Akkermansia muciniphila is a new universal probiotic on the basis of live human commensal gut bacteria: the reality or legend?

Full Text

Микробиота желудочно-кишечного тракта представляет собой сложную экосистему, участвующую в многочисленных нутритивных, физиологических, иммунологических функциях, метаболических и сигнальных реакциях организма здорового
и больного человека [39]. В пищеварительном тракте человека присутствует до 2500
видов микроорганизмов [35]. В настоящее время представители первых 1057 видов
комменсальных кишечных бактерий, грибов и археев уже культивированы на различных питательных средах. До 150-200 новых видов микроорганизмов, населяющих
пищеварительный тракт, ежегодно подвергаются дополнительной таксономической
идентификации [33]. В последнее время помимо лактобацилл и бифидобактерий
в качестве основы пробиотических продуктов функционального питания и живых
медицинских (лекарственных) препаратов пытаются использовать новые кишечные комменсальные микроорганизмы [5, 36]. Среди перспективных кандидатов в
живые пробиотические штаммы называют Akkermansia muciniphila (A. muciniphila),
анаэробные бактерии c муколитической активностью, населяющие нижние отделы
желудочно-кишечного тракта здорового человека. Как известно, у всех живых организмов поверхность эпителиальных клеток, взаимодействующих с окружающей
средой, покрыта мукозным (слизистым) слоем, в состав которого входят вода, электролиты, липиды и различные белки. Толщина этого слоя в желудочно-кишечном
тракте находится в пределах 200-800 μm. Плотные и рыхлые слои мукозного слоя на
поверхности кишечника предотвращают проникновение кишечных микроорганизмов через кишечную стенку и обеспечивают проникновение низкомолекулярных
пищевых и иных соединений в муколитические и другие бактерии, а также в ниже
лежащие слои стенок пищеварительного тракта. Главными функциональными компонентами мукозного слоя являются муцины, представленные в нем в концентрации
1-5%; в толстой кишке муцины составляют до половины всех источников углерода.
У человека идентифицировано более 20 различных муцинов, которые классифицируют на секреторные (MUC2, 5AC, 5B, 6, 7, 8, 9, 19) и муцины (MUC1, 3A, 3B, 4, 11,
12, 13, 15, 16, 17, 20, 21), связанные с мембранами. MUC2 является наиболее распространенным гель-формирующим муцином кишечника. Синтез гликопептидов
муцина кишечника кодируется 22 муциновыми генами, локализованными в специализированных гоблет и мукозных эпителиальных клетках. В полости кишечника
также присутствуют некоторые микроорганизмы (например, Methanobrevibacter
smithii), способные продуцировать схожие по составу и функциям бактериальные
муциноподобные гликаны. Аминокислотный состав муцинов представляет собой
тандемные повторы пептидов, богатые пролином, серином и треонином. Как мембранные, так и секреторные муцины высоко гликозилированы; на углеводы падает до
80% всей их массы. Муциновый гликан преимущественно состоит из GalNAc (acetyl
galactosamin), GlcNAc (acetyl glucosamin), фукозы, галактозы и сиаловых кислот или
NANA / NeuNAc (N- acetyl neuraminic acid) и относительно малого количества манозы. В состав гликана входят также фрагменты сульфатов. Полимеризация муцинов
ведет к формированию слизи; мембранные муцины преимущественно участвуют в
сигнальных связях внутри и между клетками. Деградация муцинового слоя кишечными микроорганизмами является важнейшим фактором формирования микробных сообществ на слизистых пищеварительного тракта. В настоящее время известно более 50 мукозо-деградирующих штаммов бактерий, преимущественно принадлежащих A. muciniphila, Bacteroides spp., Barnesiella intestinihominis, Bifidobacterium spp.,
Eubacterium spp., Lactobacillus mucosae, Ruminococcus spp. [1, 2, 27, 42]. Наиболее
известными муцин-деградирующими бактериями являются A. muciniphila. Эти бактерии впервые были выявлены из образца фекалий здоровой женщины (уроженки
Кавказа) в университете г. Wageningen (Голландия); там же они получили и свое название в честь микробиолога Antoon Akkermans. В последующем эти бактерии были
изолированы из фекалий различных здоровых людей (от новорожденных до лиц
престарелого возраста). У ребенка A. muciniphila обнаруживаются уже на первом
месяце жизни; их количество быстро возрастает к 6-12 месяцам и достигает уровня
взрослого человека к 3 годам жизни. У грудных детей и лиц в возрасте 25-35 лет
содержание этих бактерий достигало 5.0-8.8 log клеток на грамм фекалий; у 95,5%
лиц старше 80 лет количество A. muciniphila в толстой кишке заметно снижается.
