Перспективные фармацевтические разработки вакцин для профилактики менингококковой инфекции

Полный текст

Менингококковая инфекция (МИ) относится к антропонозам¹; представляет собой острое инфекционное заболевание с аэрозольным механизмом передачи, характеризующееся различными формами инфекционного процесса: от локальной (назофарингит) и бессимптомной (бактерионосительство) до генерализованных форм в виде инвазивной инфекции с развитием менингококкцемии и менингита.

Возбудителем МИ является менингококк (Neisseria meningitidis), относящийся к III группе патогенности. По структуре полисахаридной капсулы менингококки подразделяются на 12 серогрупп: A, B, C, X, Y, Z, W, E, K, H, L, I. Для МИ свойственна периодичность (подъёмы заболеваемости в среднем возникают через длительные межэпидемические периоды от 10 до 30 лет). Спорадическая заболеваемость межэпидемического периода формируется разными серогруппами, из которых основными являются A, B, C, W, Y, X² [1].

Самая высокая заболеваемость МИ в мире с частыми эпидемиями зарегистрирована в Африке (более 25 стран). Заболевание, вызванное возбудителем N. meningitidis серогруппы A, наблюдается в «поясе менингита» в Африке к югу от Сахары (включает 22 страны и простирается от Эфиопии до Сенегала), а также в Юго-Восточной Азии. Заболевание, вызываемое N. meningitidis серогруппы W, распространено в некоторых частях Африки и Южной Америки. Данная серогруппа ответственна за эпидемию, которая произошла во время хаджа в Мекку почти 20 лет назад. Заболеваемость МИ серогруппы Y растёт в Северной Америке и Европе. Серогруппа X всё чаще встречается в регионах Африки [2]. Серогруппа В является ведущей при невысокой заболеваемости в США и в странах Западной Европы, особенно после подавления эпидемического подъёма, вызванного серогруппой С. В конце ХХ в. в Новой Зеландии регистрировалась повышенная заболеваемость МИ также за счёт серогруппы В [3]. Возникали эпидемии в Норвегии, странах Латинской Америки [4].

В России характеристика штаммов менингококка, выделенных от лиц с диагнозом «генерализованная форма МИ», представлена преимущественно серогруппами A, B, C в равных долях, отмечается также увеличение гетерогенности популяции менингококка, обусловленное ростом штаммов редких серогрупп (W, Y)².

Вакцинация против МИ включена в Календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям³. Для обеспечения максимальной эффективности иммунизации и формирования популяционного иммунитета при проведении вакцинации используются вакцины с наибольшим набором серогрупп возбудителя [4]. Исторические аспекты создания менингококковых вакцин (МВ) и история их применения изложены в статье М.В. Абрамцевой [5].

Проблема МИ имеет медико-социальную значимость для российского здравоохранения в связи с сохраняющимися высокими показателями летальности, инвалидизацией, высокими затратами на лечение и реабилитацию. В мире зарегистрированы МВ против 5 (A, B, C, W, Y) из 6 (A, B, C, W, Y, X) основных серогрупп N. meningitidis. В последнее время отмечается увеличение гетерогенности популяции менингококка, обусловленное серогруппами W, Y и Х. Разработанные в России полисахаридные вакцины против серогруппы А и серогрупп А + С имеют ограничения по применению, а производство по полному циклу на территории России конъюгированных МВ отсутствует. Таким образом, разработка и регистрация новых МВ является актуальной задачей.

Цель данной работы — анализ современного состояния в области разработок вакцин для профилактики МИ.

В России зарегистрированы 6 наименований МВ: 2 МВ отечественного производства («Микроген») и 4 МВ зарубежных производителей «Sanofi Pasteur Inc.» и «GlaxoSmithKline» (таблица). В мире разработаны и зарегистрированы эффективные МВ против серогрупп N. meningitidis A, C, W и Y на основе полисахаридов и конъюгированные. Для профилактики инфекции, вызванной N. meningitidis серогруппы B, зарегистрированы белковые вакцины.

 

Зарегистрированные в России МВ

Meningococcal vaccines registered in Russia

Торговое наименование Trade name	Состав Composition	Показания к применению Indications for use
МВ основе полисахаридов Meningococcal polysaccharide vaccines
Вакцина менингококковая группы А полисахаридная Group A meningococcal vaccine, polysaccharide	Полисахариды менингококка серогруппы А Polysaccharides of serogroup A meningococcus	Профилактика генерализованных форм МИ, вызванной менингококком серогруппы А, у детей от 1 года, подростков и взрослых Prevention of generalized forms of meningococcal infection caused by serogroup A meningococcus in children from 1 year old, adolescents and adults
МенингоВак А+С Вакцина менингококковая групп А и С полисахаридная MeningoVac A+C Meningococcal group A and C polysaccharide vaccine	Полисахариды менингококка серогрупп А, С Meningococcal serogroup A, C polysaccharides	Вакцинация взрослых от 18 до 60 лет: в очагах МИ, вызванной менингококками серогрупп А или С; в эндемичных регионах, а также в случае эпидемии, вызванной менингококками серогрупп А или С; вакцинация лиц, подлежащих призыву на военную службу Vaccination of adults from 18 to 60 years of age: in foci of meningococcal infection caused by meningococci of serogroups A or C; in endemic regions, as well as in the case of an epidemic caused by meningococci of serogroups A or C; vaccination of persons subject to conscription for military service
Менингококковые конъюгированные вакцины Meningococcal conjugate vaccines
МЕНАКТРА MENAKTRA	Полисахариды менингококка серогрупп А, C, W135, Y, конъюгированные с дифтерийным анатоксином Polysaccharides of meningococcal serogroups A, C, W135, Y conjugated with diphtheria toxoid	Профилактика инвазивной МИ, вызванной N. meningitidis серогрупп A, C, Y и W135, у лиц в возрасте от 9 мес до 55 лет Prevention of invasive meningococcal infection caused by N. meningitidis serogroups A, C, Y and W135 in persons aged 9 months and older up to 55 years
Менвео Menveo	Олигосахариды менингококка серогруппы А, С, W135, Y, конъюгированные с белком CRM197 Oligosaccharides of meningococcal serogroups A, C, W135, Y conjugated with CRM197 protein	Профилактика инвазивных форм МИ, вызванных N. meningitidis серогрупп А, С, W135 и Y, у детей с 2 мес, подростков и взрослых Prevention of invasive forms of meningococcal infection caused by N. meningitidis serogroups A, C, W135 and Y in children from 2 months, adolescents and adults
МенКвадфи MenQuadfi	Полисахариды менингококка серогрупп А, C, W135, Y, конъюгированные со столбнячным анатоксином Polysaccharides of meningococcal serogroups A, C, W135, Y conjugated with tetanus toxoid	Профилактика МИ, вызванной N. meningitidis серогрупп А, С, W135 и Y, у детей с 12 мес, подростков, взрослых и пожилых Prevention of meningococcal infection caused by N. meningitidis serogroups A, C, W135 and Y in children from 12 months, adolescents, adults and the elderly
Белковые вакцины Protein vaccines
Бексеро Bexero	Рекомбинантные гибридные белки N. meningitidis серогруппы В и везикулы наружной мембраны (ВНМ) N. meningitidis серогруппы В N. meningitidis serogroup B recombinant fusion proteins and N. meningitidis serogroup B outer membrane vesicles	Профилактика МИ, вызванной N. meningitidis серогруппы В, для лиц в возрасте 2 мес и старше Prevention of N. meningitidis serogroup B meningococcal disease in persons 2 months of age and older

Источник: Государственный реестр лекарственных средств. URL: http://grls.rosminzdrav.ru

Source: State Register of Medicines. URL: http://grls.rosminzdrav.ru

 

Полисахаридные вакцины

Полисахаридные МВ стали доступны для использования с 1970-х гг. Четырехвалентные полисахаридные вакцины серогрупп A, C, W и Y (Mencevax, «GSK Vaccines»; Menomune, «Sanofi Pasteur») были лицензированы в 1980-х гг. Применяемые в настоящее время полисахаридные МВ содержат капсульные полисахариды штаммов соответствующих серогрупп (A, C, W и Y). В результате иммунизации класса вакцин в организме привитого индуцируется кратковременный, независимый от Т-клеток иммунный ответ [1].

В России применяются две полисахаридные вакцины отечественного производства (АО НПО «Микроген»), содержащие полисахариды менингококка серогруппы А и серогрупп А+С (таблица).

