Ангиотензинпревращающий фермент 2. Подходы к патогенетической терапии COVID-19

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Возбудителем коронавирусной инфекции, которая привела к пандемии в 2020 г., является вирус SARSCoV-2. Он относится к β-коронавирусам и имеет высокое генетическое сходство с вирусом SARS-CoV, вызвавшим вспышку тяжелого острого респираторного синдрома в 2002–2003 гг. Анализ межмолекулярных взаимодействий показывает, что SARS-CoV-2 более вирулентен вследствие снижения свободной энергии при связывании с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АСЕ2), который является транспортером для вируса в клетку-хозяина. В связи с широким распространением коронавирусной инфекции по всему миру остро встает вопрос о подробном изучении ключевого звена патогенеза заболевания — АСЕ2. Детальное изучение фермента, который является рецептором на поверхности различных тканей и в норме осуществляет превращение ангиотензина II в ангиотензин (1–7), привело к неоднозначным выводам. Будучи нетканеспецифичным, рецептор широко распространен в сердце, почках, тонкой кишке, яичках, щитовидной железе, жировой ткани. Помимо прямой барорегулирующей функции он подавляет воспаление, главным образом в легочной ткани, участвует в транспорте аминокислот и поддерживает жизнедеятельность микробиома кишечника. Ввиду существенных положительных функций становится очевидной неоднозначность АСЕ2, в том числе при коронавирусной инфекции. Перспективным терапевтическим направлением при коронавирусной инфекции может оказаться влияние на ренин-ангиотензиновую систему. Предварительные данные о применении ингибиторов АСЕ2, препаратов, содержащих данный рецептор в циркуляторной форме, и блокаторов ангиотензинового рецептора II свидетельствуют об их эффективности и, как следствие, улучшении состояния и прогнозов для пациентов с коронавирусной инфекцией.

В обзоре представлена информация о распространении ACE2 в различных тканях человека, его взаимодействии с SARS-CoV-2, дано теоретическое обоснование практического применения препаратов, связанных с метаболическим путем ACE2, для лечения и ограничения распространения коронавирусной инфекции.

Полный текст

Введение

В декабре 2019 г. в Китае произошла вспышка острой респираторной инфекции с такими клиниче­скими проявлениями, как лихорадка, сухой кашель, одышка и пневмония [1]. Возбудителем является новый коронавирус, принадлежащий к β-коронавирусам и имеющий схожие характеристики с виру­сом, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром (SARS), который являлся пандемичным штаммом в 2002-2003 гг. Новый вирус получил название коронавирус-2 (SARS-CoV-2), а болезнь была названа коронавирусной инфекцией 2019 года (COVID-19). Смертность от COVID-19 повышается в группах пожилых людей (старше 70 лет) и лиц с хроническими заболеваниями (гипертензией, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми нарушения­ми). Два из вышеперечисленных заболеваний тесно связаны с приемом лекарств, которые действуют в качестве ингибитора рецептора ангиотензинпре- вращающего фермента (ACE). Они применяются для блокировки ангиотензинового рецептора и, как следствие, снижения артериального давления.

Ученые тщательно исследуют патофизиоло­гические механизмы COVID-19, взаимодействие вируса с легкими и сердцем человека. Согласно нескольким источникам, ACE2, расположенный на альвеолярных эпителиальных клетках, служит котранспортером для SARS-CoV-2 в клетки легких человека. Таким образом, ACE2 является ключом для понимания механизма развития COVID-19.

В данном обзоре представлена информация о распространении ACE2 в различных тканях челове­ка, его взаимодействии с SARS-CoV-2, дано теоре­тическое обоснование практического применения препаратов, связанных с метаболическим путем ACE2, для лечения и ограничения распространения COVID-19.

Роль ACE2 в патогенезе COVID-19

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 — это одноцепочечный РНК-содержащий вирус с похожим на корону S-гликопро­теином. Полногеномный сиквенс вируса SARS- CoV-2, показал, что он на 96% схож с SARS-подоб­ным коронавирусом летучих мышей. Также данный вирус на 79,5% идентичен SARS-CoV [2], а некото­рые закодированные белки, такие как главная протеиназа коронавируса, папаиноподобная протеиназа и РНК -зависимая РНК-полимераза [3], обладают 96% сходством с SARS-CoV. Ввиду их близкого родства считается, что патогенетические механиз­мы развития инфекции у SARS-CoV и SARS-CoV-2 действуют по одному принципу.