Содержание этих бактерий (±8 log клеток/мл) более высокое в дистальных отделах
толстой кишки; в нижних отделах их количество уменьшается (±4 log клеток/мл). У
здоровых взрослых людей уровень A. muciniphila может достигать 0,5-4% всех микроорганизмов, присутствующих в толстой кишке [8, 10, 12, 28]. У жителей южной
провинции Китая уровень A. muciniphila в толстой кишке выше, чем у европейцев
[17]. Содержание этих бактерий в просвете, мукозном слое кишечника и в фекалиях
здоровых людей и больных с воспалительными заболеваниями кишечника может
значительно различаться. Последовательности бактериальной ДНК, соответствующие роду Akkermansia, выявляются не только в содержимом толстой кишки, но
и в молоке матери, полости рта, поджелудочной железе, билиарной системе, тонком кишечнике и в аппендикулярном отростке [14]. Помимо человека, изоляты А.
muciniphila были также выявлены из толстого кишечника у домашних и диких животных, птиц, рыб и рептилий [10, 44]. По современной систематике бактерии этого
вида относятся к роду Akkermansia, который входит в семейство Akkermansiaceae,
порядок Verrucomicrobiales, класс Verrucomicrobiae, тип (phylum) Verrucomicrobia.
В настоящее время в Verrucomicrbia phylum кроме A. muciniphila входят еще бактерии, принадлежащие виду Prosthecobacter uviatilis, обнаруживаемые в микробиоте
грудных детей и в материалах больных, страдающих дивертикулезом подвздошной
кишки [8, 12, 33].
A. muciniphila представляют собой грамотрицательные, строго анаэробные,
неподвижные, неспоро-образующие с овальными концами палочковидные микроорганизмы размером 0.5-1 μm, обнаруживаемые как отдельными клетками, так и
парами или короткими цепочками [12]. На наружной мембране A. muciniphila идентифицированы пили-схожие белковые структуры [28]. Рост A. muciniphila на питательных средах происходит при диапазоне 20-400
С (оптимум 37°C), при рН 5,5-8,0
(оптимум рН 6,6) [6, 12, 23]. A. muciniphila являются облигатным хемоорганотрофом;
оба компонента клеточных и микробных муцинов (гликан и аминокислоты муциновых пептидов) эти бактерии могут деградировать как самостоятельно, так и в ассоциации с другими миколитическими кишечными бактериями, утилизируя муцины
как единственный источник углерода, азота и энергии [12, 14]. A. muciniphila также
способны стимулировать продукцию муцина, увеличивать толщину мукозного слоя
и барьерную функцию толстой кишки [13, 38]. Имеются сведения, что оральное
введение A. muciniphila приводит к увеличению количества и активности муцинпродуцирующих гоблет клеток [38]. С другой стороны, деградация муцина под влиянием A. muciniphila может снижать толщину муцинового слоя, что может повышать
риск инфекционных осложнений в пищеварительном тракте [19]. Бактериальный
геном A. muciniphila представляет собой нуклеоид с содержанием G+C порядка
47.6-55,8 mol%. В его состав входят 1408 генов (65%), контролирующие белки с из-вестными функциями; другие 768 генов (35%) кодируют гипотетически белки, из
которых 38 (1,7%) классифицируют как псевдогены. A. muciniphila могут синтезировать все канонические аминокислоты, а также многие ко-факторы и витамины. В
геноме A. muciniphila присутствуют гены, ответственные за синтез пептидогликана.