Вместе с тем ограничения по применению четырёхвалентных вакцин, включая низкую иммуногенность у детей в возрасте до 2 лет, отсутствие иммунологической памяти и высокую реактогенность, явились основанием для разработки конъюгированных МВ, в которых капсульные полисахариды ковалентно связаны с белком-носителем [1].

Конъюгированные вакцины

Конъюгированные полисахаридные вакцины вызывают более продолжительный иммунный ответ и являются основным классом вакцин, применяемых для активной профилактики инфекции, вызываемой N. meningitidis серогрупп A, C, W и Y [2]. В вакцинах против МИ используются три основных типа белков-носителей: дифтерийный анатоксин, его рекомбинантный фрагмент с заменой аминокислоты 197, которая делает его неактивным (CRM₁₉₇), и столбнячный анатоксин, представляющие собой инактивированные формы бактериальных экзотоксинов и обладающие высокой иммуногенностью. Белки-носители имеют решающее значение для индукции В-клеток и Т-клеточнозависимых иммунных ответов, формирующих иммунологическую память.

Современные конъюгированные МВ доступны к использованию в моновалентной, четырёхвалентной и комбинированной формах с капсульным антигеном Haemophilus influenzae b (Hib) [3]. Применение МВ, содержащих полисахариды одной или нескольких серогрупп, осуществляется в соответствии с эпидемиологическими данными о заболеваемости и циркулирующих серогруппах N. meningitidis и эффективности, подтверждённой клиническими испытаниями [2].

В исследовании, проведённом M. Tontini и соавт. в 2016 г., изучены 28 потенциальных белков-носителей из различных серотипов бактерий [6]. При этом белки были конъюгированы с модельным полисахаридом и 8 из них были выбраны в качестве потенциальных носителей различных серогрупп N. meningitidis. Полученные результаты показали, что 4 конъюгата вырабатывают антитела у мышей, которые были иммунореактивны к серогруппе C, а один вызывал образование антител против серогрупп A, C, W, Y и X. Учёные пришли к выводу, что из всех используемых конъюгатов белок-носитель, полученный из Streptococcus pneumoniae, может быть дополнительно оптимизирован как белок-носитель нового поколения менингококковых капсульных полисахаридов для серогрупп A, C, W, Y и X и использоваться при разработке МВ [6].

Моновалентные конъюгированные вакцины

В мире лицензированы 3 моновалентные конъюгированные вакцины против N. meningitidis серогруппы C и 1 моновалентная вакцина против серогруппы A. Две вакцины серогруппы C: Meningitec («Pfizer») и Menjugate («GlaxoSmithKline») в качестве носителя используют CRM₁₉₇, в то время как другая вакцина, NeisVac-C («Pfizer»), использует белок-носитель, производный столбнячного токсина. Все три вакцины эффективны у детей в возрасте 2 мес и старше [7]. Недорогая моновалентная конъюгированная вакцина серогруппы A с применением белка-носителя столбнячного токсина (MenAfriVac от Института сыворотки Индии) была разработана для менингитного пояса в Африке к югу от Сахары. Данная конъюгированная вакцина предназначена для применения в более широкой возрастной группе (от 1 года до 29 лет) [8].

Четырёхвалентные конъюгированные вакцины

В последние десятилетия были разработаны и зарегистрированы в нескольких странах три конъюгированные четырёхвалентные вакцины серогрупп ACWY: Menactra (MenACWY-DT, «Sanofi Pasteur») лицензирована в 2005 г., Menveo (MenACWY-CRM₁₉₇, «GSK Vaccines») — в 2010 г., Nimenrix (MenACWY-TT, «Pfizer») — в 2012 г. [2]. MenACWY-DT и MenACWY-CRM₁₉₇ лицензированы в США для людей в возрасте от 9 мес до 55 лет и от 2 мес до 55 лет соответственно [2]. MenACWY-CRM₁₉₇ также лицензирована для людей в возрасте старше 2 мес⁴. MenACWY-TT («Nimenrix») была впервые лицензирована в Европе в 2016 г. для детей в возрасте старше 6 нед [9]. Вакцина MenQuadfi (MenACWY-TT; «Sanofi Pasteur») была одобрена в США для детей старше 12 мес и в ЕС⁴ [1], в России данная вакцина зарегистрирована в декабре 2022 г.⁵

В России производство по полному циклу конъюгированных МВ не осуществляется. Сложившаяся ситуация не может не вызывать беспокойства с учётом непродолжительной длительности межэпидемического периода в стране и прогресса в разработке МВ в других странах [4].

Комбинированные конъюгированные вакцины

MenHibrix (Hib-MenCY-TT) и Menitorix (Hib-MenC-TT) представляют собой комбинированные конъюгированные вакцины, содержащие капсульные полисахариды N. meningitidis определённых серогрупп и Hib, которая вызывает пневмонию и менингит у детей в возрасте до 5 лет [2, 10]. В качестве антигена MenHibrix и Menitorix содержат полирибозилрибитолфосфат, являющийся основным компонентом капсулы Hib. MenHibrix применяется у детей в возрасте от 6 нед до 18 мес. Menitorix используют для профилактики инвазивной инфекции, вызванной N. meningitidis или Hib, у детей в возрасте от 6 нед до 2 лет. Первичная вакцинации состоит их 3 доз вакцины, вводимых с интервалом 1 мес. Ревакцинация проводится в возрасте от 12 мес до 2 лет введением одной дозы вакцины [2].

Вакцины на основе везикул наружной мембраны

Разработка конъюгированных МВ, содержащих полисахариды серогруппы В, в отличие от других серогрупп, была ограничена низкой иммуногенностью и риском развития аутоиммунных реакций, связанных с высокой степенью гомологии углеводных фрагментов N. meningitidis серогруппы В с углеводами, широко распространёнными в организме человека [2]. Гликоконъюгаты с применением модифицированной сиаловой кислоты, N-пропионилированной сиаловой кислоты, использовались в некоторых клинических исследованиях, но ещё не достигли стадии лицензирования [2, 11].

Первая вакцина против N. meningitidis серогруппы B, не содержащая гликаны, разработана на основе ВНМ и лицензирована на Кубе [12]. ВНМ представляют собой везикулы естественного происхождения, выделяемые грамотрицательными бактериями, которые содержат фосфолипиды, липоолигосахариды и мембранные белки. Все эти компоненты сами по себе могут быть антигенами, которые распознаются антителами хозяина и могут действовать как самоадъюванты.

В качестве перспективных протективных антигенов менингококка, входящих в состав «пузырьковых» вакцин, рассматриваются порины PorA и PorB [4].

Установлено, что вакцины на основе ВНМ обладают относительно невысокой эффективностью, т.к. иммунный ответ направлен только на введённые антигены и из-за гетерогенности антигенной структуры, особенно по порину PorA и белкам наружной мембраны Opc, перекрёстная защита против всей популяции менингококка серогруппы В отсутствует [4]. Кроме того, «пузырьковые» вакцины могут применяться только при узких локальных эпидемиях, вызванных однородной антигенной разновидностью менингококка серогруппы В, и являются недостаточно иммуногенными для детей первых лет жизни [4].

Примером поливалентной (по PorA) МВ против менингококка серогруппы В является вакцина HexaMen, разработанная в Нидерландах. Данная «пузырьковая» вакцина содержит ВНМ из двух рекомбинантных сконструированных штаммов, каждый из которых экспрессирует три различных подтипа PorA [13]. В результате проведённых исследований установлено, что HexaMen является безопасной и иммуногенной вакциной [14].

Более успешным примером вакцины на основе ВНМ является четырёхкомпонентная вакцина 4СMenB (Bexsero) против менингококка серогруппы В, содержащая, помимо ВНМ, ещё и три белка: NadA, fHbp и NHBA [2, 10, 15]. Эти белки отличаются не только высокой протективной активностью, но и являются высоко консервативными. Проведённый анализ вариабельности последовательности белка, связывающего фактор Н (fHbp), гепаринсвязывающего антигена Neisseria (NHBA) и адгезина A Neisseria (NadA) с использованием панели инвазивных изолятов, собранных в Нидерландах в течение 50 лет, показал, что описанные субварианты антигенов сохраняются с течением времени и стимулируются отбором [16].

Вакцина 4CMenB⁶ одобрена в Европе для трехкратной иммунизации младенцев с 2-месячного возраста с 2 последующими ревакцинациями [17], зарегистрирована в России в апреле 2022 г.

Организован выпуск ещё одной удачно сконструированной вакцины на основе подхода «обратной вакцинологии», содержащей только варианты белка, связывающего фактор Н комплемента — fHbp (Trumenba) [4]. В предварительных исследованиях бивалентной рекомбинантной липопротеиновой вакцины показано, что она является моногенной и индуцирует устойчивую активность комплемента в отношении различных инвазивных штаммов менингококка серогруппы B. Помимо этого вакцина хорошо переносится и не вызывает нежелательных явлений при введении. На основании полученных данных S. Nadel сделал заключение о том, что рекомбинантная липопротеиновая МВ может рассматриваться как вакцина-кандидат, предназначенная для защиты от инвазивного менингококка серогруппы B широкого спектра [18].

Вакцина Trumenba (вакцина менингококковая группы В рекомбинантная, адсорбированная)⁷, предназначенная для профилактики лиц от 10 лет до 25 лет, подверженных повышенному риску инвазивной МИ, вызываемой N. meningitidis серогруппы B, лицензирована в США (2014 г.) и в ЕС (2017 г.) [19].

Вакцины на основе синтетических полисахаридных антигенов N. meningitidis

Основными проблемами использования в МВ капсульных полисахаридов, выделенных из культур N. meningitidis, являются сложность их выделения, очистки и стандартизации, а также низкие коэффициенты конъюгации с белками-носителями [20]. В связи с этим разработана технология производства получения менингококковых углеводных антигенов путём химического или химико-ферментативного синтеза, позволяющего контролировать качество олигосахаридов. Полученные химическими или химико-ферментативными методами олигосахариды конъюгируют с белками-носителями и достаточно широко используют для получения конъюгированных вакцин-кандидатов [21].

Исследовали менингококковые капсульные олигосахариды серогруппы W с различной длиной цепи (степенью полимеризации DP), полученные в ходе химического синтеза и конъюгированные с белком-носителем [22]. Сконструированные конъюгаты использовали для иммунизации мышей. Установлено, что бактерицидные антитела в сыворотке крови животных вырабатывались при иммунизации вакцинами-кандидатами, содержащими DP4–DP10, в то время как содержание DP2 не вызывало выработку бактерицидных антител. Полученные результаты позволили предположить, что две повторяющиеся единицы являются минимальной единицей, необходимой для получения иммуногенности. Имеются данные исследований, проведённых группой учёных под руководством A.K. Misra, которые синтезировали тетрамерную повторяющуюся единицу капсульного полисахарида N. meningitidis A [23]. После иммунизации мышей конъюгированным менингококковым капсульным олигосахаридом с белком-носителем СА в сыворотке крови обнаруживались антитела, способные уничтожать N. meningitidis серогруппы А [23].

Последние исследования были сосредоточены в области химико-ферментативного синтеза олигосахаридов N. meningitidis [24]. На данный момент все гликозилтрансферазы, ответственные за синтез капсульных полисахаридов инвазивных сергрупп менингококка, экспрессируются в рекомбинантной форме [2]. Группа учёных под руководством W.F. Vann использовала модифицированные акцепторы для получения олигосахаридов из N. meningitidis серогруппы C, которые были конъюгированы с фрагментом белка-носителя TT [25]. В эксперименте у мышей, иммунизированных полученными вакцинами-кандидатами, авторам удалось обнаружить антитела в сыворотке крови животных к полисахариду серогруппы С. Кроме того, химико-ферментативный синтез потенциальных компонентов вакцины был выполнен с использованием серогрупп A, X, W и Y [2]. Группа исследователей под руководством R. Gerardy-Schann создала конъюгированную рекомбинантную форму капсульной полимеразы серогруппы X [2]. Олигосахариды, полученные ферментативным путём, были конъюгированы с CRM197. Установлено, что антитела, полученные в результате иммунизации, активны в бактерицидном анализе сыворотки [2]. В работе T. Fiebig и соавт. описан подход оптимизации твердофазного метода с использованием иммобилизованных гликозилтрансфераз для получения олигосахаридов серогрупп A и X [26]. С использованием генной инженерии ферменты были оптимизированы для производства продуктов с определённой олигосахаридной цепью [26].

Вакцины с системой доставки на основе наночастиц

Наночастицы представляют собой небольшие сферические соединения нанометрового размера, которые имеют антигены, ковалентно прикреплённые или нековалентно встроенные в поверхность или полностью инкапсулированные частицами [2]. Типы наночастиц, которые были исследованы для общего использования в вакцинах, включают вирусоподобные частицы, липосомы, иммуностимулирующие комплексы, полимерные наночастицы, неразлагаемые наночастицы. Большинство исследований для N. meningitidis было сосредоточено на липосомах [2].

Группа исследователей под руководством J.J. Mekalanos провела работу с компонентами системы секреции бактерий IV типа (T6SS), ответственных за перемещение белков между клетками [27]. Для этого цитоплазматические оболочки, содержащие гетеродимеры белков VipA–VipB из T6SS, были экспрессированы и соединены с белковым антигеном fHbp N. meningitidis серогруппы B. Выявлено, что у мышей, иммунизированных цитоплазматическими оболочками, объединёнными с белковым антигеном fHbp, формируется высокий иммунный ответ. Кроме того, выявлялись антигенспецифические антитела, вырабатываемые против оболочек, представляющих антиген, связывающий белок фактора H N. meningitidis (fHbp), которые имели высокую функциональную активность. Таким образом, полученные результаты показывают, что мультивалентные наночастицы на основе оболочки T6SS представляют собой универсальный каркас для применения в вакцинах [27].

Исследования «GlaxoSmithKline» были направлены на разработку нового состава вакцины MenC-CRM197 с использованием эмульсии иммуностимулирующего комплекса, предназначенной для внутрикожного введения взамен внутримышечного [28]. Одним из преимуществ этого пути введения является то, что в коже больше антигенпрезентирующих клеток, которые обеспечивают более высокий иммунный ответ, в отличие от сопоставимой вакцины для внутримышечных инъекций. В дальнейшей работе те же методы будут применены к другим серогруппам, чтобы дополнительно оценить, является ли этот способ доставки жизнеспособным вариантом.

Заключение

Разработка профилактических МВ затруднена из-за разнообразия антигенных вариантов N. meningitidis даже внутри серогруппы. Применение вакцин против одной или нескольких серогрупп или антигенных вариантов N. meningitidis может стимулировать замещение циркулирующего новым вариантом возбудителя, не входящим в состав вакцины. Такая смена разновидностей возбудителя менингита наблюдается и при естественном течении эпидемического процесса в случаях, когда в популяцию людей заносится новый вариант, не циркулирующий в данном регионе. Возникновение новых серогрупп менингококка наблюдалось, например, в «менингитном поясе», где после успешной вакцинации конъюгированной вакциной А возросла заболеваемость за счёт редко встречавшихся ранее серогрупп Х и С [4]. Существует и другой механизм замещения, известный как переключение капсул [29]. Это происходит между близкородственными вирулентными менингококковыми клонами в результате трансформации и горизонтального обмена генов [29]. Более 10 лет назад в Бразилии сообщалось о случаях переключения капсульного варианта В на вариант С [30]. В исследованиях штаммов N. meningitidis ST11CC, несущих серогруппы C или W₁₃₅ в Бразилии и серогруппы C и B в Испании, также была обнаружена картина сохранённой гиперинвазивности в появившихся штаммах W₁₃₅ и B [30].

Интересно отметить, что массовая иммунизация против менингококка серогруппы С в Англии, Испании, Италии не вызвала существенных изменений в серогрупповой структуре циркулирующей менингококковой популяции [4]. В связи с этим исследователи пришли к выводу о том, что появление новых серогрупп на основе циркулирующих инвазивных клонов после массовой вакцинации не имеет существенного значения, т.к. процесс изменения структуры популяции микроорганизмов происходит постоянно на одном и том же уровне, независимо от применяемых вакцин [4].

МВ, направленные к отдельным серогруппам, оказались эффективными в снижении бремени инвазивной МИ для общественного здравоохранения во многих регионах мира. Полисахаридные конъюгированные вакцины, а теперь и белковые/ВНМ вакцины направлены на большинство инвазивных серогрупп менингококка.

Разработка новых, в том числе современных белковых МВ, особенно актуальна для серогруппы B, т.к. из-за риска развития аутоиммунных реакций невозможно применение полисахаридных вакцин. Дальнейшая работа по совершенствованию белковых вакцин связана с использованием современного технологического подхода «обратной вакцинации» и направлена на обнаружение целевых белков с широким охватом клинически значимых штаммов. В качестве новых мишеней для МВ широкого профиля исследуются также липоолигосахариды и ВНМ [2].

Перспективным направлением является получение химически синтезированных полисахаридных антигенов, для которых можно лучше определить взаимосвязь между структурой полисахаридного антигена и иммуногенностью. Однако в настоящее время в обращении имеется только одна вакцина — для профилактики гемофильной инфекции, содержащая полностью синтетический углеводный антиген [2].