Для проникновения в клетку хозяина и обеспе­чения слияния мембраны вируса с мембраной клет­ки хозяина во время инфицирования SARS-CoV-2 использует поверхностный спайковый гликопроте­ин (S). S-гликопротеин является тримерным белком. Он играет ключевую роль в обеспечении выживае­мости коронавирусов, т.к. не только выступает в ка­честве важной функциональной части вириона, но и всецело обеспечивает присоединение и слияние с мембранами клетки-хозяина. Кроме того, S-бе­лок, являющийся самым крупным поверхностным белком коронавирусов, определяет растворимость вирусных частиц и, как следствие, контагиозность SARS-CoV-2.

S-белок имеет два важных участка — S1 и S2: S1 связывается с рецептором на поверхности клет­ки хозяина, а S2 обеспечивает слияние мембран [4]. В S1-участке имеется N-концевой (NTD) и С-кон- цевые домены (CTD1, CTD2 и cTd3). У вируса SARS-CoV на CTD1 располагается рецепторсвязы- вающий домен (RBD).

Коронавирус SARS-CoV-2 проявляет высо­кую степень гомологичности к SARS-CoV [5]. Он проникает в клетку-хозяина с помощью взаимо­действия между S-белком вируса и ACE2 человека. Однако молекулярный механизм данной связи, как и эволюция SARS-CoV-2, остаются не до конца изу­ченными.

Было доказано, что S-гликопротеин SARS- CoV-2 обладает меньшей свободной энергией по сравнению с SARS-CoV [5]. Данное наблюдение подчеркивает, что SARS-CoV-2 является более ста­бильным и меньше подвержен разрушению при по­вышенных температурах — следовательно, SARS- CoV-2 имеет более высокую персистирующую спо­собность, чем SARS-CoV при такой же температуре.

На S-белке у коронавирусов расположен RBD — крайне важный для жизнедеятельности ви­руса домен, обеспечивающий инфицирование. Ин­тересно, что свободная энергия RBD у SARS-CoV-2 оказалась ниже, чем у SARS-CoV, как и его энергия сольватации. Дело в том, что для связи RBD с ACE2 он должен отсоединиться от S-гликопротеина и рас­твориться в воде. Другими словами, SARS-CoV-2 становится более растворимым, и в этом случае взаимодействие с ACE2 происходит гораздо легче.

Снижение свободной энергии S-гликопротеина и энергии сольватации RBD у SARS-CoV-2 может быть следствием эволюции вируса или адаптации к организму хозяина, поскольку обычно природным резервуаром для SARS-подобных коронавирусов являются летучие мыши, у которых температура те­ла в норме выше, чем у людей [6].

Говоря о RBD SARS-CoV-2, необходимо упо­мянуть еще одну важную особенность — он более гибкий, чем аналогичный участок вируса SARS- CoV. Иными словами, для связи с ACE2 он дол­жен преодолеть большую энтропию, а значит, при повышении температуры комплекс RBD-ACE2 становится нестабильным. Эта деталь позволяет надеяться на снижение темпов роста пандемии при наступлении жаркой погоды.

При сравнении комплексов, которые образу­ют анализируемые вирусы с ACE2, выяснилось, что SARS-CoV-2 связывается с ферментом с более высокой аффинностью. Мутационные адаптивные изменения в SARS-CoV-2 относительно SARS- CoV могут служить разгадкой высокой контаги­озной способности и широкого распространения COVID-19.

Строение и функции ACE2

Человеческая карбоксипептидаза ACE2 коди­руется геном ACE2, расположенным на 22-й хромо­соме [7]. ACE2 представляет собой трансмембран­ный белок I типа, имеющий внеклеточный N-гликозилированный N-концевой участок, на котором находится карбоксипептидазный сайт, а также ко­роткий внутриклеточный С-концевой цитоплазма­тический хвост [8]. N-концевой пептидазный домен является местом связи ACE2 с SARS-CoV. Также выделяют две формы белка ACE2: клеточную (свя­занную с мембраной) и циркулирующую (раствори­мую). Клеточная форма — это полноценный белок, синтезируемый в больших количествах пневмоцитами или энтероцитами тонкой кишки.

Циркулирующая форма (у нее сохраняется N-концевой пептидазный участок) возникает после расщепления клеточной формы ACE2 металлопротеазой ADAM17, после чего она попадает в межкле­точное пространство [8]. Напротив, взаимодействие ACE2 с трансмембранной сериновой протеазой II типа TMPRSS2 обеспечивает вхождение SARS- CoV-2 в клетки — мишени легочной ткани и тонкой кишки. TMPRSS2-путь расщепления может инги­бировать ADAMH-путь. TMPRSS2 связывается с ADAM17 для диссоциации комплекса ADAM17- ACE2. Как ADAM17, так и TMPRSS2 отщепляют от ACE2 небольшой С-концевой фрагмент. Именно это служит началом проникновения вируса SARS- CoV в клетку.

Несмотря на схожесть генов ACE и ACE2, белки ACE и ACE2 выполняют различные функ­ции в организме человека. Так, ACE отщепляет от субстрата по одной аминокислоте, действуя как карбоксипептидаза, в то время как ACE2 гидроли­зует связь между белковым остовом и дипептидом с С-конца субстрата. ACE и ACE2 являются неза­менимыми компонентами ренин-ангиотензиновой системы (RAS), задачи которой — поддержание го­меостаза сердечно-сосудистой системы и функцио­нирования различных органов, регуляция систоли­ческого давления, осмотического и электролитного баланса.

Ангиотензиноген синтезируется в печени, после чего преобразуется ренином в ангиотен­зин I (AngI), а затем при участии ACE — в AngII. AngII — это ключевое звено RAS, он связывается с ангиотензиновым рецептором I типа (AT1R). Это взаимодействие приводит к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, пролиферации фибробластов в легких, апоптозу альвеолярных эпителиаль­ных клеток, повышению проницаемости сосудов в легочной ткани, а также к острому респиратор­ному дистресс-синдрому [9]. Тем временем ACE2 выступает в качестве контррегулятора активности комплекса ACE-AngII-AT1R, он гидролизует AngII в Angl-7, который, взаимодействуя через Mas-ре­цептор, вызывает вазодилатацию, снижение арте­риального давления и индукцию апоптоза. Схожая защитная функция наблюдается при связывании AngII с рецептором AT2R. Кроме того, ACE2 может взаимодействовать с AngI, превращая его в Ang1-9, из которого возможен переход в Ang1-7 при уча­стии ACE. Также, выступая в качестве партнера для транспортера аминокислот B0AT1, ACE2 прини­мает участие в абсорбции нейтрально заряженных аминокислот в кишечнике [9].

ACE2 в больших количествах экспрессиру­ется в альвеолярных эпителиальных клетках I и II типов, эндотелиальных клетках сосудов, гладкомы­шечных клетках легочной ткани [10]. Коронавирус может проникать в организм человека различными способами. Самым распространенным считается аэрогенный механизм передачи, при котором у заболевшего человека появляются симптомы тяжелой пневмонии. Однако было установлено, что ACE2 содержится в больших количествах в тонкой кишке, яичках, почках, сердце, щитовидной железе, жиро­вой ткани. В меньшей концентрации его обнаружи­вают в печени, толстом кишечнике, мочевом пузыре и надпочечниках.

Структурное моделирование показало, что ком­плекс ACE2-B0AT1 может связываться с S-белком вируса SARS-CoV-2. Таким образом, SARS-CoV-2 может проникать в организм человека через другие ткани и органы, минуя респираторный тракт [11]. Об этом свидетельствуют недавние исследования, показывающие наличие SARS-CoV-2 в стуле зараженных пациентов, а также развитие заболевания без пневмонии или с добавочными симптомами, не связанными с респираторным трактом. В данном случае у больных наблюдаются симптомы зараже­ния желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, а также спутанность сознания, головная боль и инфекционные поражения сердца [12][13][14].

Наличие ACE2 в яичках и тестикулярных со­судах указывает на большую восприимчивость к COVID-19 у мужчин. Гендерных, возрастных или расовых различий в концентрации ACE2 в тканях организма человека не выявлено, тем не менее риск смертности повышается для мужчин по сравнению с женщинами и для пожилых людей относительно более молодого поколения. Это связано с возраст­ными и функциональными особенностями меха­низмов врожденного и адаптивного иммунитета, способностью SARS-CoV-2 вызывать цитокиновый шторм, который приводит к иммунопатологиче­ским нарушениям у пациентов с коронавирусной инфекцией. Различное количество клеток иммун­ной системы в легочной ткани способно по-разному противостоять инфекции и аутоповреждению. Уста­новлено, что у женщин (рассматривая гендерные группы) и у людей молодого возраста (рассматривая две возрастные группы до и после 49 лет) те клетки легочной ткани, которые экспрессировали ACE2 в большем количестве, легче инфицировались виру­сом SARS-CoV, при этом клеток иммунной систе­мы в данном случае обнаруживалось меньше, чем в аналогичных тканях со средней экспрессией ACE2. Для пожилых лиц и лиц мужского пола характерна обратная зависимость — при высокой экспрессии ACE2 наблюдается рост числа иммунных клеток в легочной ткани. Это означает, что при инфицирова­нии SARS-CoV и SARS-CoV-2 у этих людей с боль­шей вероятностью будут наблюдаться аутоагрессия и цитокиновый шторм, что существенно отягощает течение болезни.