Генетический анализ показал способность этих микроорганизмов метаболизировать
галактозу, целлобиозу, мелобиозу и фруктозу [8, 12, 45]; 78 из известных генов этих
бактерий, как полагают, связаны с деградацией муцина и ответственны за синтез
протеаз, гликозилгидролаз, сиалидаз, фукозидаз и сульфатаз [10, 27]. Несколько сотен белков у этих бактерий связаны с наружной мембраной; один из таких белков
(33 kD) ответственен за многие позитивны эффекты этих бактерий на организм человека [8, 14, 44]. Более 600 генов A. muciniphila могут быть ответственны за синтез
медиаторов, участвующих во взаимодействии этих бактерий с организмом человека
[6, 27]. На модели безмикробных мышей, моноассоциированных A. muciniphila, установлена способность этих бактерии модулировать экспрессию генов в толстой (442
гена), подвздошной (253 гена) и слепой кишке (211 генов). Значительная часть этих
генов связана с липидным метаболизмом, сигнальными клеточными путями, проницаемостью кишечного барьера и мембранными рецепторами иммунных клеток
[13]. Молекулярные исследования генома A. muciniphila не выявили присутствия у
них известных трансмиссивных плазмид, связанных с антибиотикорезистентностью
[15]. У штамма A. muciniphila GP36 выявлены гены устойчивости к антибиотикам,
схожие с таковыми плазмиды pRSF 1010, выявленной у S. enterica [17]. В геноме
этих бактерий выявлено наличие двух различных CRISPR локусов, а также фрагменты фаговых нуклеиновых кислот. Эти наблюдения позволили предположение,
что фаги играли определенную роль в эволюционной истории A. muciniphila [45].
В процессе деградации и метаболизации муцина A. muciniphila образуют различные низкомолекулярные соединения (например, КЦЖК), которые способны
выступать в качестве источника энергии как для кишечных микроорганизмов, так
и для клеток хозяина. Эти бактерии продуцируют ацетат, пропионат, небольшое
количество 1,2 пропанедиола и сукцината. Добавление пребиотиков и различного
количества муцина в модельных экспериментах увеличивало содержание в толстом
кишечнике A. muciniphila и способствовало нарастанию в этих условиях пропионата и ацетата [12, 13, 44]. Эти КЦЖК, как известно, используются энтероцитами
кишечника в качестве источника энергии, а также участвуют как сигнальные молекулы в работе иммунной системы и в метаболических процессах. Пропионат также
участвует в повышении скорости прохождения пищевого комка вдоль кишечного
тракта; напротив, ацетат тормозит транзитное время. Пропионат также у человека
замедляет возникновение чувства насыщения [22]. Соотношение между ацетатом и
пропионатом, образуемых A. muciniphila, находится под влиянием количества и разнообразия в среде сахаров, насыщения питательной среды молекулами кислорода и
присутствием в ней витамина В12. A. muciniphila не только устойчивы к действию
кислорода, но его присутствие в жидкой питательной среде в наномолярных концентрациях благоприятно воздействует на рост этих бактерий [29]. В присутствии
кислорода продукция ацетата снижается, а пропионовой кислоты усиливается, что
увеличивает синтез АТФ и НАДН и стимулирует рост A. muciniphila [14]. Уменьшение
содержания в среде кислорода сопровождается снижением его токсического эффекта для A. muciniphila и способствует образованию бутирата. Анализ состава и содержания КЦЖК в сыворотке крови показал связь между повышенным содержанием
A. muciniphila с сывороточным ацетатом и предотвращением избыточной массы тела
за счет аноректического и противовоспалительного эффектов микробного ацетата
[9]. A. muciniphila совместно с другими кишечными микроорганизмами способны
вовлекаться и в другие метаболические реакции. Так, они могут участвовать совместно с Anaerostipes caccae, Eubacterium hallii и Faecalibacterium prausnitzii в продукцию бутирата, микробного метаболита, используемого эпителиальными клетками кишечника для энергетического обеспечении пищеварительного тракта. A. muciniphila
также принимают участие в эндогенном и микробном метаболизме сульфата и сероводорода [14]. Присутствие в кишечном тракте A. muciniphila модулировало метаболом мочи и абсорбцию энергии в кишечнике животных. Исследование протеома наружной мембраны A. muciniphila выявило наличие у этих бактерий 79 белков, треть
которых различалась при выращивании этих бактерий на различных питательных
средах [6].
A. muciniphila требуют специфических условий для выращивания на сложных питательных средах (прежде всего, наличие муцина животного происхождения) [12]. Эти бактерии достаточно чувствительны к воздействию кислорода,
хотя эти микробы могут быть выращены и в микроаэрофильных условиях [29].
Разработаны несколько специальных питательных сред (муцин желудка свиньи с
добавлением витаминов и микроэлементов), благодаря которым при культивировании A. muciniphila можно получить достаточное количество микробной биомассы [12, 31]. При создании минимальной питательной среды для культивирования
A. muciniphila выяснилось, что присутствие в этой среде L- треонина является
обязательным лимитирующим нутритивным фактором для роста этих бактерий.
Напротив, добавление в эту среду простых сахаров являлось важным, но не обязательным фактором поддержания роста этих микроорганизмов. Ацетилглюкозамин
(GlcNAc) и N-ацетилгалактозамин (GalNAc) не могут быть синтезированы de novo
из глюкозы; поэтому они необходимы для роста A. muciniphila и должны присутствовать в питательной среде для этих бактерий. A. muciniphila могут деградировать
многие сахара, включая глюкозу, фукозу, GlcNAc и GalNAc [27, 44]. Наличие в среде GlcNAc м GalNAc, синтезируемых клетками кишечника хозяина, способствует
образованию UDP-GlcNAc, который в последующем после фосфорилирования,
аминирования и ацетилирования глюкозы участвует в формировании бактериального пептидогликана (конечного продукта). В процессе синтеза пептидоглана
требуется глютамин для процесса аминирования и одна молекула acetyl-CoA для
ацетилирования. Для осуществления этих процессов требуется АТФ для синтеза
глютамина и аминирования Fru6P. Рост и накопление биомассы A. muciniphila
происходили, если в состав питательной среды вносили казеиновый триптон, муцин, Columbia бульон или бульон на основе мозговой-сердечной основы [12, 27].
Проведенные исследования позволили разработать минимальную по составу питательную среду для роста A. muciniphila, в которую обязательными нутритивными компонентами являются L-треонин и GlcNAc или GalNAc [44]. Минимальная
среда готовится на основе минеральной основы, из которой исключали аммоний.
Поскольку витамин В12 является важным фактором метилмалонилового пути для
превращения сукцината в пропионат, этот витамин также иногда вводят в состав
синтетической питательной среды. Внесение в синтетическую среду 0.1%, 0.5%
и 1% экстракта желчи увеличивало рост этих бактерий. Присутствие в питательной среде желудочного сока напротив негативно влияло на выживаемость A.
muciniphila. Предложены также и другие синтетические среды для выращивания
A. muciniphila, не содержащие животные компоненты: в качестве основы этой среды используется гидролизат соевого белка (соевой пептон 16 г/л) + N-ацетилглкозамин (GlcNAc)-1.46 г или аминокислоты (треонин-6г и пролин-6г) + N-ацетилглкозамин-1 г. Клетки этих бактерий, выращенные на соевой среде, были в 1,5 раза
более длинными, чем в среде с муцином; кроме того, многие из них полностью не
разделялись [44]. По своей биологической эффективности бактерии, выращенные
на различных питательных средах, не отличаются по своему эффекту на организм
экспериментальных животных, в частности, по своему воздействию на метаболизм
глюкозы и инсулинорезистентность [31].A. muciniphila активно участвуют в регуляции иммунитета и барьерной функции кишечника [10, 13, 27, 28]. В пищеварительном тракте различных млекопитающих, включая человека, эти бактерии усиливают продукцию антимикробного
пептида Reg3 в отношении грамположительных бактерий в толстой кишке и индуцируют слабый провоспалительный эффект Treg клеток у мышей [11, 13, 26, 38].
Модуляция воспаления и иммунной системы, осуществляемая A. muciniphila, происходит за счет сигнальных путей, связанных с TNF-α, IFN-гамма, IL10 и IL4 [11].
