Model of Prophylactic Efficiency of Influenza Virus Vaccine Corrected to the Antigenic Distance Hypothesis

Full Text

Введение

Начиная с исследований T.W. Hoskins и соавт. [1], замечено, что в ходе ежегодной противогриппозной вакцинации вакцина предыдущего сезона может негативно влиять на вакцину текущего сезона. В связи с этим эффективность ежегодной противогриппозной вакцинации стала подвергаться сомнению. Это мнение поддерживалось неоднократно отмеченным фактом снижения эффективности вакцины (VE) при повторной вакцинации [2-5].

Для изучения причин снижения эффективности была предложена гипотеза антигенного расстояния (ADH) [6], основанная на теории ассоциативной иммунологической памяти [7]. Согласно этой теории, с ростом отклонения вакцинного штамма текущего сезона (V2) от вакцинного штамма предшествовавшего сезона (V1) и при наличии несоответствия вакцинного штамма V2 эпидемическому (e) растет отрицательное воздействие антител к Vl на антиген V2, а с этим падает профилактическая эффективность вакцины V2. В соответствии с этим гипотеза ADH полагала: отрицательное вмешательство противогриппозной вакцины Vl в защитное действие вакцины V2 может происходить, когда антигенное расстояние (AD) между Vl и V2 небольшое (Vl ~ V2), но между V2 и текущим эпидемическим (е) штаммом — большое (V2 Ф e); отрицательное влияние наблюдается при Vl Ф V2. Результаты эпидемиологических наблюдений на протяжении трех сезонов [7] частично подтвердили эту гипотезу.

Наряду с эпидемиологическими экспериментами, гипотеза ADH проверялась на компьютерной модели [6], показавшей возможность негативного влияния антител к Vl на V2. Однако моделирование антигенной реакции проводилось на уровне организма. Было бы интересно обратиться непосредственно к данным эпидемиологических наблюдений [7] для выявления количественной взаимосвязи действующих факторов. Это позволит исследовать чувствительность профилактической эффективности вакцины к изменению AD и предложить меры, содействующие дальнейшей проверке гипотезы ADH.

Цель данной статьи — найти количественную взаимосвязь AD с VE и исследовать чувствительность VE к изменению AD.

Материал и методы

Для отыскания зависимости VE от AD используются данные эксперимента, приведенные в работе [7]. Они относятся к эпидемиям гриппа A(H3N2), проходившим в Канаде в сезонах 2010-2011, 20122013, 2014-2015 гг. VE оценивали для лабораторно подтвержденных случаев с помощью отрицательного теста.

Рассматривались две группы населения:

• вакцинированные в текущем, но не в предшествующем сезоне (0+V2);
• вакцинированные как в текущем, так и в предшествующем сезонах (V1+V2).

Возраст участников эксперимента составлял 9-65 лет, причем взрослых было большинство (86%).

VE определялась как:

VE = (1 OR) х 100%,

где OR — статистический показатель («отношение шансов»), меняющийся от сезона к сезону.

По значениям OR для групп 0+V2 и V1+V2 получены значения VE в 2010-2015 гг. (табл. 1). При этом отмечено отсутствие воздействия V1 на V2 в первом сезоне, слабое — во втором и выраженное — в третьем.

 

Для оценки VE с поправкой на ADH предложена следующая модель:

VE = (1 g х $\overline{OR}$ ) х 100%,

где $\overline{OR}$ — значение OR, соответствующее ситуации отсутствия воздействия V1 на V2; g — поправочный множитель для ситуации наличия, определяемый как:

g = (a + b х r)/r.

Параметры a, b определяются по известным значениям r, r VE методом наименьших квадратов. Сравнение результатов моделирования выполнено для двух групп: 0+V2 и V1+V2. Для каждой из них найдены значения коэффициентов a, b. Для этого, в соответствии с табл. 1, задается ряд VE (34, 49, 65%) — для случая 0+V2 — и ряд VE (34, 28, -33%) — для случая V1+V2. Последующее сравнение величин VE для этих случаев позволяет определить наличие или отсутствие негативного воздействия Vl на V2. Чувствительность VE к изменению r, r_e определяется через частные производные от этих параметров.

Результаты

Вычисления, выполненные для $\overline{OR}$ = 0,66, дали для группы 0+V2: a = 2,1212, b = 0,9697, а для группы Vl+V2: a = 6,5921, b = -0,2704. Модельные значения VE с этими значениями параметров a, b, а также заключение о наличии или отсутствии воздействия V1 на V2 представлены в табл. 2.

 

Сбсуждение

Предложенная модель VE = (1 g * $\overline{OR}$) х 100%, в отличие от известной модели VE = (1 $\overline{OR}$) х 100%, связывает микробиологические характеристики r, r _е (AD) с эпидемической характеристикой VE, вычисляемой отдельно для случаев 0+V2 и V1+V2. При сопоставлении величин VE для этих случаев делается вывод о наличии или отсутствии воздействия V1 на V2.

Для дальнейшего сравнения выделим две ситуации. Одна относится к сезону 2010-2011 гг., где V1 не оказала никакого воздействия на V2. Это следует из равенства VE для двух групп: 34%. Другая ситуация относится к сезону 2014-2015 гг., когда V1, воздействуя на V2, настолько ухудшила дело, что OR превысило единицу, а величина VE стала отрицательной: -33% (группа V1+V2).

Из сравнения данных эксперимента (табл. 1) с результатами моделирования (табл. 2) видно, что в случае 0+V2 для всех трех сезонов наблюдается идеальное совпадение результатов модели с экспериментом, а в случае V1+V2 для двух последних сезонов наблюдается расхождение, вызванное, возможно, неполной достоверностью данных для сезона 2014-2015 гг. (о чем отмечается в статье [7]). Модель подтверждает отсутствие воздействия V1 на V2 в сезоне 2010-2011 гг., т.к. величина 39% близка к величине 34% (хотя и не совпадает с ней, как это имеет место в эксперименте). Наличие воздействия в сезоне 2014-2015 гг. подтверждается с меньшей убедительностью: если эксперимент дает для этого сезона расхождение в эффективностях вакцины 65% и -33%, то модель дает 65% и -9%. Для сезона 2012-2013 гг. эксперимент дал значения эффективностей 49% и 28% (наличие слабого воздействия V1 на V2), модель же дала большее расхождение: 49% и -4%.

Кроме того, отсутствие более точных данных по числу пожилых лиц среди взрослых (указанный в [7] процент 86% не ориентирует в этом) вносит свою погрешность в вычисления профилактической эффективности вакцины. При значительном повышении возраста участников и высоких значениях показателя r_e вычисления могли дать еще большее расхождение с экспериментом.

Следует отметить, что описанный эффект снижения профилактической эффективности вакцины исследовался в работе [8] на мышах, при этом были предложены три способа устранения этого эффекта, основанные на использовании адъювантов.

Исследуем характер влияния параметров r, r_e на VE, т.е. чувствительность показателя VE к изменению каждого из них. Линейная зависимость VE от r и нелинейная от r_e (причем отрицательная от r и положительная от r_e) говорит о том, что рост AD между вакцинными штаммами предшествующего и текущего сезонов (r) вызывает линейный спад профилактической эффективности вакцины, а рост AD между вакцинным и эпидемическим штаммами текущего сезона (r_e ) — нелинейный. Чувствительность к изменению AD (r_e ) обратно пропорциональна квадрату величины r Это позволяет говорить о несущественности влияния величины r если она достаточно большая. Следовательно, при достаточно больших r _г можно сосредоточить внимание на изучении механизма изменения VE от r, а при достаточно малых — на изучении более сложного механизма зависимости VE от r, r_e.

Заключение

На основе анализа данных наблюдений за VE и AD между вакцинными штаммами текущего и предшествующего сезонов, а также вакцинным и эпидемическим штаммами текущего сезона выявлена количественная взаимосвязь этих величин. Анализ чувствительности профилактической эффективности вакцины к изменению AD выявил возможность управлять экспериментом в зависимости от близости вакцинного штамма к эпидемическому.

About the authors

I. D. Kolesin

St. Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: kolesin_id@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4305-3423

Igor D. Kolesin — D. Sci. (Phys.-Math.), Professor, Department of Management of Biomedical Systems, Faculty of Applied Mathematics — Control Processes

Saint-Petersburg 198504

Russian Federation

E. M. Zhitkova

St. Petersburg State University

Email: zhitkovakaterina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5085-9003

Ekaterina M. Zhitkova — Cand. Sci. (Phys.-Math.), researcher, Department of Management of Biomedical Systems, Faculty of Applied Mathematics — Control Processes

Saint-Petersburg 198504

Russian Federation

References

Supplementary files