АСЕ2 и коронавирусная инфекция

COVID-19 представляет собой заболевание, поражающее нижние дыхательные пути [15]. При вскрытии трупов людей, болевших COVID-19, об­наружены массивные поражения легких с фиброз­ными и экссудативными изменениями. При этом мокрота и экссудат заполняли нижние дыхательные пути и альвеолы. По сравнению с воздействием SARS-CoV, при SARS-CoV-2 экссудативных пора­жений наблюдается больше, но фиброз протекает в более легкой форме. Наличие у трупов сегменталь­ной дилатации и стеноза тонкой кишки подчерки­вает развитие инфекционного процесса в данном органе. Поражений иных органов и тканей не вы­явлено. Исследование, проведенное с другими за­болевшими [12], указывает на присутствие у них билатерального диффузного поражения альвеол с фибромукоидным экссудатом, десквамацией пневмоцитов и формированием гиалиновой мембраны в легких.

Если иммунная система не в состоянии спра­виться с SARS-CoV-2, то вирус активно реплици­руется с использованием внутриклеточного ACE2 и затем при выходе во внеклеточное пространство разрушает клетку-хозяина. Как следствие, метабо­лический путь ангиотензина не ингибируется. Это обстоятельство только усугубляет инфекционный процесс и развитие воспаления, а цитокиновый шторм нарушает функционирование не только ре­спираторного тракта, но и сердечно-сосудистой и иных систем органов. Для людей с такими хро­ническими заболеваниями, как артериальная ги­пертензия, ишемическая болезнь сердца и сахар­ный диабет, крайне опасно инфицирование SARS- CoV-2 — при этих заболеваниях метаболический путь ангиотензина является избыточным, а приоб­ретение коронавирусной инфекции серьезно усу­губляет течение сопутствующих заболеваний и с большей вероятностью может привести к тяжелым состояниям и даже к смерти.

ACE2 играет значимую роль во многих патоло­гических и физиологических состояниях. Установ­лено, что мыши, зараженные вирусом SARS-CoV, испытывают недостаток ACE2, у них повышается уровень AngII и развиваются тяжелые заболевания органов дыхания [16]. Отсутствие ACE2, обеспечи­вающего протективную функцию, ведет к дисфунк­ции RAS и острым патологическим респираторным состояниям. Интересно, что защитная функция ACE2 при острых поражениях легких наблюдает­ся не только при инфицировании коронавирусом. У лабораторных мышей, имеющих массивный отек легких, тяжелейшую гипоксию, гиалиноз и воспали­тельные клеточные инфильтраты, при введении рекомбинантного ACE2 наблюдалось восстановление легочной ткани. Также ACE2 защищает от избыточ­ного воспаления при заражении птичьим гриппом. При данном состоянии тяжесть заболевания, его прогрессирование и летальность находятся в прямой зависимости от уровня AngII в плазме крови.

Наличие ACE2 в нереспираторных органах оказывает положительный эффект на функциони­рование данных тканей. У лабораторных мышей с эндогенной недостаточностью ACE2 наблюдаются тяжелые поражения сердца — снижение сократи­тельной способности за счет незначительной вен­трикулярной дилатации и истончения стенки левого желудочка [9].

Концентрация ACE2 может увеличиваться после ишемического инсульта. Это компенсатор­ная реакция, направленная на устранение избытка Ang1-7 и обеспечение защитных эффектов путем уравновешивания AngII.

ACE2 участвует в патологических процессах почечной ткани, хотя точный механизм еще не уста­новлен. У мышей с недостаточностью ACE2 раз­виваются гломерулосклероз и альбуминурия [17]. Снижение концентрации ACE2 вызывает дисбаланс AngII, который участвует в почечном воспалении и фиброзе, объясняя, по крайней мере частично, прогрессирующее поражение почек.