Эти иммунные эффекты A. muciniphila связаны с наличием на поверхности эти бактерий большого комплекса (размером более 100 kDA) мембранных белков, прежде
всего PilQ (95-kD), вовлеченному в продукцию длинных поверхностных образований (пилей-жгутиков), ответственных за подвижность, адгезию, секрецию, транспорт и взаимодействие с иммунными клетками. В последующем этот мембранный
белок A. muciniphila (названный Amuc_1100 белок), взаимодействуя с Toll-схожим
рецептором 2, как оказалось, мог индуцировать широкий спектр иммуномодулирующих ответов, включая продукцию цитокинов IL6, IL8 и IL10 у сегментоядерных
лейкоцитов. Иммуномодулирующая роль этого белка подтверждена как в опытах in
vitro, так в экспериментах на различных животных. Недавно продемонстрировано,
что именно этот белок A. muciniphila ответственен за ингибирование диабета 1 типа
у животных, склонных к развитию этого заболевания [14, 27, 28]. Обнаружение в
крови небольшого уровня TNF-α, IFN-γ ассоциирует у животных с повышенным
содержанием A. muciniphila в грудном молоке [18, 27]. Будучи грамнегативными
бактериями A. muciniphila в своей наружной мембране также содержат липополисахаридный эндотоксин, который отличается от такового у Esсheriсhia coli [50]. Более
того, с использованием модели на мышах показано, что присутствие этих бактерий
в кишечнике не увеличивает, а даже снижает ЛПС-эндотоксинемию у животных,
находящихся длительно на диете, обогащенной жировыми компонентами [13].
Многие пищевые компоненты, поступающие в пищеварительный тракт, могут
оказывать влияние на содержание в нем A. muciniphila. Различные низкомолекулярные олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы, используемые для диетической поддержки больных с синдромом раздраженного кишечника, могут при
низких концентрациях (1,86-4,25 г/день) уменьшать общее содержание кишечной
микробиоты. При назначении этих соединений в дозе 16,9-30,6 г/день в нижних отделах толстой кишки происходит увеличение содержания бутират продуцирующих
клостридий (кластер XIV) и A. muciniphila и снижение количества Ruminococcus
torques. При добавлении в пищу пектина содержание A. muciniphila у мышей заметно
уменьшается по сравнению с контрольными животными. В питательных средах различного типа, содержащих повышенные количества жира и сахарозы, а также инулиновые фруктаны, A. muciniphila характеризовались увеличенной скоростью роста
[10, 50]. Экстракты черного чая, винограда, клюквы, а также макромолекулярные
процианиды яблок значительно усиливают рост A. muciniphila в опытах in vitro и в
кишечнике. Эти бактерии также играют важную роль в деградации и других фенольных соединений (фенольные кислоты, флавоны, антоцианины) [26, 50]. Экстракты
граната, зеленого чая и свежеприготовленный сок калифорнийского винограда различным образом влияли на численность A. muciniphila в кишечнике здоровых людей
и мышей [20, 50]. Экстракт граната (0,18-0,28 мг/мл) в опытах in vitro значительно
ингибировал рост этих бактерий. При исследовании влияния экстрактов граната
на численность A. muciniphila у людей были установлены индивидуальные различия. Kогда метаболизация феноловых соединений не наблюдалась, численность A.
muciniphila падала; у лиц, которые могли превращать гранатовые эллагитаннины в
уролитинины и другие метаболиты, отмечалось повышение уровня этих бактерий
[20]. Рост A. muciniphila в организме человека может стимулироваться и капсацином, поступающим в пищеварительный тракт с продуктами питания. Пищевые до-бавки могут содержать также остатки GlcNA, которые способны комбинироваться с
глютаматом для образования гамма-масляной кислоты (GABA) [37].
