PROMISING APPROACHES OF ANTIVIRAL THERAPY OF HEMORRHAGIC FEVERS

Full Text

Вирусные особо опасные геморрагические лихорадки (ГЛ) протекают с выраженным геморрагическим синдромом, характеризуются контагиозностью, быстротой распространения и высокой летальностью. С учетом способности к изменчивости их возбудителей, интродукцией некоторых из них на неэндемичные территории эти заболевания сохраняют опасность для мирового сообщества. До настоящего времени отсутствуют приемлемые средства лечения и профилактики большинства этих инфекций [5]. Современная этиотропная противовирусная терапия, основанная на использовании иммуноглобулиновых, химиотерапевтических или иммуномодулирующих препаратов, направлена на подавление размножения возбудителя, его элиминацию из организма. Данный принципиально правильный принцип лечения все же во многих случаях не дает ожидаемого эффекта, что требует поиска дополнительных нетрадиционных решений. Представляется, что создание этиотропных препаратов нового поколения требует выбора дополнительных «мишеней» для их воздействия, что может быть реализовано в результате анализа молекулярно-биологических особенностей патогенеза этих инфекций. Анализ патогенеза вирусных особо опасных ГЛ позволяет выявить прежде всего патологические состояния, обусловленные как прямым первичным повреждающим действием возбудителя, так и вторичным, опосредованным неадекватной реакцией макроорганизма, блокирование которых оказывает, как правило, лечебный эффект (например, влияние на репродукцию вируса или подавление аутоиммунных реакций) [4]. На наш взгляд, поиск дополнительных «мишеней» лечения экзотических вирусных ГЛ должен опираться на анализ взаимодействий микро- и макроорганизма на молекулярном уровне с выбором наиболее уязвимых ранее не использовавшихся для воздействия факторов агрессивности возбудителей. Цель настоящей работы - анализ данных литературы о молекулярно-биологических особенностях патогенеза наиболее изученных филовирусных лихорадок в плане выбора на примере лихорадки Эбола стратегии разработки современных средств лечения вирусных ГЛ. Семейство Filoviridae порядка Mononegavirales с негативным несегментированным РНК-геномом включает два рода: Эбола-подобных и Марбург-подобных вирусов [52]. Филовирусы Марбург и Эбола имеют сходную структуру, а вызываемые ими заболевания близки по патогенезу, клиническим проявлениям, тяжести и исходу. Результирующим патогенеза филовирусных инфекций является разрушение гомеостаза - развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), иммуносупрессии, дисфункции внутренних органов и токсического шока. Быстрота и тяжесть развития патологических процессов при лихорадке Эбола свидетельствуют о том, что преобладающий летальный исход заболевания является, по-видимому, результатом способности возбудителя уходить от иммунного надзора макроорганизма, в том числе, и извращением направленности иммунного процесса против самого хозяина. В пользу данного предположения говорят выявленные данные об огромном дисбалансе цитокинов и поражении ими органов и сосудов, апоптозе лимфоцитов при данной инфекции, образовании иммунных комплексов [22, 25] и ряд других фактов. В патогенезе лихорадки Эбола существенную роль играет нарушение функций компонентов клеточного иммуногенеза - нейтрофилов и фагоцитов. Нейтрофилы, взаимодействуя с возбудителем и распадаясь при этом, запускают цепь активации В-лимфоцитов. Размножение вируса Эбола в макрофагах, принимающих участие в иммуногенезе, приводит к нарушению синтеза цитокинов и развитию иммуносупрессии в динамике инфекции. Адсорбция на нейтрофилах секреторного гликопротеина sGP, вероятно, блокирует активацию нейтрофилов, что приводит к нарушению презентации вирусных антигенов, чему способствует и размножение возбудителя в макрофагах; в целом, развивается блок клеточного и гуморального иммунитета. Выход генерированного вируса Эбола из клетки сопровождается разрушением ее за счет апоптоза и запуском выработки аутоантител к фрагментам клеток с последующим лизисом ими интактных клеток и, соответственно, осаждением иммунных комплексов на мембранах гепатоцитов, клеток почек и сосудов [16, 27, 40, 57]. Одно из центральных звеньев патогенеза лихорадки Эбола - развитие геморрагического синдрома [8]. Пусковым механизмом развития синдрома внутрисосудистой коагуляции является выброс в кровь из лизированных вирусом Эбола мононуклеарных фагоцитов цитокинов, в том числе ФНО-а [22, 37]. В патогенезе геморрагических лихорадок существенную роль играют иммунные комплексы как с антигенами возбудителей, так и с антигенами хозяина. Фрагмент секреторного белка sGP вируса Эбола весьма схож с белком адвентициальной оболочки сосудов, и по мнению Tilson М. et al. [48] антитела к этому вирусному белку, образуя иммунные комплексы, выступают в качестве аутоантител, запуская механизм фатальной внутрисосудистой коагуляции. По мнению Fisher-Hoch S. et al. [24] патогенетические механизмы ГЛ однотипны и связаны с образованием иммунных комплексов аутоантителами, что подтверждается многими литературными данными. Geisbert T. et al [25] описали нарастающий апоптоз лимфоцитов у инфицированных филовирусами обезьян, одна из причин которого - повреждение клеток возбудителем или иммунными комплексами. Иммунные комплексы патологически воздействуют и на моноциты крови, способствуя их превращению в активированные «пенные формы», оказывающие на эндотелий повреждающее действие [50]. «Выседание» иммунных комплексов на базальных мембранах клеток различных тканей приводит к повреждению и нарушению функций ряда органов - почек, сердца, печени и других; иммунные комплексы повреждают тромбоциты, эндотелиоциты, лимфоциты и другие клетки, ускоряя коагулопатию и разрушение системы иммунитета. Лавинообразное развитие коагулопатии является следствием вышеуказанных факторов в сочетании с выбросом в кровь продуктов распада поврежденных аутоантителами и иммунными комплексами клеток, а также высочайшем уровнем цитокинов. Таким образом, возбудитель лихорадки Эбола в процессе развития инфекции извращает клеточную и гуморальную составляющие иммунитета, обращая их действие на клетки и ткани макроорганизма. Современные молекулярно-биологические исследования выявили, что образуемые в онтогенезе неструктурные и структурные белки филовирусов оказывают влияние на патогенез инфекции, утяжеляя ее течение. Вирионы филовирусов плеоморфны, состоят из центральной структуры - нуклеокапсида и липидной оболочки, в их состав входят семь структурных белков. Рибонуклеопротеидный комплекс состоит из РНК и четырех белков (для вируса Эбола): нуклеопротеина NP, кофактора полимеразы VP35, минорного компонента нуклеокапсида VP30 и РНК-зависимой РНК-полимеразы - белка L. Оболочку образуют матриксные белки - минорный VP24 и VP40. На поверхности вириона имеются глобулярные структуры в виде шипов, образованные трансмембранным гликопротеином GP. Инфицированные клетки под воздействием генома возбудителя синтезируют и секретируют также и неструктурные вирусоспецифические функционально активные гликопротеины sGP, ssGP, дельтапептид, GP1 и GP1,2 дельта [33, 36, 52, 54]. Поверхностный гликопротеин GP осуществляет связывание вирусной частицы с наружными рецепторами клетки-мишени и опосредует проникновение вируса внутрь клетки. Внутривидовая гомология белка GP вируса Эбола - около 60%, внутриродовая с вирусом Марбург - около 30%. Синтез GP осуществляется ступенчато с последовательным образованием ряда промежуточных продуктов - первичный продукт трансляции preGP в итоге расщепляется на большую N-концевую GPi и малую C-концевую субъединицы GP2. Белок GP1 в мономерной форме из клетки частично секретируется как sGP. Субъединица GP1 осуществляет связывание с поверхностными рецепторами клетки, и предположительно, активирует трансмембранную субъединицу GP2, которая, в свою очередь, опосредует слияние вирусной и клеточной мембран. Гликопротеин GP цитотоксичен. Как иммуномодулятор белок GP индуцирует секрецию цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1Р) и хемокина ИЛ-8. На примере пролиферации лимфоцитов показано иммуносупрессивное действие некоторых структурных участков субъединицы GP1 [11, 19, 44, 47, 53]. В патогенезе лихорадки Эбола существенную роль играет нарушение функционирования компонентов клеточного иммуногенеза - нейтрофилов и фагоцитов. Нейтрофилы, фагоцитируя возбудителя и распадаясь при этом, поглощаются макрофагами и запускают цепь активации В-лимфоцитов. Адсорбция на нейтрофилах гликопротеина sGP, вероятно, блокирует активацию нейтрофилов, что приводит к нарушению презентации вирусных антигенов, чему способствует и размножение возбудителя в макрофагах; в целом, развивается блок клеточного и гуморального иммунитета. Выход генерированного вируса Эбола из клетки сопровождается, как правило, разрушением ее за счет апоптоза и запуском выработки аутоантител с последующим лизисом интактных клеток и осаждением иммунных комплексов на мембранах гепа-тоцитов, клеток почек и сосудов. Размножение вируса Эбола в макрофагах приводит к супрессии синтеза цитокинов [16, 27, 57]. Посредством оболочечного белка GP вируснейтрализующие антитела связывают вирионы. В плане развития лихорадки Эбола патогенная активность секретируемого гликопротеина sGP реализуется, видимо, связыванием специфических иммуноглобулинов и экранированием тем самым вирионов, переносимых кровотоком к неин-фицированным пермиссивным клеткам. К числу клеток-мишеней филовирусов относятся миелоидные клетки, такие как моноциты-макрофаги, дендритные клетки, гепатоциты и эндотелиальные клетки [14, 23]. Гликопротеин sGР также важен в патогенезе инфекции как фактор агрессивного ослабления гуморального и клеточного иммунитета - адсорбция его на нейтрофилах препятствует развитию воспалительных реакций [33, 36, 57]. В патогенезе ГЛ существенную роль играют иммунные комплексы как с антигенами возбудителей, так и с антигенами хозяина. Фрагменты гликопротеина sGP вируса Эбола и белка адвентициальной оболочки сосудов весьма схожи, вследствие чего антитела к этому вирусному белку, образуя иммунные комплексы на стенках сосудов, выступают в качестве аутоантител, запуская механизм фатальной внутрисосудистой коагуляции [48]. В литературе отсутствуют сведения относительно гомологии структурного гликопротеина GP и секретируемого sG^ их аффинности и авидности к специфическим антителам, что затрудняет количественную оценку значимости sGР для экранирования вириона. Минорный матриксный белок VP24 участвует в сборке вириона в качестве катализатора взаимодействия между NP и VP35 [31]. Вероятно, является одним из факторов вирулентности вируса Эбола [51]. Белок VP35 необходим как кофактор полимеразы для образования и функционирования полимеразного комплекса и сборки нуклеокапсидов. Защитные цитокины-интерфероны частично ингибируются белками VP24 и VP35 вируса Эбола или белком VP40 вируса Марбург. При лихорадке Эбола белок VP24 вириона ингибирует тирозиновое фосфорелирование продукта STAT1, а белок VP35 подавляет интерферон-регулирующий фактор 3 (IRF-3), блокируя каскад активирующих реакций [13, 15, 28, 39, 49]. Белок VP40 вируса Марбург ингибирует не только STAT1, как вирус Эбола, но и STAT2, подавляя этим продукцию всех трех классов интерферонов, а также некоторых видов киназ [49]. Имеются данные о воздействии белка VP35 вируса Эбола на иммунную систему ингибированием активности протеинкиназы [46]. Гликопротеин дельта-пептид, секретируемый инфицированными клетками, может связываться с гепарином, что предполагает определенную роль этого неструктурного продукта гена GP в развитии ДВС. Секретируемый гликопротеин GPi^^M-a обладает способностью связывать нейтрализующие антитела к структурному белку GP, что, видимо, предохраняет циркулирующие в кровотоке вирионы от элиминации их антителами при развитии заболевания [18]. В процессе развития инфекции происходит альтерация клеточной и гуморальной составляющих иммунитета с перенацеливанием их действия на клетки и ткани макроорганизма. В целом, многоплановая атака возбудителя крайне ослабляет противодействие ей со стороны макроорганизма, чем, видимо, и объясняется отсутствие до настоящего времени средств профилактики и лечения филовирусных инфекций. Одни из первых попыток разработки вакцинных препаратов против филовирусных инфекций связаны с традиционной технологией изготовления инактивированной цельновирионной вакцины, однако их эффективность была незначительной [6]. Попыток разработки аттенуированной вакцины практически не было, поскольку риск применения такого препарата в силу объективных причин весьма высок. В отношении филовирусов известны разработки нескольких видов рекомбинантных вакцин, к примеру, на основе вируса везикулярного стоматита [35], вируса ВЭЛ [45] или парамиксовируса [17], которые защищали часть инфицированных лабораторных животных от гибели. Защитные свойства рекомбинантной вакцины на основе вируса осповакцины, продуцирующей белки VP24 и VP30 вируса Эбола, были несущественны [10]. Рекомбинантная вакцина на основе вируса осповакцины [12], продуцирующая фрагмент GP вируса Эбола, обладала слабой протективностью для мышей и морских свинок. Многократная иммунизация животных ДНК-плазмидами, со встроенными фрагментами геномов белков NP, GP, sGP, была малоэффективна [56]. Результативным оказался препарат на основе репликона вируса ВЭЛ, экспрессирующий поверхностный гликопротеин вируса Марбург, полностью защитивший инфицированных обезьян от заболевания. В то же время, данная стратегия в отношении лихорадки Эбола оказалась безуспешной [30]. Сыворотки реконвалесцентов в эпидочагах лихорадок Эбола и Марбург применяли крайне редко, а результаты единичных случаев иммунотерапии были весьма противоречивыми [43]. Практическая роль вируснейтрализующих антител в экстренной профилактике лихорадки Эбола была показана нами ранее - введение специфического овечьего иммуноглобулина в первые часы после экспериментального инфицирования морских свинок или обезьян малыми дозами возбудителя купирует инфицирование животных [2, 3]. Лошадиный иммуноглобулин против лихорадки Эбола при введении обезьянам по схемам профилактики или экстренной профилактики был высокоэффективен [6, 34]. В отношении некоторых из ГЛ разработаны эффективные иммуноглобулины, в частности в НИЦ 33 ЦНИИИ Минобороны РФ для экстренной профилактики лихорадок Эбола, Марбург, Ласса, Аргентинской и Боливийской получены препараты на основе лошадиных антисывороток [1]. Гибридомная технология позволила получить моноклональные антитела к белкам NP, GP и VP филовирусов, однако их индивидуальная защитная эффективность оказалась весьма низкой, а смеси не исследовали [41]. На основе данных литературы некоторые особенности патогенеза филовирусных лихорадок и общей постадийной картины инфекционного процесса можно представить в следующем обобщенном виде. В период инкубации человек не заразен, а патологические изменения начинают формироваться на биохимическом уровне, а также проявляться в активизации системы иммунитета. Во время инкубационного периода вирус размножается в лимфатических узлах, селезенке и, возможно, в фиксированных макрофагах различных органов. В период продромы появляются неспецифические симптомы болезни; больные, как правило, не заразны. Период острого лихорадочного заболевания сопровождается высокой вирусеми-ей и наличием возбудителей во внутренних органах. В стадии разгара, внешне проявляющейся выраженной специфической симптоматикой, происходят все основные патологические процессы, часто приводящие больных к гибели. Патологические микроскопические изменения проявляются в генерализованных очаговых некрозах гепатоцитов с небольшими отграниченными очажками воспаления, вызывающими нарушения функции печени. В селезенке и лимфатических узлах появляются некрозы фолликулов, иногда сопровождаемые гиперплазией элементов ретикулоэндотелия. Несколько позже в органах появляются рассеянные геморрагии, особенно в желудочно-кишечном тракте, и диссеминированные внутрисосудистые коагуляции. На фоне этих явлений развивается интерстициальная пневмония, панкреатит, орхит, иридоциклит и т.д. На стадии реконвалесценции, выражающейся в нормализации функции органов, нарастают титры иммуноглобулинов классов G и А, и происходит компенсация обменного дефицита. Поражение хозяев происходит на всех уровнях организации - от молекулярного до популяционного, что можно выявить молекулярно-биологическими, вирусологическими, биохимическими, морфологическими, цитохимическими, серологическими, клиническими и эпидемиологическими методами исследования. Механизм реализации патогенного влияния связан с прямым и опосредованным действием вирусов. В первом случае это проявляется гибелью клеток в результате размножения в них возбудителя, а во втором - извращением защитных реакций организма (аутоиммунные проявления с наслоением воспалительных, некробиоти-ческих и других реакций; размножение вируса в макрофагах и диссеминация ими по макроорганизму и т.д.). В качестве патогена выступают не только реплицирующийся вирион, но и секретируемые гликопротеины, а кроме этого - инициированные ими аутоантитела, цитокины, приводящие к нарушениям гомеостаза и развитию синдрома ДВС. При развитии особо опасных вирусных ГЛ прямое действие возбудителя потенцируется с опосредованным действием инициированных им процессов, совокупность которых и определяет тяжесть заболевания. Клетки после репродукции в них этих возбудителей остаются вполне функционально способными, однако на их наружной поверхности при выходе вируса через клеточную мембрану остаются обо-лочечные гликопротеины, которые являются «мишенями» для защитных специфических иммуноглобулинов самого хозяина. Атака антител на эти участки может привести как к подавлению внутриклеточного синтеза белка, так и к разрушению вполне жизнеспособных клеток [4, 26]. Основное звено патогенеза филовирусных инфекций - развитие ДВС, быстро приводящего к отеку легких и смерти [8, 22]. Пусковым механизмом развития синдрома ДВС является выброс в кровь из лизированных вирусом Эбола мононуклеарных фагоцитов цитокинов, в том числе - ФНО-а [29, 32]. Лавинообразное развитие коа-гулопатии является следствием вышеуказанных факторов в сочетании с выбросом в кровь продуктов распада поврежденных аутоантителами и иммунными комплексами клеток и высочайшим уровнем цитокинов. По мнению части авторов, патологические изменения при ГЛ являются следствием прямого воздействия вирусов на паренхиматозные клетки, по мнению других - это результат аутоаллергических реакций. Противовирусные антитела у погибающих больных обнаруживают редко, а у выздоравливающих - по завершении острой фазы болезни. Патогенетические механизмы ГЛ однотипны и связаны с образованием иммунных комплексов аутоантителами, что подтверждается многими литературными данными. На молекулярном уровне общий патогенез вирусных ГЛ схож с механизмом развития генерализованного сепсиса [20]. Причиной развития разнообразных клинических проявлений является каскадная активация комплемента, фагоцитов, свертывающей системы крови, приводящая к резкому нерегулируемому повышению уровня медиаторов воспаления и иммунного ответа в целом. Повреждающее действие высочайшего количества цитокинов как медиаторов воспаления проявляется в нарушении проницаемости эндотелия сосудов, развитии полиорганной дисфункции и синдроме внутрисосудистой свертываемости. Данный каскад событий с активацией Т-лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов приводит к неконтролируемому выбросу в кровь разнообразных биологически активных веществ - естественные защитные реакции становятся аутоагрессивными, разбалансирующими систему гомеостаза по принципу «порочного круга». Развивается инфекционно-токсический шок с выработкой медиаторов воспаления, индуцирующих многочисленные повреждения разных структурно-функциональных систем. Вирусные липополисаха-риды являются дополнительными активаторами инфекционно-токсического шока. В результате «цитокинового шторма», вызванного прямым и опосредованным действием вирусных белков на макрофаги, эндотелиальные и тучные клетки с выбросом ими цитокинов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, PAF, MCP-1 и др., происходят нарастающие нарушения микроциркуляции, гемодинамики, свертывания крови, метаболизма и функционирования органов, инициации, развития и реализации специфического иммунитета. Особое значение среди них в развитии ГЛ имеет ФНО-а [7, 9, 20, 37, 42]. Эти и другие данные определяют приоритетность патогенетических подходов для разработки принципов, средств и методов экстренной профилактики и лечения особо опасных вирусных ГЛ. Рациональным путем экстренной профилактики и лечения ГЛ является комбинированное применение нескольких противовирусных препаратов [2, 3, 7]. Априори считается, что наибольшего успеха при комбинированной терапии возможно добиться при использовании средств, имеющих различные точки приложения за счет потенцирования их эффективности. Так, вычленение трех важных для анализа этапов патогенеза лихорадки Эбола и экспериментальная оценка возможности влияния на них комбинацией нескольких этиотропных препаратов позволили показать, что современный арсенал лекарственных средств позволяет блокировать циркулирующий в организме возбудитель (стадия первичной вирусемии) и купировать патофизиологические нарушения функций органов и систем [2, 3]. Анализ изложенных материалов позволяет предположить, что традиционная специфическая противовирусная терапия, направленная на тотальное подавление размножения возбудителя, его элиминацию из организма, может быть дополнена препаратами, действие которых нацелено на блокирование на ранних этапах заболевания патогенного действия некоторых функционально активных продуктов вирусной репродукции, выступающих как дополнительные факторы вирулентности, прямо влияющих на патогенез инфекции. Создание подобных этиотропных медицинских защитных препаратов нового поколения возможно при вычленении «мишеней» воздействия при использовании принципов, основанных на знании молекулярно-биологических особенностей патогенеза инфекций. Блокирование каким-либо образом агрессивного действия вирусных белков на макроорганизм, возможно, на наш взгляд, приведет к снижению патогенности возбудителя в целом и в сочетании с другими этиотропными средствами облегчит течение заболевания. Представленные данные литературы показывают, что структурные и секретируе-мые в процессе онтогенеза белки играют самостоятельную роль в патогенезе лихорадки Эбола: наиболее важна роль структурных и секретируемых белков GP и sGP, воздействующих на все наиболее значимые звенья патогенеза лихорадки Эбола. Структурные белки VP35 и VP24, действуя как антагонисты системы интерферона, также вносят существенный вклад в утяжеление инфекции. Изложенное позволяет указать на необходимость разработки в качестве дополнительных этиотропных защитных препаратов при лихорадке Эбола продуктов, действие которых направлено против вероятных факторов агрессивности возбудителя, как ДНК-вакцин с эпитопами гликопротеидов группы GP и белков VP35 и VP24 в виде дополнения к разрабатываемым профилактическим препаратам, так и гетерологичных по происхождению иммуноглобулинов к этим же белкам в качестве средств экстренной комплексной иммунотерапии для сочетания с «цельновирионным» иммуноглобулином. Образуемые в результате репродукции некоторых особо опасных возбудителей ГЛ неструктурные белки играют, как выяснилось, важную роль и в их патогенезе. Так, неструктурный функционально активный цинк-связывающий белок (Z) аренавиру-сов Нового Света ингибирует активацию гена I - клеточного сенсора вирусной РНК, регулирующего выработку Р-интерферона. При этом, нуклеопротеин вирусов Мачупо, Хунин, Сабия активирует интерферон-ингибирующий фактор 3 (IRF-3). Показано, что белок Z этих аренавирусов также воздействует на факторы IRF-3 и NF-KappaB [21]. В патогенезе лихорадки долины Рифт (ЛДР) особую роль играют функционально активные секретируемые неструктурные протеины - NSs, NSm1 и NSm2, причем главным фактором вирулентности считают первый из них. В инфицированной клетке протеин NSs ингибирует функцию клеточного белка SAP 30, который управляет деятельностью клеточного фактора транскрипции (YY1), регулирующего экспрессию многих клеточных генов, в том числе гена Р-интерферона. В целом, вирус ЛДР через экспрессируемый многофункциональный протеин NSs подавляет активность хозяйской системы интерферона, а также защитных систем СВР, ацетилирование гистонов и транскрипционную активацию [38]. Методами обратной генетики удалось выявить и патогенетическое значение неструктурных протеинов NSm1 и NSm2 - выраженную антиапоптозную вирусиндуцированную функцию [55]. Таким образом, вирусы Мачупо, Хунин, Сабия и ЛДР, как и филовирусы Эбола и Марбург, реализуют с помощью неструктурных функционально активных вирусоспецифических белков уникальную способность ухода из-под противовирусного надзора инфицированного им организма, чем, видимо, и объясняется их высокая вирулентность в отношении животных и человека. Представляется, что функционально активные продукты онтогенеза вирусов ЛДР (NSs, NSm1 и NSm2), Хунин, Мачупо и Сабия (белок Z) также, как и в случае филовирусов, могут быть целевыми объектами при создании новых иммуноглобулиновых препаратов. Патогенетический подход представляется весьма перспективным при выборе путей разработки противовирусных препаратов нового поколения, поскольку позволяет вычленять неявные при другом анализе «мишени» терапии. Дополняя канонические цели современной противовирусной терапии - этиотропное (подавление тех или иных этапов репродукции вируса иммуноглобулинами или другими противовирусными препаратами) и симптоматическое лечение (смягчение аутоаллергических реакций) стратегия патогномоничной терапии направлена на купирование действия вновь выявляемых факторов вирулентности возбудителя. Разработка средств «инактивации» всех продуктов вирусного онтогенеза, к примеру, не только поверхностных, но и других функционально активных структурных и секретируемых инфицированной клеткой белков, может привести к созданию многокомпонентных препаратов, отличающихся повышенной способностью купирования ГЛ на ранних стадиях инфекции. Особо опасные вирусные инфекции ставят перед мировым сообществом новые глобальные проблемы. Разрешение их должно основываться на изучении фундаментальных свойств возбудителей, эпидемиологии вызываемых ими заболеваний, а также патогенеза на каждом уровне поражения макроорганизма. Для разработки стратегии и тактики профилактики и лечения особо опасных ГЛ целесообразно вычленение ведущих звеньев патогенеза и, как нам кажется, подразделение патогенного действия возбудителей и продуктов их онтогенеза на прямое и опосредованное. Последнее может помочь определить выбор направления разработки, а затем и применения этиотропного или патогномоничного препарата в соответствии со стадией развития болезни.

About the authors

V. A Markin

Scientific Research Centre of the 33rd Central Scientific Research Test Institute

Sergiev Posad, Moscow Region, Russia

References

Supplementary files