МИШЕНЬ-НАПРАВЛЕННЫЙ ПОИСК АНТИВИРУ ЛЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Современная медицина на данный момент столкнулась с проблемой отсутствия эффективных антибактериальных препаратов, способных оказывать терапевтический эффект на хроническую форму инфекционного процесса. В связи с этим, актуальной задачей является создание принципиально нового поколения лекарственных средств, в основе которой лежит идентификация новых бактериальных мишеней, играющих ключевую роль в процессе хронизации инфекции, и выбор новых физиологически активных веществ, способных оказывать высоко специфичный ингибирующий эффект по отношению к выбранной мишени. Решение этой задачи возможно при реализации новых подходов к поиску и конструированию лекарственных препаратов, в первую очередь, при использовании биоинформационных методов, позволяющих идентифицировать новые биомишени, осуществить выбор наиболее эффективных химических соединений-ингибиторов и оптимизировать их фармацевтические и фармакокинетические свойства. Наиболее перспективной бактериальной мишенью являются системы секреции патогенных микроорганизмов, участвующие в реализации их вирулентных свойств и играющие ведущую роль в переходе инфекционного процесса в хроническую стадию. Нами проведен синтез и скрининг более 80 соединений, который позволил выбрать ряд ингибиторов, оказывающих специфический мишень-направленный эффект на систему секреции третьего типа Chlamydia. Полученные данные позволяют использовать данные соединения для дальнейшей оценки их биологической и терапевтической активности на разработанных моделях инфекционного процесса in vivo.

Полный текст

МИШЕНЬ-НАПРАВЛЕННЫЙ ПОИСК АНТИВИРУ ЛЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
×

Об авторах

Н. А Зигангирова

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

Е. Д Федина

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

В. В Зорина

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

П. А Борцов

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

Е. А Токарская

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

А. С Карягина

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

А. В Алексеевский

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

М. М Краюшкин

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

Е. С Заякин

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

В. Н Яровенко

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

А. Л Гинцбург

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи; Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского; НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва

Список литературы

  1. Зефирова О.Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия. Методологические основы создания лекарственных препаратов. Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000, 41 (2): 103-108.
  2. Зефиров Н.С., Зефирова О.Н. Рациональный дизайн лекарственных средств. Химия и жизнь. 2004, 11: 6-9.
  3. Прядко А. Курск на перемены. Фармацевт. вест. 2008, 22: 1-3.
  4. Семенов Б.Ф. Концепция создания быстрой иммунологической защиты от патогенов. Журн. микробиол.2007, 4: 93-100.
  5. Bailey L., Gylfe A., Sundin C. et al. Small molecule inhibitors of type III secretion in Yersinia block the Chlamydia pneumoniae infection cycle. FEBS Lett. 2007, 581 (4): 587-595.
  6. Baron C., Coombes B. Targeting bacterial secretion systems: benefits of disarmament in the microcosm. Infect. Disord. Drug. Targets. 2007, 7 (1): 19-27.
  7. Benson R.E., Gottlin E.B., Christensen D.J. et al. Intracellular expression of peptide fusions for demon- stration of protein essentiality in bacteria. Antimicrob. Agents. Chemother. 2003, 47 (9): 2875–2881.
  8. Cegelski L., Marshall G.L., Eldridge G.R. et al. The biology and future prospects of antivirulence therapies. Nat. Rev. Microbiol. 2008, 6 (1): 17–27.
  9. Clatworthy A.E., Pierson E., Hung D.T. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nat. Chem. Biol. 2007, 3 (9): 541-548.
  10. Clifton D.R., Fields K.A., Grieshaber S.S.et al. A chlamydial type III translocated protein is tyrosine-phosphorylated at the site of entry and associated with recruitment of actin. PNAS. 2004, 101 (27): 10166–10171.
  11. Dahlgren M.K., Kauppi A.M., Olsson I.M. et al. Design, synthesis, and multivariate quantitative structure-activity relationship of salicylanilides-potent inhibitors of type III secretion in Yersinia. J. Med. Chem. 2007, 50 (24): 6177—6188.
  12. Fan B.T., Lu H., Hu H. et al. Inhibition of apoptosis in Chlamydia-infected cells: blockade of mitochondrial cytochrome c release and caspase activation. J.Exp. Med. 1998, 187 (4):487–496.
  13. Fisher S.F., Schwarz C., Vier J. et al. Characterization of antiapoptotic activities of Chlamydia pneumoniae in human cells. Infect.Immun. 2001, 69 (11):7121–7129.
  14. Fischer S.F., Vier J., Kirschnek S. et al. Chlamydia inhibit host cell apoptosis by degradation of proapoptotic BH3-only proteins. J. Exp. Med. 2004, 200 (7): 905–916.
  15. Galan JE, Collmer A. Type III Secretion machines: bacterial devices for protein delivery into host cells. Science. 1999, 284(5418): 1322-1328.
  16. Höppner C., Liu Z., Domke N. et al. VirB1 orthologs from Brucella suis and pKM101 complement defects of the lytic transglycosylase required for efficient type IV secretion from Agrobacterium tumefaciens. J. Bacteriol. 2004, 186 (5): 1415-1422.
  17. Hueck C.J. Type III protein secretion systems in bacterial pathogens of animals and plants. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998, 62 (2): 379-433.
  18. King F. D., Chem R. S. Medicinal chemistry: principles and practice. Cambridge, 1994.
  19. Muschiol S., Bailey L., Gylfe A. et al. A small-molecule inhibitor of type III secretion inhibits different stages of the infectious cycle of Chlamydia trachomatis. PNAS. 2006, 103 (39): 14566–14571.
  20. Nabipour I., Vahdat K., Jafari S.M. et al. The association of metabolic syndrome and Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, cytomegalovirus, and herpes simplex virus type 1: the persian gulf healthy heart study. Cardiovasc. Diabetol. 2006, 5: 1-6.
  21. Niels H., Bjarne H., Jens J. Occurrence and pathogenic potential of Bacillus cereus group bacteria in a sandy loam. Antonie van Leeuwenhoek. 2006, 89 (2—3): 239-249.
  22. Neumann F. Chlamydia pneumoniae-Atherosclerosis Link. Circulation. 2002, 106 (19): 2414-2426.
  23. Peters J.M., Wilson D.P., Myers G. et al. Type III secretion à la Chlamydia. Trends Microbiol. 2007,15 (6): 241-251.
  24. Rad R., Prinz C., Schmid R. Helicobacter pylori and prognosis of gastric carcinoma. Lancet Oncol. 2006, 7 (5): 364—365.
  25. Ramensky V., Sobol A., Zaitseva N. et al. A novel approach to local similarity of protein binding sites substantially improves computational drug design results. Proteins. 2007, 69: 349–357.
  26. Shaw E.I., Dooley С.A., Fischer E.R. et al. Three temporal classes of gene expression during the Chlamydia trachomatis developmental cycle. Mol. Microbiol. 2000, 37 (4): 913–925.
  27. Verbeke P., Welter-Stahl L., Ying S. et al. Recruitment of BAD by the Chlamydia trachomatis vacuole correlates with host-cell survival. PLoS Pathog. 2006, 2 (5): 0408-0417.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Зигангирова Н.А., Федина Е.Д., Зорина В.В., Борцов П.А., Токарская Е.А., Карягина А.С., Алексеевский А.В., Краюшкин М.М., Заякин Е.С., Яровенко В.Н., Гинцбург А.Л., 2009

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-75442 от 01.04.2019 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах