трансплантации также у HBsAg-позитивных пациентов, которые получали иммуноглобулин и ламивудин и становятся HBsAg-негативными в послеоперационном периоде [11]. Передача ВГО от HBsAg-/ анти-HBc+ донора реципиенту печеночного трансплантата варьирует от 17 до 94%. Реактивация. Частая реактивация ГВ у HBsAg-позитивных пациентов, получающих иммуносупрессивную и/или химиотерапию, является хорошо известным феноменом. Однако реактивация ГВ возможна и у лиц со скрытой ВГВ-инфекцией, при этом она часто протекает в форме фульминантного гепатита [27]. В этой связи, реактивация СГВ у больных с иммунодефицитными состояниями находится в центре внимания не только многочисленных исследований, но и обсуждения на международных конференциях и симпозиумах, а также во всех руководящих документах по гепатиту В, изданных в последние несколько лет. В середине 1970-х было сообщено о реактивации ГВ после проведения системной химиотерапии у HBsAg-позитивных лиц, а позднее и у пациентов с СГВ [28]. Обнаружение этого факта было чрезвычайно важным, поскольку реактивация скрытой ВГВ-инфекции у иммуно-компрометированных больных может быть связана с дисфункцией печени, иногда являясь причиной угрожающего жизни фульминантного гепатита, что требует отмены химиотерапии [13, 45]. Предполагают, что триггерным механизмом реактивации является иммуносупрессия, приводящая к стремительной вирусной репликации. После иммунной реконституции могут возникнуть опосредованные цитотоксическими Т-лимфоцитами повреждения гепатоцитов, что приводит к развитию воспаления печени и сопутствующего некроза [28]. Злокачественные новообразования, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, трансплантация стволовых клеток и печени от позитивных по анти-HBc доноров и лечение ритук-симабом (анти-CD20) являются основными факторами риска реактивации СГВ [38, 39, 47]. Иммуносупрессия, возникающая при ВИЧ-инфекции, трансплантации почек или костного мозга, системной химиотерапии, ревматологических заболеваниях, требующих для лечения высоких доз стероидных препаратов, также может являться причиной реактивации скрытой ВГВ-инфекции [39]. Таким образом, выраженное подавление вирусной репликации и экспрессии гена, типичные для скрытой ВГВ-инфекции, может быть приостановлено у больных на фоне иммуносупрессивной терапии, что, в свою очередь, приводит к реактивации процесса. Следует заметить, что использование препаратов, относящихся к классу т.н. ингибиторов гистон-деацетилазы, также может быть связано с реактивацией СГВ, подтверждая вовлеченность эпигенетических механизмов в контроль за активностью ВГВ и, следовательно, модификацией вирусной cccДНК минихромосомной структуры и динамики как возможной причины усиления вирусной репликации [41]. Хотелось бы подчеркнуть, что реактивация СГВ обычно диагностируется, когда сопровождается возникновением острого гепатита. Однако существуют доказательства, что у иммуно-компрометированных пациентов с СГВ может быть изменен серологический профиль: лица с анти-HBs могут утратить антитела в процессе иммуносупрессивной терапии. В двух различных исследованиях показано, что HBsAg ре-сероконверсия часто происходит у больных после трансплантация стволовых клеток, но не во всех случаях развивается манифестный острый гепатит В [37, 53]. Следовательно, можно предположить, что реактивация СГВ встречается довольно часто, но она не всегда сопровождается клинически выраженной картиной, в связи с чем обнаружение и диагноз могут быть в ряде случаев пропущены. Профилактика СГВ. С помощью методов молекулярной биологии убедительно показано, что у небольшой части HBsAg-негативных доноров обнаруживается ДНК ВГВ в сыворотке крови. Внедрение технологий NAT (Nucleic Acid Testing) в службу крови позволяет выявлять ВГВ-инфекцию как в периоде серологического окна (до появления HBsAg), так и ее скрытые формы с наличием ДНК ВГВ в отсутствие HBsAg. Хотя данные не являются однородными из-за различий в обследованных группах лиц (первичные или кадровые доноры, доноры резерва или население в целом) и различной чувствительности используемых методов, бесспорным явлется факт, что частота обнаружения ДНК ВГВ у HBsAg-негативных лиц значительно варьирует в зависимости от превалентности инфекции в различных регионах. Кроме того, в этих исследованиях показано, что СГВ и инфекции, вызванные эскейп-мутантами ВГВ, могут быть обнаружены у лиц с изолированными анти-HBc (приблизительно 50% которых содержат также анти-HBs) и в редких случаях с наличием анти-HBs без присутствия анти-HBc, как было описано у привитых и непривитых доноров [7, 32]. Бесспорно, что использование NAT в службе крови может уменьшить риск передачи ВГО при гемотрансфузиях, однако нужно взвесить экономическую эффективность и доступность этих технологий перед внедрением в клиническую практику. Если тестирование ДНК ВГВ не представляется возможным, например, в развивающихся странах, рекомендуется обязательное определение анти-HBc в качестве суррогатного маркера СГВ [39]. В то время как тактика противовирусной терапии для предотвращения реактивации ГВ достаточно хорошо разработана для HBsAg-позитивных пациентов, ее применение у больных со скрытой инфекцией является предметом дискуссии [47]. В эндемичных регионах 20% больных онкологическими заболеваниями являются HBsAg-негативными и анти-HBc позитивными, следовательно, проведение профилактической противовирусной терапии у всех пациентов с СГВ вряд ли будет рентабельным [57]. С другой стороны, промедление и отсроченное лечение может привести к летальному исходу. В этой связи, использование противовирусных средств рекомендуется для больных СГВ с максимально высоким риском реактивации независимо от присутствия ДНК ВГВ [16, 39]. HBsAg-негативных и анти-HBc позитивных пациентов с недетектируемым или низким уровнем ДНК ВГВ без высокого риска реактивации следует тщательно мониторировать в отношении уровня аланинаминотрансферазы и концентрации ДНК ВТО в течение иммуносупрессивного лечения и спустя несколько месяцев после его окончания. Из-за высокого риска передачи ВГВ у иммунокомпрометированных HBsAg-негативных пациентов рекомендована профилактика лекарственными препаратами для предотвращения реактивации ГВ и развития гепатита В de novo [45]. Ламивудин является наиболее широко используемым противовирусным средством, а исследования, включающие более новые препараты, такие как телбивудин, энтекавир, адефовир и тенофовир, пока немногочисленны и не соответствуют критериям доказательной медицины [28]. Современные средства специфической профилактики ГВ высокоэффективны, однако имеется часть популяции с субоптимальным иммунным ответом, и среди них отмечены случаи заболевания ГВ после проведения полного курса вакцинации [59]. СГВ может развиваться у новорожденных детей, родившихся от HBsAg-позитивных матерей, несмотря на проведенную им иммунопрофилактику [1]. Сведения о распространенности СГВ среди детей, вакцинированных против ГВ, варьируют в широком диапазоне: от 4,9% в Китае и 10,9% на Тайване [35] до 28,1% в Иране [46]. По данным Hsu H.Y et al. (2014) предполагаемая частота скрытой ВГВ-инфекции на 100 тыс HBsAg-негативных детей составила 160,7 в непривитых и 11,5 в привитых когортах. У вакцинированных детей с наличием анти-HBc частота СГВ была выше, чем у анти-HBc негативных (16 из 334, 4,8% против 0 из 392 ), а также чаще встречались мутации в «a»-детерминанте HBsAg. Мутация G145R, наиболее распространенная среди мутаций ускользания от вакцинального контроля, была обнаружена при секвенировании в 10/13 изолятов (76,9%) от вакцинированных детей с СГВ в Иране [ 46], в 8/256 (3,1%) в Италии [48]. Однако в другом исследовании в аналогичной ситуации не было обнаружено мутации G145R, но у 4 из 9 детей со скрытой ВГВ-инфекцией была выявлена другая известная мутация ускользания S143L [6]. Bian T. et al. показали, что в Китае распространенность мутации в «^-детерминанте HBsAg у детей увеличилась с 6,5 в 1992 до 14,8% в 2005 году, у взрослых рост частоты выявления мутанта G145R был не столь выраженным и составил 9,4% в 1992 и 9,9% в 2005 году [ 6]. По мнению авторов требуется разработка усовершенствованных профилактических вакцин, максимально препятствующих развитию и повсеместному распространению скрытой ВГВ-инфекции. Настало время пересмотра стратегии неонатальной и взрослой иммунизации и, в первую очередь, за счет создания формулы комбинированной вакцины, позволяющей осуществить вакцинацию против дикого и мутантных штаммов ВГВ. Препарат должен содержать рекомбинантный HBsAg, в том числе, несущий мутации в S-гене ВГВ и обладающий эпитопами серологических ключевых мутаций вакцинального ускользания. В настоящее время разработки поливалентной вакцины против гепатита В проводятся у нас в стране и за рубежом.

About the authors

T. A Semenenko

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

A. P Suslov

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

References

Supplementary files