Важной непептидазной функцией ACE2 явля­ется участие в транспорте аминокислот через стен­ку тонкого кишечника. Одной из таких аминокис­лот является триптофан, регулирующий секрецию антимикробных пептидов, которые влияют на со­став кишечного микробиома. Это объясняет нали­чие колита у мышей с недостаточностью ACE2, у которых происходит нарушение транспорта трипто­фана и его недостаток ведет к дисбактериозу и вос­палению.

Несмотря на проведение интенсивной тера­пии, смертность от COVID-19 по-прежнему остает­ся на высоком уровне. Изобретение вакцины — к сожалению, крайне трудоемкий и длительный про­цесс. Кроме того, SARS-CoV-2 мутирует в каждом репликационном цикле. Это существенно осложня­ет разработку вакцины, а при определенном исходе и вовсе может сделать ее бесполезной. Лекарствен­ные препараты, направленные на регулирование дисбаланса RAS, теоретически можно использо­вать в иных целях. Например, для блокирования сайта связывания SARS-CoV-2 с ACE2 возможно применение растворимой формы ACE2, которая, связываясь с RBD вируса, будет ингибировать его проникновение в клетку. Кроме того, ACE2 умень­шит развитие патологических изменений, участвуя в различных протективных метаболических путях.

Сериновая протеаза TMPRSS2 играет ключе­вую роль в клеточном проникновении SARS-CoV-2 и дисфункции ACE2, поэтому блокировка данного фермента может служить для предотвращения тя­желых критических осложнений COVID-19. Уста­новлено, что ингибитор TMPRSS2 камостат мези- лат частично блокирует TMPRSS2-ACE2-опосредованный вход SARS-CoV-2 в клетку [18]. В то же время нафамостат мезилат, являющийся ингибито­ром мембранного слияния мембран клетки-хозяина и SARS-CoV-2, показывает десятикратную эффек­тивность относительно камостатат мезилата. Оба препарата обладают доказанной безопасностью для клинического применения, поэтому могут исполь­зоваться для лечения COVID-19 в медицинских ор­ганизациях. Нафамостат мезилат имеет еще одно свойство — он блокирует протеолиз фибриногена и его переход в фибрин. При коронавирусной ин­фекции наблюдается увеличение в сыворотке крови уровня D-димера — продукта деградации фибрина, а его концентрация более 1 мг/мл ассоциирована с высоким риском смерти пациентов с COVID-19. Таким образом, нафамостат мезилат потенциально является препаратом двойного действия — он не только блокирует вхождение вируса SARS-CoV-2 в клетку, но и предотвращает тромбоз и синдром дис­семинированного внутрисосудистого свертывания. В Японии в марте 2020 г. начались клинические ис­пытания данного препарата для лечения коронавирусной инфекции.

Ингибиторы ACE, блокаторы рецептора AngII, агонисты Mas, возможно, позволят скорректировать нарушения RAS. Блокаторы рецептора AngII приоб­ретают доверие благодаря доказанной функции об­легчения симптомов поражения легочной ткани под действием SARS и вируса птичьего гриппа. Ожи­дается, что блокирование рецепторов Ang — более надежный способ, чем применение ингибиторов ACE, т.к. AngII может синтезироваться различны­ми ферментами. Важно отметить, что препараты с указанным действием терапевтически безопасны и часто применяются. Парадоксально, но, исходя из клинических данных [19], увеличение экспрессии ACE на фоне приема этих лекарственных препаратов не приводит к возрастанию вирулентности SARS- CoV-2. Исследования вируса иммунодефицита че­ловека (HIV) показали, что повышенная экспрессия HIV-связывающих сайтов CCR5 и CD4 защищает па­циентов от вирулентности вируса. HIV избегает су­перинфекции во время процесса попадания в клетку посредством уменьшения количества CCR5. Данное снижение способствует эффективной репликации вируса и, как следствие, влияет на патогенетические механизмы синдрома приобретенного иммунодефи­цита. Остается неясным, применима ли данная кон­цепция для SARS-CoV-2, однако, если коронавирус использует такой же механизм, применение блокаторов рецептора AngII и ACEI вполне обоснованно.

Заключение

Важные мутационные изменения в геноме ви­руса SARS-CoV привели к появлению более сильно­го вида SARS-CoV-2 и развитию пандемии в 2020 г. АСЕ2, с одной стороны, играет ключевую роль в проникновении вируса в клетку-хозяина, а с другой стороны, защищает организм человека от тяжелых поражений внутренних органов при коронавирусной инфекции. Разработка вакцины против вируса, который претерпевает множество мутаций, остает­ся длительным и трудоемким процессом. Зная роль АСЕ2 в RAS, становится возможным применение лекарственных средств, воздействующих на дан­ный метаболический путь, для лечения COVID-19.

×

Об авторах

Полина Олеговна Шатунова

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: ppolite@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7478-8783
cтудент Россия

Анатолий Сергеевич Быков

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-8099-6201
д.м.н., проф. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии Россия

Оксана Анатольевна Свитич

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-1757-8389
д.м.н., член-корреспондент РАН, проф. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии Россия

Виталий Васильевич Зверев

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-5808-2246
д.б.н., академик РАН, зав. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии Россия

Список литературы

  1. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen Y.M., Wang W., Song Z.G., et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020; 579(7798): 265-9. DOI: http://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3
  2. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B., Zhang L., Zhang W., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020; 579(7798): 270-3. DOI: http://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7
  3. Morse J.S., Lalonde T., Xu S., Liu W.R. Learning from the past: possible urgent prevention and treatment options for severe acute respiratory infections caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020; 21(5): 730-8. DOI: http://doi.org/10.1002/cbic.202000047
  4. Song W., Gui M., Wang X., Xiang Y. Cryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in complex with its host cell receptor ACE2. PLoS Pathog. 2018; 14(8): e1007236. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007236
  5. He J., Tao H., Yan Y., Huang S.Y., Xiao Y. Molecular Mechanism of Evolution and Human Infection with SARS-CoV-2. Viruses. 2020; 12(4): 428. DOI: http://doi.org/10.3390/v12040428
  6. Banerjee A., Kulcsar K., Misra V., Frieman M., Mossman K. Bats and coronaviruses. Viruses. 2019; 11(1): 41. DOI: http://doi.org/10.3390/v11010041
  7. Tipnis S.R., Hooper N.M., Hyde R., Karran E., Christie G., Turner A.J. A human homolog of angiotensinconverting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J. Biol. Chem. 2000; 275(43): 33238-43. DOI: http://doi.org/10.1074/jbc.M002615200
  8. Lambert D.W., Yarski M., Warner F.J., Thornhill P., Parkin E.T., Smith A.I., et al. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severeacute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2). J. Biol. Chem. 2005; 280(34): 30113-9. DOI: http://doi.org/10.1074/jbc.M505111200
  9. Hamming I., Cooper M.E., Haagmans B.L., Hooper N.M., Korstanje R., Osterhaus A.D., et al. The emerging role of ACE2 in physiology and disease. J. Pathol. 2007; 212(1): 1-11. DOI: http://doi.org/10.1002/path.2162
  10. Li M.Y., Li L., Zhang Y., Wang X.S. Expression of the SARSCoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect. Dis. Poverty. 2020; 9(1): 45. DOI: http://doi.org/10.1186/s40249-020-00662-x
  11. Li W., Moore M.J., Vasilieva N., Sui J., Wong S.K., Berne M.A., et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003; 426(6965): 450-4. DOI: http://doi.org/10.1007/s00018-004-4242-5
  12. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223): 497-506. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  13. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395(10223): 507-13. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7
  14. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., Lofy K.H., Wiesman J., Bruce H., et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med. 2020; 382(10): 929-36. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191
  15. Yan T., Xiao R., Lin G. Angiotensin-converting enzyme 2 in severe acute respiratory syndrome coronavirus and SARS-CoV-2: A double-edged sword? FASEB J. 2020; 34(5): 6017-26. DOI: http://doi.org/10.1096/fj.202000782
  16. Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 2005; 11(8): 875-9. DOI: http://doi.org/10.1038/nm1267
  17. Ye M., Wysocki J., William J., Soler M.J., Cokic I., Batlle D. Glomerular localization and expression of Angiotensin-converting enzyme 2 and Angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17(11): 3067-75. DOI: http://doi.org/10.1681/ASN.2006050423
  18. Xiao L., Sakagami H., Miwa N. ACE2: The key molecule for understanding the pathophysiology of severe and critical conditions of COVID-19: demon or angel? Viruses. 2020; 12(5): 491. DOI: http://doi.org/10.3390/v12050491
  19. Rico-Mesa J.S., White A., Anderson A.S. Outcomes in patients with COVID-19 infection taking ACEI/ARB. Curr. Cardiol. Rep. 2020; 22(5): 31. DOI: http://doi.org/10.1007/s11886-020-01291-4

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Шатунова П.О., Быков А.С., Свитич О.А., Зверев В.В., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-75442 от 01.04.2019 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах