TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC RECURRENT HERPES VIRUS INFECTION OF GENITAL LOCALIZATION: A CLINICAL STUDY OF FORTEPREN PREPARATION

Full Text

ВВЕДЕНИЕ Заболевания, вызываемые вирусами семейства герпеса, являются хроническими и отличаются чрезвычайно широкой распространенностью, политропностью, пожизненной перси-стенцией в организме и частыми рецидивами, что и определяет необходимость поиска новых подходов к лечению герпетических инфекций. При этом характер клинических проявлений инфекции после инфицирования, форма и тяжесть заболеваний, вызываемых вирусом герпеса, напрямую связаны с состоянием иммунной системы человека [3, 5]. Поэтому герпесвирусная инфекция может служить своеобразным маркером иммунных нарушений как у отдельно взятого человека, так и в популяции в целом. Если учесть, что в последнее время наблюдается неуклонный рост иммунных нарушений, то становится очевидной необходимость дальнейшего изучения иммунопатогенетических механизмов герпесвирусной инфекции и поиск новых лекарственных средств для коррекции иммунных нарушений, сопровождающих рецидивирующий герпес. По современным оценкам в России число больных, обращающихся по поводу генитального герпеса, составляет около 15% от реальной частоты заболевания, а общее число больных, страдающих острыми и рецидивирующими формами генитального герпеса, может составлять около 22 млн человек [3]. Генитальная форма герпетической инфекции характеризуется хроническим течением с периодами латенции и рецидива, нарушением половой функции пациента, что нередко приводит к развитию неврастении; 50 - 75% пациентов имеют высокую частоту рецидивов генитального герпеса - более 10 - 12 раз в год. Необходимо отметить, что при присоединении бактериальной инфекции урогенитального тракта типично протекающий рецидивирующий генитальный герпес может значительно видоизменяться и приобретать абортивное течение. Это, в свою очередь, затрудняет постановку диагноза и назначение адекватной терапии [5 - 7]. Для лечения герпетической инфекции разработано и применяется большое количество препаратов, общим недостатком которых является неспособность привести к элиминации вирусной ДНК из организма. В настоящее время согласно международным стандартам лечения герпесвирусных инфекций препаратами выбора являются ацикловир, валацикловир, фамци-кловир. При первичном эпизоде герпесвирусной инфекции и во время рецидивов заболевания препараты принимают внутрь, дополнительно может назначаться местное лечение, которое в монотерапии практически не эффективно. При отмене ациклических нуклеозидов у части пациентов рецидивы заболевания повторяются с прежней частотой [3 - 7]. В качестве лекарственного средства для эффективной профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вирусами Herpes simplex 1 и 2 типа, был апробирован новый лекарственный препарат Фортепрен®. Предполагается, что препарат будет применяться в качестве иммуномодулирующего средства в межрецидивный период для снижения частоты, продолжительности и выраженности рецидивов, увеличения продолжительности ремиссии, а также, возможно, для восстановления функции иммунной системы и предотвращения осложнений, вызываемых вирусами простого герпеса. По характеру фармакологического действия его можно отнести к противовирусным препаратам с иммуномодулирующей активностью. Фортепрен® обладает как прямым противовирусным действием, вызывая подавление репродукции вируса за счет блокирования рецепторов клетки-мишени и нарушения сборки вирусной частицы, так и им-мунокоррегирующим действием, выражающимся в усилении естественной резистентности организма к вирусным инфекциям различной этиологии [1, 8]. В рамках клинических исследований I фазы было установлено, что препарат Фортепрен® хорошо переносится здоровыми добровольцами, не вызывает клинически значимых изменений показателей общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, ЭКГ, артериального давления, пульса и температуры [2]. Клиническое исследование II фазы осуществляли в соответствии с разрешением Министерства здравоохранения Российской Федерации №150 от 5 марта 2013 г. на проведение клинических исследований лекарственного препарата Фортепрен®, раствор для инъекций 4 мг/мл по протоколу №29112012-ФОР-001 «Многоцентровое плацебо-контролируемое простое слепое исследование по подбору режима дозирования и продолжительности курса лечения, оценке безопасности, переносимости и клинической эффективности препарата Фортепрен®, раствор для инъекций 4 мг/мл при лечении пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией генитальной локализации». Цель исследования заключалась в подборе оптимального режима дозирования, продолжительности курса лечения (кратности введения), оценке безопасности, переносимости и клинической эффективности препарата Фортепрен® раствор для инъекций 4 мг/мл у пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией генитальной локализации. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Исследуемый лекарственный препарат Фортепрен® (натрия полипренилфосфат), раствор для инъекций 4 мг/мл (далее Фортепрен® ) в качестве основного действующего начала содержит динатриевую соль фосфата суммы полипренолов хвои. Производство Фортепрена® осуществляет филиал «Медгамал» ФНИЦЭМ им. Н.Ф.Гамалеи. В клинических исследованиях в качестве базового препарата был использован противовирусный препарат ацикловир таблетки по 400 мг производства ОАО «Акрихин» Настоящее исследование выполнено на клинической базе ГНЦ Институт иммунологии. В клиническое исследование были включены 40 пациентов мужского и женского пола, отобранных в процессе скрининга (первичного отбора) и соответствующие следующим критериям включения: возраст 18 - 55 лет; клинически и лабораторно подтвержденный диагноз - хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция с генитальной локализацией в периоде обострения, не более чем 48 часов от момента высыпаний; частота рецидивов герпеса Выраженность признака 0 1 2 3 Местные признаки рецидива Общие признаки рецидива Температура, °С Количество очагов Площадь поражения (высыпаний, см2) Число очагов поражения Отсутствуют Отсутствуют <37,0 Отсутствует <1 см2 Слабо выражены Слабо выражены 37,0-37,5 1 очаг 1-2 см2 <2 2-5 Умеренно выражены Умеренно выражены 37,6-38,0 2 очага 2-4 см2 Сильно выражены Сильно выражены >38,0 Более 2 очагов >4 см2 5-10 >10 не менее 10 - 12 раз в год; продолжительность заболевания не менее 1 года; отрицательные анализы на сифилис, ВИЧ-инфекцию, HCV, HBs-антиген; отрицательный тест на беременность у женщин; возможность и согласие пациентов использовать барьерные методы контрацепции на период участия в исследовании; подписанная и датированная пациентом форма информированного согласия на его участие в исследовании. На 1 визите в клинический центр для снятия острой фазы хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции генитальной локализации всем пациентам была назначена базовая терапия (10-дневный курс противовирусного препарата ацикловир в дозе по 400 мг три раза в день). В ходе отбора пациентов для включения их в клинические исследования произведен сбор анамнестических данных, сделано клиническое обследование, проведены лабораторноклинические исследования. На 2 визите после завершения всех скрининговых процедур, подтверждения соответствия пациента критериям включения/невключения в исследование была проведена рандомизация и сформированы 4 группы пациентов (3 экспериментальных и одна контрольная, по 10 человек в группе). Пациентам 1 группы на стадии ремиссии внутримышечно вводили исследуемый препарат Фортепрен® в дозе 5 мл (20 мг) однократно на 13+2 день от начала исследования или на 3+2 сутки после окончания базового курса лечения острой фазы заболевания. Пациенты 2 группы после окончания базового курса лечения острой фазы получали Фортепрен® в дозе 5 мл (20 мг) внутримышечно трехкратно с интервалом в 21 день. Пациентам 3 группы после окончания базового курса лечения острой фазы внутримышечно вводили Фортепрен® трехкратно с интервалом в 21 день, но в уменьшенной дозе 2 мл (8 мг); 4 контрольная группа получала в качестве плацебо изотонический раствор натрия хлорида 0,9% для инъекций в объеме 5 мл, который вводили внутримышечно на стадии ремиссии трехкратно с интервалом в 21 день на 13+2, 34+2 и 55+2 день от начала исследования. В основу оценки эффективности применения препарата Фортепрен® были взяты такие показатели, как увеличение продолжительности межрецидивного периода, снижение выраженности рецидивов, улучшение иммунологических показателей на основе оценки уровня лейкоцитарного вирус-индуцированного интерферона (ЛВИ-ИФН) в сыворотке крови. Снижение выраженности рецидивов фиксировали в баллах согласно табл. 1, суммировали по каждому пациенту и обрабатывали статистически. Оценивались местные (зуд, жжение, болезненность, покалывание, гиперемия, отек, регионарный лимфаденит) и общие признаки рецидива (слабость, головная боль, температура, озноб, невралгия, миалгия), а также элементы поражения кожи или слизистой (везикулы, эрозии, корочки). У всех пациентов определяли биологическим методом уровень ЛВИ-ИФН, указывающего на способность лейкоцитов крови продуцировать альфа-интерферон под действием вируса болезни Ньюкасла. Анализировали прирост титров ЛВИ-ИФН после курса ацикловира и применения препарата Фортепрен®. Для оценки безопасности и переносимости препарата использовались клинико-лабораторные исследования состояния пациентов. РЕЗУЛ ЬТАТЫ Наблюдение за пациентами всех групп, проводимое с их 1 визита к врачу и в течение 9 визитов в течение 90+2 дней исследования показало, что после проведения терапии во всех группах пациентов были зарегистрированы рецидивы герпесвирусной инфекции. Исследование частоты рецидивов генитального герпеса за 3 месяца наблюдения показало статистически значимые отличия этого показателя в экспериментальных и контрольной группах. Так, достоверное сокращение частоты рецидивов генитального герпеса с 3,52+0,09 (до лечения) до 2,89+0,08 (после лечения) отмечено у пациентов 3 группы, получавших Фортепрен® в дозе 2,0 мл (8 мг) - 3 инъекции (p<0,001), и Таблица 2. Данные по везикулезным высыпаниям до и после эти результаты достоверно отлича- лечения лись от показателей в 1 и 2 группах (2,92±0,08 и 3,14±0,08 соответственно) после лечения (p<0,001). В контрольной группе частота рецидивов составила 3,84±0,10, что было выше показателей всех экспериментальных групп. В ходе исследования регистрировалась площадь герпетических высыпаний для оценки эффективности лечения. В каждой группе средние показатели площади высыпаний после лечения составили менее 1,0 см2 (0,81 - 0,88 см2). Во всех группах наблюдалось уменьшение среднего значения площади высыпаний: в 1 группе с 1,15+0,31 до 0,86+0,10, во 2 - с 1,20+0,15 до 0,88+0,05, в 3 - с 1,00±0,10 до 0,65±0,13, в 4 - 1,28+0,24 до 0,84+0,18. Таким образом, снижения площади высыпаний отмечены во 2 (p=0,03) и 3 группах (p=0,07), в которых пациентам трехкратно вводили Фортепрен® в дозах, соответственно, 5 мл (20 мг) и 2 мл (8 мг). Сроки Группа Среднее (баллы) Минимум Максимум Станд. ошибка До лечения После лечения 0,9 1 1 0,9 0,63 0,75 0,48 0,85 0 1 1 0 0 0,33 0 0 0,1 0 0 0,1 0,15 0,09 0,14 0,11 Оценка элементов высыпаний в группах пациентов после лечения показала в среднем по группам схожую частоту выявления, при этом наиболее часто везикулы регистрировали в 4 контрольной группе (табл. 2). При сравнении частоты обнаружения везикул до и после лечения согласно t-тесту зависимых переменных существенное снижение частоты выявления визикул наблюдаются во 2 (p=0,02) и 3 экспериментальных группах (p=0,005). Оценка местных симптомов рецидива показала максимальную выраженность зуда, жжения и болезненности у пациентов 2 группы. При этом жжение минимально беспокоило пациентов 3 и 4 групп, зуд и болезненность - пациентов 1 и 3 групп (табл. 3). Таблица 3. Характеристика местных симптомов рецидивов генитального герпеса (в баллах) после лечения по группам Симптомы Группы Показатели Зуд Боль Жжение 1,52+0,16 2,27+0,12 1,53+0,14 1,71+0,16 1,24+0,17 1,77+0,17 1,29+0,19 1,41+0,08 1,38+0,19 1,77+0,16 0,65+0,12 0,82+0,06 Таким образом, по оценке симптомов рецидива после лечения снижение тяжести обострений отмечали у пациентов 3 группы. В настоящем исследовании установлено, что в экспериментальных группах, по сравнению с 4 контрольной, внутримышечное введение препарата Фортепрен® приводит к нарастанию титров ЛВИ-ИФН, что свидетельствует о повышении способности иммунокомпетентных клеток крови к продукции лейкоцитарного интерферона (рис.). Наибольшие значения прироста титров ЛВИ-ИФН наблюдались при применении препарата Фортепрен® в группе 1 и несколько снижались при использовании препарата Фортепрен® в группах 2 и 3. Наименьший прирост титров ЛВИ- ИФН отмечен в 4 группе. Среди 40 пациентов, получавших Фор-тепрен®, зарегистрированы нежелательные явления в трех случаях (7,5%). Отмечено кратковременное повышение температуры тела максимально до 39,4 C после инъекции пре- Прирост титра ЛВИ-ИФН у пациентов 4 групп парата, которое купировалось назначением при лечении препаратом Фортепрен®. пациентам жаропонижающих средств. Данное Цифры на кривых - номера групп; по оси явление не являлось неожиданным, т.к. одной абсцисс - номер визита, по оси ординат - lg из составляющих иммуномодулирующего дей- титров ИФН. ствия Фортепрена® является его способность стимулировать продукцию противовоспалительных пирогенных цитокинов, что может сопровождаться повышением температуры тела в течение суток после введения препарата. Серьезных нежелательных явлений отмечено не было. ОБСУЖДЕНИЕ Генитальный герпес является актуальной проблемой здравоохранения всех стран мира. Несмотря на обширный список препаратов, применяемых для лечения, герпесвирусная инфекция до сих пор остается плохо контролируемым заболеванием. Это обусловлено и генотипическими особенностями возбудителя, и наличием штаммов, резистентных к противовирусным препаратам, и формированием иммунной недостаточности. Максимальный клинический эффект достигается только при рациональной комплексной терапии лекарственными средствами с различным механизмом действия. Существующие трудности при лечении рецидивирующей герпесвирусной инфекции делают актуальным и целесообразным изучение механизмов функционирования всех звеньев противовирусной защиты, а также поиск новых терапевтических подходов в этой области. В настоящем клиническом исследовании обследовано 40 пациентов с частыми рецидивами генитального герпеса. Среди обследованных пациентов 85% составили женщины в возрасте 18 - 55 лет. У пациентов была оценена клиническая эффективность и безопасность проводимой терапии с применением препарата Фортепрен®. Критериями клинической эффективности проводимой терапии являлись изменение частоты рецидивов генитального герпеса, уменьшение в период рецидива инфекции продолжительности местных клинических симптомов (зуд, жжение, болезненность) и удлинение периода ремиссии генитального герпеса. Частота обострений за прошедшие 3 месяца наблюдения значимо снизилась в 3 группе при трехкратном введении Фортепрена® в дозе 2,0 мл (8 мг) с 3,52+0,09 до 2,89+0,08 после лечения (p<0,001). Эти результаты достоверно (p<0,001) отличались от показателей в 1 и 2 группах (2,92+0,08 и 3,14+0,08, соответственно, после лечения). Частота обострений у пациентов контрольной группы составила 3,84+0,10, что превышает (p<0,001) показатели во всех экспериментальных группах. Сравнение частоты обнаружения клинических проявлений обострения герпеса в виде везикул до и после лечения показало, что существенное снижение данного показателя наблюдаются во 2 (p=0,02) и в 3 группах (p=0,005). При этом наиболее часто везикулы регистрировали в 4 контрольной группе. В 3 группе пациентов, получавших трехкратно препарат Фортепрен® в дозе 2,0 мл (8 мг), отмечено сокращение продолжительности местных симптомов рецидива по сравнению с группами 1 и 2, в которых пациентов лечили Фортепреном® в дозе 5,0 мл (20 мг) при однократном и трехкратном введении, соответственно. Так, отмечено достоверное (р<0,01) сокращение выраженности в области герпетических высыпаний зуда до 1,53+0,14 балла после лечения, болезненности - до 1,29+0,19 балла, жжения - до 0,65+0,12 балла. В остальных двух экспериментальных группах выраженность этих симптомов после лечения была достоверно (р<0,01) выше. Исследование ЛВИ-ИФН показало увеличение интерферон-продуцирующей способности лейкоцитов крови после введения препарата Фортепрен® по всем изученным схемам лечения в сравнении с контрольной группой 4. Наблюдается увеличение титров ЛВИ-ИФН, что свидетельствует о повышении способности иммунокомпетентных клеток крови к продукции лейкоцитарного интерферона. Таким образом, проведенное клиническое исследование указывает на то, что наиболее эффективной схемой проведения терапии препаратом Фортепрен® является схема, примененная у пациентов 3 группы, а именно: трехкратное внутримышечное введение препарата с интервалом в 21 день в меньшей из использованных в исследовании доз 2,0 мл (8 мг). У пациентов с высокой частотой рецидивов генитального герпеса данная схема применения медицинского препарата Фортепрен® приводит к повышению интерферон-продуцирующей способности лейкоцитов, что сопровождается положительным клиническим эффектом (снижением выраженности местных симптомов, рецидивов и частоты обострений).

About the authors

A. N Narovlyansky

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

A. M Sedov

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

A. V Pronin

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

A. E Shulzhenko

State Scientific Centre Institute of Immunology

A. V Sanin

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

I. N Zuikova

State Scientific Centre Institute of Immunology

R. V Schubelko

State Scientific Centre Institute of Immunology

A. Yu Savchenko

Sechenov First Moscow State Medical University

T. M Parfenova

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

A. V Izmestieva

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

An. V Izmestieva

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

E. A Grigorieva

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

O. V Suprun

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

I. K Zubashev

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

V. S Kozlov

Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology

References

Supplementary files