Создание синтетических МВ затрудняется из-за особенностей структуры капсульных полисахаридов и сложности их химического или химико-ферментативного воспроизведения. Ферментативные методы получения O-ацетилированных полисахаридов требуют рекомбинантного производства соответствующих O-ацетилтрансфераз и ферментов, продуцирующих капсулы [2]. Получение синтетических полисахаридных антигенов представляет собой трудоёмкий процесс, включающий синтез олигомеров различной длины, прикрепление их к белку-носителю и оценку генерируемого иммунного ответа. Определённые успехи были достигнуты в применении для синтеза полисахаридов технологии углеводных микроматриц [2]. Микроматрицы могут значительно упростить процесс, поскольку дают возможность тестировать специфическую активность полученных полисахаридов в высокопроизводительном формате на планшете с микрочипами с использованием панели клинически значимых серогрупп-специфических антител [2].

Белки-носители также являются важными компонентами вакцин. В недавних исследованиях изучались новые белки-носители для производства вакцин-кандидатов: адгезивный белок ACP, усечённый вариант адгезина NhhA, нейссериальный поверхностный протеин NspA, связывающий фактор Н и индуцирующий бактерицидные антитела, встречающийся у большинства штаммов [2, 4]. Вместе с тем новые белки потребуют значительного количества лабораторных и клинических исследований для установления их безопасности и эффективности перед использованием в конъюгированных вакцинах. Наиболее актуальной является разработка вакцины против N. meningitidis серогруппы X, поскольку распространённость этой серогруппы увеличивается [2].

Не теряет своей актуальности и разработка единой вакцины против всех серогрупп менингококка, а не его отдельных разновидностей. Одной из попыток решения этого вопроса явилось создание полигрупповой вакцины против серогрупп А, В, С, Y, W₁₃₅ c использованием имеющихся монопрепаратов. Проведение II фазы слепого рандомизированного контролируемого исследования выявило высокую иммунологическую эффективность, низкую реактогенность и безопасность этого смешанного препарата [4].

Таким образом, стратегии вакцинации против МИ включают полисахаридные, конъюгированные, комбинированные конъюгированные вакцины и вакцины на основе рекомбинантного белка/ВНМ. В многочисленных исследованиях убедительно доказано, что эти вакцины безопасны и эффективны против N. meningitidis серогрупп A, B, C, W и Y.

Подводя итог вышеизложенному, можно сделать заключение о том, что в современных условиях с развитием технологий в области создания полисахаридных конъюгированных вакцин будущего открываются новые возможности использования таких подходов, как химический/химико-ферментный синтез, улучшенная характеристика белка-носителя и сайт-специфическая конъюгация. Данные подходы уже реализуются при разработке конъюгированной вакцины против N. meningitidis серогруппы X, для которой в настоящее время нет защитной вакцины.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России № 056-00052-23-00 на проведение прикладных научных исследований (№ гос. учета НИР 121022000147-4).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Funding source. The work was carried out within the framework of the state assignment of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products No. 056-00052-23-00 for applied scientific research (state registration number NIR 121022000147-4).

Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Author contribution. Аll authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published.

¹ Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 № 4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней».

² Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 № 4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней».

³ Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21.03.2014 № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».

⁴ URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/menquadfi

⁵ Государственный реестр лекарственных средств

URL: http://grls.rosminzdrav.ru

⁶ URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/bexsero

⁷ URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/trumenba

Об авторах

Мария Владимировна Савкина

Научный центр экспертизы средств медицинского применения

Автор, ответственный за переписку.
Email: savkina@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0002-8527-2157

к.б.н., главный эксперт

Россия, Москва

Лидия Васильевна Саяпина

Научный центр экспертизы средств медицинского применения

Email: savkina@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0003-2272-2621

д.м.н., главный эксперт

Россия, Москва

Максим Андреевич Кривых

Научный центр экспертизы средств медицинского применения

Email: savkina@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0002-2003-1264

к.фарм.н., зам. начальника управления по экспертизе противобактериальных медицинских иммунобиологических препаратов

Россия, Москва

Юрий Иванович Обухов

Научный центр экспертизы средств медицинского применения

Email: savkina@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0002-7729-9800

начальник управления по экспертизе противобактериальных медицинских иммунобиологических препаратов

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы