SIGNIFICANCE OF NERVOUS SYSTEM IN INFLAMMATORY DISEASE OF THE GUT

Full Text

Кишечные инфекции до настоящего времени занимают одно из первых мест в инфекционной патологии человека. Помимо острых кишечных инфекций, вызываемых шигеллами, сальмонеллами, энтеропатогенными эшерихиями, кишечными иерсиниями, кампилобакте-риями и ротавирусами, в этиологии диа-рейных заболеваний повсеместно значительный удельный вес принадлежит условно патогенным бактериям, для которых характерно отсутствие нозологической специфичности и локализации инфекционного процесса. Так, стафилококки, клебсиеллы, протеи и многие другие представители группы условно патогенных бактерий способны вызвать не только диарею, но и холецистит, панкреатит, пневмонию, пиелонефрит, цистит [1, 3, 4]. Трансинтестинальная транслокация может приводить к возникновению перитонита, менингита, энцефалита, множественного неврита и является дополнительным фактором, ускоряющим развитие атеросклероза [1, 6]. О высокой частоте трансинтестинальной транслокации свидетельствуют исследования биоптатов атером 38 пациентов с коронарной болезнью сердца и 15 контрольных проб здоровых добровольцев. При использовании молекулярно-биологического метода выявления последовательностей 16S rDNA и флюоресцентной гибридизации in situ в атеромах всех больных с коронарной болезнью сердца были обнаружены маркеры более 50 видов бактерий, включая представителей родов Staphylococcus, Proteus, Klebsiella, Streptococcus, Mycoplasma и Helicobacter pylori, которые, как полагают авторы, колонизируют уже образовавшиеся атеросклеротические бляшки [12]. Известно, что такие основные симптомы кишечной инфекции, как ступор, тошнота и отвращение к пище, опосредуются через ЦНС. Основными симптомами и ключевым элементом ответа организма на инфекцию является рвота, выраженная кишечная секреция (энтеросорбция) и повышенная моторика кишечника, направленные на освобождение от инфекционного агента [17]. Мгновенный ответ исключительно важен в свете быстрого размножения возбудителя. На первых порах естественный иммунитет не является определяющим. Природные механизмы защиты, включая лизоцим, низкий рН желудочного сока, слизь и антимикробные дефензины слизистой оболочки, несомненно, важны, но простейшее очищение кишечника посредством рвоты и обильной секреции жидкости - наиболее эффективный путь удаления возбудителя и его токсинов. Иннервация кишечника. Кишечник является высокоиннервируемым органом, насчитывая порядка 108 нейронов, что соизмеримо с количеством нейронов в спинном мозге. При развитии инфекционного процесса в ответ могут быть включены 4 группы нервных образований. 1 группа - сенсорные нервные окончания, клеточные тела которых располагаются в подслизистом и мышечном слоях. Эти сплетения контролируют секрецию слизистой и сократительные мышечные функции. Предпочтительными возбуждающими медиаторами являются ацетилхолин, субстанция Р, 5-гидро-кситриптамин, вазоактивный кишечный пептид (VIP) и оксид азота (NO). 2 - внешние чувствительные нервы, клеточные тела которых локализованы в заднекорешковых ганглиях спинного мозга. Основными нейромедиаторами являются кальцитонин (CGRP- calcitonin gene related peptide), субстанция Р и глутамин. Их основной функцией является оптимизация функции пищеварения благодаря доступности мозговых центров, которые контролируют опорожнение желудка, пищевое поведение, поджелудочную и желчную секрецию, а также транзит в прямую кишку посредством двигательных мышечных нервов. 3 группа представлена постганглионарными эфферентными адренергическими нейронами, оказывающими ингибирующее влияние на секрецию. 4 группа - нервная ткань ЦНС, отвечающая на инфекционный процесс, локализованная в стволе мозга, влияющая на функционирование внешних моторных нервов. Предполагается 5 основных механизмов, опосредующих влияние иннервации на течение кишечной инфекции, представленных ниже [17]. Усиление локального секреторного ответа. Слизистая кишечника имеет многочисленные свободные нервные окончания, клеточные тела которых располагаются в подслизистых и мышечных сплетениях. Внутренние первичные афферентные нервы имеют свободные нервные окончания в слизистой и экспрессируют ряд рецепторов, включая 5-гидрокситриптамин, опосредующих афферентные рефлексы, контролирующие секрецию и перистальтику. Даже стимуляция их обычным массажем провоцирует секреторный ответ, который включает холинергические интернейроны и холинергические или VIP-эф-фекторные нейроны. Энтеропатогенные возбудители активируют внутренние первичные афферентные нервы прямо и опосредованно; нервная сеть затем распространяет локальный секреторный ответ по всему кишечнику. Это усиление ответа необходимо для активации основных секреторных клеток, лежащих глубоко в криптах, и поэтому не всегда способных непосредственно отвечать на патогенные факторы содержимого кишечника. Важность этого усиления доказывается эффектами VIP-антагонистов, которые блокируют эффекторные нейроны и подавляют секреторный ответ, в частности, на холероген и энтеротоксины энтеробактерий. Наиболее полно изучено прямое действие на нервную ткань холерогена, энтеротоксинов эшерихий, шигелл, сальмонелл, кампилобактерий и псевдомонад. Холероген состоит из 1 субъединицы А и 5 субъединиц В. Токсическая субъединица А проникает в клетку, тогда как В связывается с GMi ганглиозидом - рецептором, присутствующем на энтероцитах и на нервных клетках. Вибрион холеры облегчает этот процесс c помощью своей нейраминидазы, которая превращает другие ганглиозиды в GM1, таким образом, повышая число рецепторов. Показано, что меченные флуоресцеином В субъединицы проникают только в VIP-эффекторные типы нейронов. В итоге аппликация холерным токсином приводит к специфической деполяризации и повышенной возбудимости вазоактивных нейронов, которые опосредуют и секрецию, и сопровождающую ее вазодилятацию. По-видимому, и другие токсины таким же образом активируют сенсорные нервные окончания и секреторные нейроны [2, 5, 7]. Известно также опосредованное действие возбудителей кишечной инфекции на нейроны. Секреторный ответ на кишечные патогены опосредуется рядом молекул, включая серотонин, проста-гландины, ростовые факторы нервов, гистамин, аденозин и Н+, которые действуют на нервные рецепторы, стимулируя и усиливая секреторный ответ. Важнейшим источником этих медиаторов являются энтероэндокринные и тучные клетки. Энтероэндокринные клетки расположены таким образом, что их микроворсинки проникают в просвет кишечника для сканирования его содержимого, что обеспечивает ответ на кишечную инфекцию. Более половины этих клеток содержит серотонин, который высвобождается под действием холерного токсина. Простагландин-опо-средованная секреция обеспечивается взаимодействием с 5-НТ2с рецепторами, что сопровождается стимуляцией нервного секреторного рефлекса. Индуцируемая холерогеном секреция серотонина требует повышения внутриклеточного кальция для инициации экзоцитоза в энтероэндокринных клетках, что объясняет, почему высвобождение серотонина, индуцированное холерным токсином, и им же стимулированная секреция блокируются блокаторами L-каналов, например, нифедипином, тогда как кальциевые ионофоры имитируют индуцированную холерогеном секрецию и серотонина, и жидкости. Индометацин существенно снижает секрецию, индуцированную холерогеном и термолабильными энтеротоксинами энтеробактерий [8, 9]. Известно, что диарея, вызываемая ротавирусом, главным образом зависит от нервных рефлексов, особенно на заключительной стадии, когда преобладает гиперемия с тканевым отеком и вазодилятация, но до появления некроза микроворсинок. На этой стадии тетродотоксин, лидокаин и ганглиоблокатор мекамила-мин значительно снижают секрецию жидкости, что позволило предположить, что две трети патогенетических эффектов ротавируса опосредуется через кишечную нервную систему [17]. Возможны и другие механизмы, одним из которых является иммунный ответ, при котором наблюдается образование антител к GMi ганглиозиду, экспрессированному на нервных окончаниях, например, в ответ на инфекцию, вызванную C.jejuni. При инфицировании некоторыми серотипами C.jejuni иногда возникает восходящий полиневрит (в этом случае ЛПС возбудителя содержит эпитопы, обнаруживаемые в ганглиози-дах). Активация тучных и других клеток воспаления. Кишечные патогены могут активировать тучные клетки двумя способами. В иммунизированном организме антигены возбудителя связываются со специфическими IgE на поверхности тучных клеток, что приводит к высвобождению их содержимого. Неиммунный организм также может отвечать на антигены посредством аксонных рефлексов. Этот факт отмечен при энтерите, вызываемом Clostridium difficile. В этом случае локально продуцируемый токсин А активирует транскрипционной ядерный фактор NF-kB, стимулируя энтероциты и макрофаги к продукции хемоаттрактанта ИЛ-8, макрофагального воспалительного белка 2, простагландина Е2, провоспалительного цитокина ФНО-а и лейкотрие-на В4. Разрушение внешних сенсорных нервов капсоицином значительно снижает воздействие цитотоксина C. difficile, при этом аналогичный эффект оказывают также субстанция Р и антагонисты CGRP. Таким образом, развитие энтероколита тесным образом связано с активностью субстанции Р, высвобождаемой из внешних афферентных нервов через аксональные рефлексы и посредством дегрануляции тучных клеток. Показано, что активация тучных клеток приводит к высвобождению медиаторов, включая гистамин, серотонин, простагландины и ряд других биологически активных молекул [10, 12, 13]. Ингибирование симпатического «тормоза». Симпатические постганглионарные эфферентные нервы высвобождают норадреналин, который гиперполяризует VIP секреторно-моторные нервы, уменьшая высвобождение VIP и повышая кишечную секрецию. Провоспалительные цитокины ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и тром-боцитактивирующий фактор ингибируют высвобождение норадреналина, обеспечивая значительное увеличение секреции, необходимой для подавления и выведения во внешнюю среду кишечных патогенов. Модуляция моторики ЖКТ и чувствительности. Известны немедленный и долгосрочный ответ. Немедленный ответ. Большинство кишечных инфекций связано с воспалением, которое ингибирует сократимость гладких мышц ЖКТ, не позволяя промывать кишечник за счет периодических массивных спазмов. Следствием бактериальных инфекций также является систематическое воздействие ЛПС. Это активирует резидентные макрофаги мышечных слоев к продукции окиси азота, которая нарушает гладкомышечный ответ. Холероген, термолабильные энтеротоксины сальмонелл и эшерихий вызывают скачкообразное сокращение и обильную секрецию. Медиаторами этих гигантских миграционных сокращений являются простагландины, тромбоцитак-тивирующий фактор, субстанция Р, VIP. Эти массивные сокращения характеризуются высокой амплитудой и продолжительностью и связаны с абдоминальными спазмами. Кроме того, существует также сенсибилизирующий эффект, посредством чего афферентное возбуждение в ответ на растяжение кишечника повышается под воздействием воспалительного «коктейля». В эту смесь входят ПГЕ2, К+ и АТФ, высвобождаемые из разрушенных клеток, что активирует нервные окончания и прямо, и опосредованно - через высвобождение гистамина, 5НТ и фактора роста нервов из тучных и других типов клеток. Висцеральная гиперчувствительность может сделать даже нормальную сократимость мучительно болезненной и благодаря ингибированию потребления пищи может ускорить разрешение процесса [11, 17]. Долгосрочный ответ. Если воспалительный ответ относительно быстро проходит, нарушение функции ЖКТ может длиться месяцы и даже годы. Постинфекционная дисфункция толстой кишки наблюдается у 25% больных, перенесших энтерит, вызванный C.jejuni, и характеризуется персистентным хроническим воспалением слизистой с повышенным количеством энтероэндокринных клеток, содержащих серотонин. Персистентные изменения в кишечных нервах и мышцах наблюдаются после инфекции Trichinella spiralis. Они характеризуются висцеральной гиперчувствительностью, утолщением мышечной стенки и повышением ответа на холинергические стимулы. Поражение слизистой индуцирует потерю нервов с последующей гипериннервацией; вновь образующиеся нервы значительно отличаются от первоначальных по морфологии и плотности. Подобные изменения могут лежать в основе признаков постинфекционного синдрома, наблюдаемого при бактериальных энтеритах. Пациенты с постинфекционным синдромом раздраженной кишки страдают от диареи и абдоминальных спазмов; для них характерен повышенный транзит и повышенная чувствительность к висцеральному растяжению [12, 15, 16]. Модуляция поведенческих реакций. ЦНС отвечает на инфекцию, распознавая причины и формируя ассоциации, которые значительно меняют образ питания. Так, тошнота и рвота индуцируют глубокое отвращение в последующем к продуктам, вызвавшим данные симптомы. Помимо этих «выученных» ответов, также имеют место острые поведенческие реакции, включая термогенез, сон, анорексию, изменение нормального образа жизни - все они нацелены на уничтожение патогенов и настройку энергетики на борьбу с инфекцией. Многие из этих поведенческих реакций опосредуются цитокинами - ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а и интерфероном, которые первоначально продуцируются локально в области воспаления, где они стимулируют афферентные нервы, и позднее продуцируются в мозгу. При бактериальных энтеритах кишечник и позднее мозг подвергаются воздействию бактериального ЛПС, который обладает мощным иммуномодулирующим действием, включая и нервную систему. Эндогенный ЛПС активирует блуждающий нерв и играет ключевую роль в задержке транзита пищи в желудке, наблюдаемую при эндотоксемии. Системный ЛПС также ускоряет кишечный транзит путем локального увеличения NO, ингибируя нормальную моторику ЖКТ Ответ ЦНС на воздействие ЛПС зависит от взаимодействия с TLR-4, приводя к активации NF-kB и продукции цитокинов. TLR-4 специфически экспрессируется в микроглии в тех областях мозга, где гематоэнцефалический барьер отсутствует - в органах, окружающих желудочки, и где эндотоксемия индуцирует продукцию цитокинов и поведенческий ответ, описанный выше [14, 17, 18]. Эндотоксемия может способствовать увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера, поступлению в мозг провоспалительных цитокинов, индукции воспаления в околожелудочковых зонах, где менее всего выражен гемато-энцефалический барьер. Предполагаемый механизм развития кишечной энцефалопатии диктует новую стратегию лечения, направленную, главным образом на защиту мозга: устранение патогенного инфекционного агента, вызвавшего заболевание (антибиотики); миотропные спазмолитики (мебеверин); противовоспалительная терапия; препараты, стабилизирующие барьерную функцию (антиоксиданты, ацетилцистеин); нейропротекторы (витамины группы В, цере-бролизин, препараты альфа-липоевой кислоты и др., улучшающие нервномышечную передачу). Таким образом, сенсорные нервные окончания и ЦНС играют жизненно важную роль в немедленном ответе на кишечные инфекции, опосредуют выведение возбудителя за счет повышения секреторной функции кишечника и перистальтики. Реорганизация нервов с нарушенной экспрессией рецепторов вследствие первоначального поражения бактериальными токсинами и провоспалительными цитокинами может вызывать длительные изменения функции нейронов. Терапевтические агенты, нацеленные на модуляцию нервного ответа, могут существенно влиять на исход инфекции.

About the authors

V. M Bondarenko

Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Moscow, Russia

E. V Ryabichenko

Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Moscow, Russia

References

Supplementary files