Реактогенность, безопасность и иммунологическая эффективность вакцины для профилактики ротавирусной инфекции пентавалентной живой при иммунизации детей (результаты многоцентрового клинического исследования)

Полный текст

Введение

Ротавирусная инфекция (РВИ) — самая массо­вая кишечная инфекция практически во всем мире. По данным экспертов ВОЗ, среди 1,0-1,2 млрд «диарейных заболеваний», регистрируемых ежегодно, 49-67% приходится на вирусные инфекции [1][2]. Столь широкое распространение РВИ определяет­ся рядом факторов: невозможностью эффективного воздействия на возбудителя инфекции вследствие большого количества носителей и отсутствия этиотропной терапии, неконтролируемостью путей передачи, высокой контагиозностью возбудителя и недостаточной эффективностью дезинфицирующих средств [3][4][5]. В силу высокой контагиозности (у де­тей выделяется >10 млрд вирусных частиц/мл стула, минимальная заражающая доза — 10 бляшкообразу­ющих единиц/мл) РВИ является одной из основных причин внутрибольничных диарей, доля которых в отдельные сезоны года может достигать 87% [6][7][8][9].

По данным экспертов ВОЗ, заболеваемость РВИ в различных странах колеблется в широких пределах: 250-3000 на 100 тыс. детей. Ежегодно в США наблюдается свыше 1 млн случаев тяжелых ротавирусных диарей среди пациентов в возрасте 1–4 года [10][11][12][13]. Массовые исследования в этой стране показали, что еще до начала программы вак­цинации от РВИ 80% детей были серопозитивны, что свидетельствовало о ранее перенесенной ими инфекции. Аналогичные исследования, проведен­ные в Польше в 2008 г., подтвердили наличие РВИ практически у каждого третьего ребенка с острой кишечной инфекцией [14][15].

По мнению ВОЗ, РВИ является ведущей при­чиной гастроэнтеритов у детей в возрасте младше 5 лет в странах как с низким, так и с высоким уров­нем экономического развития. Достоверные разли­чия имеет лишь показатель смертности, ее высокий уровень от РВИ наиболее характерен для развивающихся государств и достигает почти 82% смертель­ных случаев от РВИ на планете.

Проблема РВИ в экономически развитых странах стоит не менее остро. По оценкам евро­пейских экспертов, на 23,6 млн детей младше 5 лет, проживающих в странах Евросоюза, еже­годно приходится 3,6 млн эпизодов ротавирусного гастроэнтерита, частота составляет 1 случай кли­нически значимой инфекции на 7 детей ежегодно [16]. В результате инфекции ежегодно погибает 231 ребенок, более 87 тыс. госпитализируются и еще около 700 тыс. обращаются за медицинской помощью. В странах Евросоюза смертность от данной инфекции невысока, но именно РВИ опре­деляет высокую заболеваемость среди детского на­селения с наличием большого числа клинических форм, требующих госпитализации и обращения за неотложной помощью. Средняя продолжитель­ность госпитализации составляет 2-10 дней, стои­мость случая внутрибольничной РВИ — 1500 евро [15]. Доля ротавирусного гастроэнтерита в общем числе случаев острого гастроэнтерита у детей до 5 лет в европейских странах варьирует от 25,3% (Греция) до 63,5% (Норвегия). В других странах эта доля составляет 36-45% [16][17].

В структуре детской смертности от вакци­ноконтролируемых заболеваний РВИ, по данным ВОЗ, занимает 2-е место после пневмококковой инфекции [18][19][20][21]. В 2011 г. инфекционная диарея стала причиной 9,9% из 6,9 млн смертей в данной возрастной группе, причем более 70% умерших бы­ли младше 2 лет [14][18][19]. Среди этиологически расшифрованных вирусных диарей РВИ выявляет­ся в 65% случаев, причем ею обусловлены 17,8% смертельных диарей. Таким образом, ежегодно с ротавирусным гастроэнтеритом связано 197 тыс. смертей, т.е. каждый час от этой инфекции погибает 23 ребенка [14][18][20][21].

В России в структуре острых кишечных ин­фекций более 50% случаев приходится на острые кишечные инфекции вирусной этиологии (рота- и норовирусные). Заболеваемость РВИ в России на протяжении последних 10 лет сохраняет тенден­цию к росту и по итогам 2018 г. составила 81,3 на 100 тыс. населения. Очевидно, что одной из причин, обусловивших данную динамику, является улучше­ние качества лабораторной диагностики острых ки­шечных инфекций, что позволяет более детально обозначить основных возбудителей острых гастро­энтеритов у населения России [22]. Уровень вирусоносительства у детей раннего возраста составля­ет 1,5-9,0% [23].

Основной мерой борьбы с этой инфекцией в мире признана вакцинопрофилактика. В настоя­щее время вакцинация против РВИ внедрена в 69 странах мира и включена в календари профилак­тических прививок США, Бельгии, Германии, Ав­стрии, ряда стран Латинской Америки и др. [24­][25][26]. Курс вакцинации состоит из 2-3 доз, вводи­мых внутрь с интервалом 4-8 нед в течение первых 6 мес жизни (одновременно с вакцинами против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита и гемофильной инфекции). Эффективность имму­низации достигает 70-80%, а в отношении форм, требующих госпитализации или внутривенной ре­гидратации, — 100% [27][28]. В Мексике примене­ние вакцины против РВИ в течение первых 3 лет позволило сократить количество смертей у детей на 700 в год с момента вакцинации [25]. В Рос­сии Национальный календарь профилактических прививок (НКПП) иммунизацию детей от РВИ не предусматривает. Вакцинация проводится лишь в отдельных субъектах России в рамках региональ­ных программ (календарей) иммунизации.

В мире лицензированы и успешно применяют­ся две аттенуированные ротавирусные вакцины — пентавалентная реассортантная Ротатек («Merck Sharp & Dohme B.V.», Нидерланды) и моновалент­ная Ротарикс («GlaxoSmithKline Trading», Бельгия). На территории России в настоящее время зарегист­рирована лишь одна вакцина — Ротатек. Она содер­жит 5 реассортантных вирусов: 4 несут на наруж­ной оболочке поверхностные белки VP7 серотипов G1, G2, G3, G4 человеческих штаммов и VP4 серотипа P7 бычьего штамма, а 5-й — белок P1A от человеческого и белок G6 от бычьего родительских штаммов [29][30]. Отечественная вакцина против РВИ отсутствует.

В 2014 г. была создана термостабильная ораль­ная пятивалентная вакцина на основе бычьих рота­вирусов в Индии. С 2018 г. она стала доступна на международном уровне как преквалифицированная ВОЗ вакцина. Данный иммунобиологический пре­парат был апробирован в Индии и показал высокую эффективность (66,7%) [30][31].

В клинических исследованиях (I, II, III фа­зы) вакцины для профилактики РВИ пентавалент- ной живой (ВПЖ) («Serum Institute оf India Ltd.», Индия) в Индии и Нигере приняли участие более 15 тыс. человек. Исследуемые популяции включали взрослых, детей младшего возраста и новорожден­ных. В ходе клинических исследований была дока­зана безопасность и хорошая переносимость ВПЖ во всех возрастных группах. Серьезные нежела­тельные явления не отмечались. Зарегистрировано несколько нежелательных явлений, которые были умеренными и преходящими. Выделения вируса в образцах стула не наблюдалось.

Проведенные клинические исследования по­казали наиболее высокую иммуногенность и про­филактическую эффективность ВПЖ при иммуни­зации детей в возрасте 4-6 нед в режиме, предус­матривающем введение 3 доз вакцины. Три дозы вакцины вводили в сочетании с вакцинами против дифтерии, столбняка, коклюша, гемофильной ин­фекции, гепатита В и полиомиелита, что могло обе­спечить быстрое расширение масштабов иммуниза­ции с использованием ВПЖ, сокращение расходов и нагрузки, которая ложится на плечи семей в связи с посещением центров вакцинации.

С учетом вышеизложенного с целью государ­ственной регистрации данного препарата в России было проведено проспективное рандомизирован­ное двойное слепое плацебоконтролируемое кли­ническое исследование безопасности и эффектив­ности ВПЖ на здоровых добровольцах в возрасте 18-45 лет в соответствии с Протоколом клиниче­ского исследования № РТВ 001/18 и получено раз­решение МЗ РФ для проведения клинических ис­следований на детях (№ 46 от 29.01.2019 г.).

Целью настоящего исследования явилась оценка реактогенности, безопасности и иммуноло­гической эффективности ВПЖ с участием детей. Исследование данной вакцины при иммунизации детей раннего возраста в России проведено нами впервые.

Материалы и методы

Реактогенность, безопасность и иммунологи­ческая эффективность ВПЖ были изучены в мно­гоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клини­ческом исследовании с участием здоровых детей в возрасте 2 мес на момент первой вакцинации.

Бычьи и человеческие реассортантные штам­мы серотипов G1, G2, G3, G4 и G9 предоставлены компании «Serum Institute оf India Ltd.» (Индия) доктором А.З. Капайкианом (Национальный инсти­тут здравоохранения, США). В «Serum Institute оf India Ltd.» приготовили первичный банк вакцинных штаммов вируса, вторичный банк вакцинных штам­мов вируса и рабочий банк вакцинных штаммов вируса для использования в производстве монова­лентной нефасованной вакцины. В качестве стаби­лизатора в процессе производства готовой лекар­ственной формы использовали сахарозу и глицин, которые обеспечивают стабильность препарата в разных температурных режимах.

Клиническое исследование с участием детей проводилось в соответствии с этическими нормами и требованиями, регламентированными Хельсинк­ской декларацией (2013 г.), а также нормативными документами, регламентирующими проведение кли­нических исследований в России.

Исследование проводилось в двух клиниче­ских центрах: в Перми и Тюмени.

Критерии включения: здоровые дети мужско­го или женского пола в возрасте 2 мес на момент проведения первой вакцинации, не имеющие про­тивопоказаний к иммунизации, гестационный воз­раст которых составил >37 нед, вес при рождении >2500 г, привитые согласно возрасту в соответствии с НКПП. Для включения в исследование родитель ребенка должен был собственноручно и доброволь­но подписать информированное согласие и выпол­нять требования протокола.

Критерии невключения:

• диарея или кровь в кале в анамнезе или на­рушение режима дефекации за последние 14 дней;
• хронические заболевания желудочно-ки­шечного тракта, инвагинация кишечника и врожденные пороки развития желудочно-ки­шечного тракта, предрасполагающие к ней;
• операции на органах брюшной полости;
• аллергические реакции на компоненты вак­цины или на любую предшествовавшую вак­цинацию;
• сильные поствакцинальные реакции и ос­ложнения, связанные с любой предыдущей вакцинацией;
• наличие какого-либо значительного систем­ного нарушения со стороны легких, печени, почек, кожных покровов, сердечно-сосуди­стой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, иммунной системы, нервной системы, а также онкологическое или аутоиммунное заболевание;
• врожденные или генетические нарушения;
• острые инфекционные или неинфекционные заболевания на момент включения в иссле­дование или если прошло менее 4 нед после выздоровления;
• наличие в анамнезе доказанного перене­сенного гепатита В, дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, гемофильной или пневмококковой инфекции;
• подтвержденное либо подозреваемое имму- нодефицитное состояние (наследственный или врожденный иммунодефицит);
• постоянное применение иммуносупрессоров или иммуномодуляторов, стероидных препа­ратов, иммуноглобулинов или компонентов крови.

Исследование состояло из 3 этапов. Первый этап состоял из периода скрининга, длительность которого могла достигать 7 дней, и периода после­дующего первичного динамического наблюдения за развитием ребенка после введения 1-й дозы ВПЖ длительностью 30 дней.

Второй этап включал 2-е введение ВПЖ с по­следующим вторичным динамическим наблюдени­ем за развитием ребенка длительностью 45 дней.

Третий этап — 3-е введение ВПЖ с последу­ющим третичным динамическим наблюдением за развитием ребенка, согласно общепринятым педи­атрическим нормам, длительностью 30 дней. По данным клинических и лабораторных методов об­следования в исследование были включены 100 де­тей с верифицированным диагнозом «здоров», со­ответствовавшие критериям включения и не имев­шие критериев невключения.

Все дети-участники были рандомизирова­ны в соотношении 1:1 в одну из групп: 1-я группа (п = 50) — дети, которые получали ВПЖ трехкратно перорально с интервалом не менее 4 нед в объеме 2,5 мл; 2-я группа (п = 50) — дети, которые получа­ли плацебо трехкратно перорально с интервалом не менее 4 нед в объеме 2,5 мл.

Все дети — участники исследования получа­ли другие профилактические прививки в соответ­ствии с НК1 Il I: против пневмококковой инфекции (в возрасте 2 мес — первая вакцинация, в возрасте 4,5 мес — вторая вакцинация), дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита (в возрасте 3 мес — пер­вая вакцинация, в возрасте 4,5 мес — вторая вакци­нация). При этом допускалась одновременная вак­цинация с введением ВПЖ/плацебо.

Реактогенность и безопасность ВПЖ оцени­вали по данным физикального осмотра, антропо­метрии, результатам измерений частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела, частоте возникновения поствакцинальных реакций и нежелательных явлений, а также по данным ла­бораторных исследований в ходе активного (визиты в поликлинику и телефонные звонки) и пассивного (дневники наблюдения, заполняемые родителями) наблюдения за участниками процесса.

После приема каждой дозы ВПЖ или плаце­бо все участники исследования наблюдались в ис­следовательском центре в течение 2 ч. Через 30 и 60 мин после приема дозы ВПЖ/плацебо врач-ис­следователь проводил физикальный осмотр и из­мерял основные жизненно важные показатели. Через 6 ч после каждой вакцинации врач-иссле­дователь совершал телефонный звонок родителю ребенка.

Оценка выраженности поствакцинальных ре­акций проводилась по 4-балльной шкале по следую­щим критериям:

• реакция не выражена;
• слабая степень выраженности реакции — на­личие слабовыраженных симптомов, гипер­термия 37,0-37,5°С;
• средняя степень выраженности — симптомы, заметно нарушающие нормальную ежеднев­ную деятельность, гипертермия 37,6-38,5°С;
• сильная реакция — симптомы, препятствую­щие нормальной ежедневной деятельности, гипертермия >38,6°С.

Лабораторные исследования включали опреде­ление показателей клинического (уровень гемогло­бина, скорость оседания эритроцитов, форменные элементы, лейкоцитарная формула, тромбоциты, эритроциты) и биохимического (содержание ала­нин- и аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтрансферазы, билирубина общего, общего белка, мочевины, креатинина, С-реактивного белка, глю­козы) анализов крови, общего анализа мочи (содер­жание белка, глюкозы, клеточных элементов, солей, удельный вес, pH) и определение уровня общего IgE в сыворотках крови участников исследования.

Иммунологическую эффективность ВПЖ оценивали по величине титра антител (IgA) к ро­тавирусу в сыворотках крови детей до введения и после трехкратного введения исследуемого препа­рата. Изучение противоротавирусного IgA прово­дили в исследовательской лаборатории «Wellcome Trust» Христианского медицинского колледжа (Индия) методом иммуноферментного анализа в соответствии с утвержденной стандартной опе­рационной процедурой «WTRL/ASA/035 «Опре­деление антиротавирусного IgA методом ИФА с использованием 1% реагента для вестерн-блоттинга». Валидированная аналитическая процедура иммуноферментного анализа предназначена для количественной оценки антител IgA к ротавирусу в образцах сыворотки крови человека при анализе результатов клинических исследований ротавирусных вакцин.

В данном анализе использовали очищенные противовирусные IgG кролика в качестве иммоби­лизованных антител для связывания лизатов рота­вируса. Связанный лизат ротавируса иммобилизует противоротавирусное антитело, присутствующее в испытательном образце. Противоротавирусное ан­титело IgA обнаруживается биотинилированным вторичным антителом к IgA. Определение ампли- фицировано предварительно сформированным комплексом авидин-биотинпероксидазы хрена. Концентрацию специфичного к ротавирусу IgA в тестовом образце определяли путем экстраполиро­вания из стандартной кривой, которую составляли из нескольких разведений референтного стандарта с известным количеством противоротавирусного IgA (в ЕД/мл).

В лаборатории было проведено изучение 197 проб сывороток крови детей раннего возраста, при­нявших участие в исследовании. Образцы храни­лись при -20°C до проведения тестирования.

Иммуногенность ВПЖ оценивали по следую­щим показателям:

• средняя геометрическая величина титра (СГТ) антител (IgA) у детей до вакцинации и не менее чем через 4 нед после 3-й вакци­нации;
• уровень сероконверсии — количество и про­цент детей, у которых величина титра анти­тел (IgA) не менее чем через 4 нед после 3-й вакцинации повысилась в 2-4 раза и более по сравнению с исходным уровнем;
• фактор сероконверсии — кратность приро­ста СГТ антител (IgA) не менее чем через 4 нед после 3-й вакцинации по сравнению с исходным уровнем.

Результаты

В ходе исследования зарегистрировано 55 по- ствакцинальных реакций у 25 участников.

Через 60 мин после приема 1, 2 и 3-й доз вак­цины поствакцинальных реакций не зарегистри­ровано. По результатам телефонного звонка через 6 ч после 1-й иммунизации было зарегистрировано 7 поствакцинальных реакций у 2 участников иссле­дования из 1-й группы в виде раздражительности, беспокойства, вздутия живота, снижения аппетита и повышения температуры тела до 37,6^оС. Во 2-й группе поствакцинальных реакций в течение 6 ч не было.

Всего в течение 7 дней после 1-го введения препарата зарегистрировано 11 поствакцинальных реакций у 4 участников исследования из 1-й группы и 13 — у 5 участников исследования из 2-й группы. В дальнейшем в группе наблюдения после введения 2-й дозы препарата в течение 7 дней было зареги­стрировано 10 реакций, после 3-й — 1. При этом в группе сравнения было зарегистрировано 1 и 7 ре­акций соответственно. Характеристика поствакцинальных реакций по степени выраженности на всех этапах исследования представлена в табл. 1.

Таким образом, в течение 7-дневного наблюде­ния после трехкратного введения препаратов заре­гистрировано 43 поствакцинальных реакции. Они были слабыми или средними, за исключением од­ной сильной температурной реакции у ребенка из 2-й группы. Корригирующая терапия для снятия нежелательных симптомов использовалась только в 2 случаях: для купирования температурной реакции после 3-й иммунизации у ребенка из 2-й группы и купирования таких симптомов, как вздутие живота и кишечные колики, после 1-й иммунизации у ребенка из 2-й группы. Все реакции были кратковременными (длительность от нескольких часов до 3 сут) и раз­решились выздоровлением без последствий.

Статистически значимых различий в частоте зарегистрированных поствакцинальных реакций между группами не выявлено.

Обращает внимание, что возникновение ки­шечных колик, вялости и плача было отмечено только у детей из 2-й группы, что исключает связь с введением ВЖП. Кроме того, такие реакции, как повышение температуры тела, раздражительность, плач, снижение аппетита, диарея, как известно, характерны и для вакцин Превенар® 13 и Пентак- сим®, которые участники исследования получали одновременно с исследуемым препаратом, соглас­но НКПП. Вероятно, поствакцинальные реакции, зарегистрированные в течение 7-дневного периода наблюдения после введения ВПЖ, могли быть обу­словлены и сопутствующей вакцинацией.

Наряду с этими реакциями за весь период наблюдения за детьми было зарегистрировано 12 побочных проявлений после иммунизации в ви­де неблагоприятных симптомов, жалоб или интеркуррентных заболеваний, не связанных с иммуни­зацией, из которых 9 — у детей 1 -й группы и 3 — среди детей из 2-й группы. При этом все они были слабой или средней степени тяжести, за исклю­чением повышения температуры тела до 38,7^оС у 1 ребенка из 2-й группы, которое было оценено как тяжелое. Статистически значимых различий в ча­стоте развития и степени тяжести побочных про­явлений после иммунизации между группами не выявлено.

Полученные результаты по безопасности ВПЖ сопоставимы с результатами клинических исследо­ваний вакцины Ротатек, которая зарегистрирована и успешно используется в России. При изучении безопасности вакцины Ротатек нежелательные ре­акции регистрировались в течение 42 дней после вакцинации. Наиболее частыми нежелательными явлениями также явились инфекции верхнего ды­хательного тракта, диарея, рвота, острый средний отит, кашель и раздражительность [29].

По данным зарубежной литературы, исполь­зование ротавирусной вакцины нередко ассоции­ровалось с повышенной частотой возникновения инвагинации кишечника, необычной формы непро­ходимости кишечника [32][33]. В ходе проведения нашего клинического исследования поствакциналь- ных осложнений, включая инвагинацию кишечни­ка, а также серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Анализ влияния введения вакцины на показа­тели клинического и биохимического анализов кро­ви, общего анализа мочи показал, что лабораторные показатели, регистрируемые в динамике наблюде­ния, колебались в пределах физиологической нор­мы, существенного отклонения от фоновых значе­ний не отмечено.

Аллергизирующих свойств у ВПЖ не выявле­но — показатели сывороточного IgE не претерпевали значительных изменений в динамике наблюдения.

Отрицательной динамики в состоянии здоро­вья детей, привитых как ВПЖ, так и плацебо, не выявлено. Дети развивались гармонично, в соответ­ствии с возрастом. Результаты проведенных лабо­раторных исследований подтвердили, что введение ВПЖ не оказывает негативного влияния на основ­ные показатели клинического и биохимического анализов крови и показатели общего анализа мочи.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об удовлетворительном профиле безопасности ВПЖ при трехкратной иммунизации детей. Полученные результаты были сопоставимы с данными зарубежных и отечественных авторов [30][32].

Оценка иммунологической эффективности ВПЖ показала, что доля детей — участников кли­нического исследования, которые были серопо­зитивными с концентрацией ротавирусспецифического IgA >20 Ед/мл на момент их включения в исследование перед приемом 1-й дозы, состави­ла 20,8% в группе наблюдения и 32,7% в группе сравнения, что подтверждает данные литературы о возможной серопозитивности младенцев, причи­ной которой могут быть высокий уровень воздей­ствия природной ротавирусной инфекции в очень раннем возрасте (ранее полученные результаты клинических исследований изучаемой вакцины в Индии и Нигере), трансплацентарная передача ма­теринских антител ребенку, а также алиментарный путь передачи материнских антител через грудное молоко [34].

Проведение трехкратной вакцинации серопо­зитивных детей позволило достичь показателя сероконверсии 50%. В группе исходно серонегативных участников 92,1% привитых ВПЖ имели четырех­кратное и более увеличение титра специфических антител. Увеличение количества специфических ан­тител IgA после трехкратного введения ВПЖ в 1-й группе статистически значимо отличалось от крат­ности увеличения уровня IgA в группе плацебо (t = 2,020; р = 0,047).

Результаты оценки иммунологической эффек­тивности ВПЖ в популяции серонегативных и се­ропозитивных детей — участников исследования представлены в табл. 2.

 

 

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о высоких иммуногенных свойствах ВПЖ и явля­ются доказательством того, что сероконверсия при трехкратной иммунизации может происходить даже у исходно серопозитивных лиц, что подтверждает ранее полученные результаты клинических исследований и позволяет предполагать высокую потенциальную эффективность препарата [35].

Таким образом, проведенные исследования позволяют заключить, что ВПЖ характеризуется удовлетворительным профилем безопасности, высокой иммуногенностью при трехкратной иммунизации детей и может быть рекомендована к регистрации для иммунизации детей с 2-месячного возраста. Вопрос о локализации производства вакцин против РВИ на отечественных предприятиях в условиях сопоставимости двух зарегистрированных вакцин по показателям безопасности и иммуногенности может быть решен на основе результатов фармакоэкономического анализа.

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о высоких иммуногенных свойствах ВПЖ и явля­ются доказательством того, что сероконверсия при трехкратной иммунизации может происходить даже у исходно серопозитивных лиц, что подтверждает ранее полученные результаты клинических исследований и позволяет предполагать высокую потенциальную эффективность препарата [35].

Таким образом, проведенные исследования позволяют заключить, что ВПЖ характеризуется удовлетворительным профилем безопасности, высокой иммуногенностью при трехкратной иммунизации детей и может быть рекомендована к регистрации для иммунизации детей с 2-месячного возраста. Вопрос о локализации производства вакцин против РВИ на отечественных предприятиях в условиях сопоставимости двух зарегистрированных вакцин по показателям безопасности и иммуногенности может быть решен на основе результатов фармакоэкономического анализа.

Об авторах

Ирина Викторовна Фельдблюм

ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера»

Автор, ответственный за переписку.
Email: irinablum@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4398-5703
д.м.н., проф., зав. каф. эпидемиологии и гигиены Россия

Ксения Андреевна Субботина

ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера»

Email: ka.subbotina@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0060-6251
к.м.н., доц. каф. эпидемиологии и гигиены Россия

Ольга Александровна Рычкова

ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-9468-6562
д.м.н., доц., зав. каф. детских болезней лечебного факультета с курсом иммунологии и аллергологии Россия

Александр Николаевич Миронов

ООО «Национальное Агентство Лекарственных Средств»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2969-2402
д.м.н., медицинский директор Россия

Дарья Александровна Волкова

ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-7388-9950
аспирант каф. эпидемиологии и гигиены Россия

Азамат Олегович Метов

ООО «ФАРМ ЭЙД ЛТД»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-0794-0524
генеральный директор Россия

Ирина Вячеславовна Сакаева

ООО «Национальное Агентство Лекарственных Средств»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-4662-4105
зам. генерального директора Россия

Наталья Викторовна Купина

ООО «СиТиЭрФарм»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-5696-9919
к.м.н., генеральный директор Россия

Михаил Сергеевич Карбышев

ООО «ФАРМ ЭЙД ЛТД»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-5969-3874
рук. направления трансфера технологий и научных исследований Россия

Никита Александрович Миронов

ООО «Национальное Агентство Лекарственных Средств»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-6729-4371
проектный менеджер доклинических и клинических исследований Департамента доклинических и клинических исследований Россия

Ярослава Юрьевна Кондратьева

ООО «СиТиЭрФарм»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-8943-5374
директор по качеству Россия

Список литературы

Дополнительные файлы