Исследование микробиоты пищеварительного тракта 60 индийских детей в
возрасте 6-11 месяцев показало, что лишь у 20% из них в кишечнике присутствовали A. muciniphila. Назначение на протяжении 12 дней макролидного антибиотика
азитромицина полностью элиминировало эти бактерии из детских фекалий. Авторы
[30] этого исследования полагают, что состав кишечной микробиоты (включая содержание A. muciniphila) под влиянием азитромицина может специфически меняться в зависимости от возраста больных, их национальной принадлежности и места
географического проживания. Назначение больным бета-лактамовых антибиотиков
и ванкомицина увеличивало вдвое содержание A. muciniphila в толстом кишечнике
[10]. Интрагастральное введение алкоголя мышам приводило к резкому уменьшению
у них содержания кишечных A. muciniphila. Снижение численности этих бактерий
может быть восстановлено оральным введением животным живых представителей
этого вида бактерий; это сопровождалось снижением алкогольных повреждений печени, уменьшением стеатоза, нейтрофильной инфильтрации, а также увеличением
толщины мукозного слоя кишечника мышей. Воздействие алкоголя также уменьшало количество A. muciniphila у больных с хроническим алкогольным стеатогепатитом. Поскольку оральное введение живых A. muciniphila восстанавливало целостность кишечного барьера и улучшало состояние больных, страдающих алкогольной
болезнью печени, рекомендовано провести детальное клиническое наблюдение по
оценке терапевтической эффективности использования A. muciniphila у больных с
такими нарушениями [16].
В 2013 году было установлено, что большинство известных благоприятных
эффектов A. muciniphila при введении в организм экспериментальных животных
исчезает, если живые бактерии предварительно подвергаются автоклавированию
[13]. В условиях медленного и слабого нагревания (30 мин при 700
С; пастеризация)
бактерии этого вида не только сохраняют свою физиологическую и метаболическую
активность; их благоприятный эффект на организм хозяина в этих условиях даже
увеличивается [18, 28, 31].
Изучение чувствительности A. muciniphila к антибиотикам показало, что рост
этих бактерий ингибировался пенициллинами, макролидами и тетрациклинам; с
другой стороны, эти бактерии оказались резистентными при воздействии аминогликозидов, гликопептидов и флюорохинолонов [29]. Исследования других штаммов
A. muciniphila выявило, что они были устойчивы к действию флюорохинолонам и
гликопептидным антибиотикам (ванкомицин и офлоксацин), но чувствительны к
пенициллину, амоксициллину, цефтриаксону и имипенему. Тетрациклин и хлорамфеникол, использованные в 10 μg/мл и 25 μg/мл на плотной среде полностью ингибировали A. muciniphila [44].
С использованием безмикробных мышей установлено, что оральное назначение
A. muciniphila ведет к изменениям морфологии клеток толстого кишечника, увеличивает его барьерную функцию, ведет к метаболическим и иммунным сигнальным
изменениям как в пищеварительной системе, так и вне ее [8, 11, 31].
В настоящее время имеется достаточное количество публикаций, свидетельствующих, что уменьшение количества A. muciniphila в толстом кишечнике часто
ассоциирует у людей с различными заболеваниями и патологическими синдромами:
острым аппендицитом [41], аутизмом [47], атопическими заболеваниями [4], алкогольным стеатогепатитом [16], псориазом [43]. В модельных экспериментах было
показано, что A. muciniphila участвует в регуляции жирового обмена, формировании
метаболической эндотоксинемии, воспалении жировой ткани, развитии резистентности к инсулину [13; 14]. Отчетливо прослежена связь уменьшения A. muciniphila
с ожирением, диабетом 2 типа, воспалительными поражениями пищеварительного тракта (язвенный колит, болезнь Крона), гипертонией, патологиями печени, нейродегенеративными заболеваниями, злокачественными новообразованиями и другими патологиями человеках [5, 6, 7, 14, 16, 21, 31, 34]. С другой стороны, имеются
публикации, свидетельствующие, что у иммунодефицитных мышей [49], а также у
мышей с аллергической диареей [40], содержание A. muciniphila в кишечнике резко
повышено. Заметное возрастание количества этих бактерий в толстом кишечнике
наблюдается у людей с повышенной массой тела и жировой ткани, колоректальным раком [46, 48], сахарным диабетом 1 типа [18, 19]. Метагеномный анализ микробиоты 345 лиц китайской национальности (контрольной группы и страдающих
сахарным диабетом 2 типа) показал наличие у больных умеренного кишечного дисбиоза с отчетливым уменьшением численности бутират-продуцирующих представителей Eubacterium sрp., Fecalibacterium spр., Roseburia spр. и увеличением у них
муцин-деградирующих A. muciniphila и сульфат-редуцирующих Desulfovibrio spр.
[32]. Противоречивые данные о роли A. muciniphila в риске или лечебно-профилактическом эффекте объясняют тем, что пептиды, образуемые этими бактериями,
могут различным образом интерферировать с метаболическими и/или иммунными
патогенетическими механизмами при тех или иных заболеваниях [25].
Представленный анализ опубликованных данных, полученных зарубежными исследователями и клиницистами, свидетельствует, что муколитические A. muciniphila,
населяющие мукозный слой пищеварительного тракта, способны оказывать выраженное модулирующей действие на иммунное, метаболическое, нейро-гормональное и психическое здоровье человека. Эти бактерии фиксируются к эпителиальным
клеткам кишечника; при этом, в процессе этой адгезии они формируют плотный
монослой на поверхности слизистой [42]. К сожалению, детали взаимодействия
A. muciniphila с рецепторами клеток пищеварительного тракта на всем его протяжении, также как и взаимодействие низкомолекулярных соединений, образуемых
этими кишечными бактериями с мишенями органов и тканей, локализованных вне
кишечника, не полностью понятны до последнего времени. Несомненно, что многие благоприятные и негативные эффекты A. muciniphila связаны с наличием у них
поверхностных мембранных белков, прежде всего, белка Amuc_1100, связанного с
пилями IV типа [27, 28, 31], выраженной продукцией определенных КЦЖК (прежде
всего, ацетата и пропионата) [28], стимуляцией количества и активности муцинпродуцирующих гоблет клеток, изменением толщины мукозного слоя и барьерной
функции толстой кишки [13, 26, 38] , модуляцией состава и структуры и химических
свойств различных муцинов [2, 42], продукцией липополисахаридного эндотоксина
[13] и синтезом γ-аминомасляной кислоты, вмешивающейся в микробно-нейро-гуморальный аксис в кишечнике [3]. Не только живые, но и пастеризованные бактерии
и даже низкомолекулярные бактериальные компоненты и метаболиты способны на
животных моделях и людях индуцировать иммунные, гормональные, биохимические, метаболические и сигнальные функции и биохимические реакции в организме
хозяина. Кратковременное (двухнедельное) введение А.muсiniphila добровольцам
не вызывало у них каких-либо побочных эффектов [31]. Это позволяет согласиться
с мнением ряда зарубежных исследователей [5, 6, 21, 31], предлагающих рассматривать А.muсiniphila как представителя новой генерации кишечных бактерий, которые
могут служить в качестве объективных микробных маркеров при оценке состояния
здоровья и диагностике ряда воспалительных и метаболических заболеваний. Нельзя
исключить, что в перспективе те или иные штаммы А.muсiniphila или их низкомолекулярные компоненты и метаболиты найдут применение в качестве перспективных
профилактических и лечебных средств при некоторых заболеваниях, ассоциированных с микроэкологическим дисбалансом кишечника человека. Инкапсулирование
в водно-жировую эмульсию позволяет живым бактериям этого вида проходить через желудок при оральном назначении [44]. С другой стороны, в условиях экспе-риментах на животных, на культурах различных клеток и на больных показано, что
повышенные количества живых A. muciniphila могут выступать и в качестве потенциальных негативных биологических агентов при воспалительных, аутоиммунных,
аллергических и раковых заболеваниях; нельзя исключать и возникновение других
побочных эффектов при назначении высоких доз живых бактерий этого вида.
Анализ кишечной микробиоты около 300 здоровых жителей Японии с использованием V3-V4 секвенирования 16S рРНК показал, что численность Akermansia в
толстом кишечнике взрослого населения этой страны достигает 5 и более процентов всей кишечной микробиоты; у 3,6% японских женщин уровень содержания
этих бактерий был ниже среднего количества этих бактерий в популяции японского
населения. Предлагается разработать специальные диетические приемы и/или физические упражнения, способные помочь таким женщинам увеличивать количественный состав этих бактерий в содержимом их толстого кишечника [26]. Мы убеждены, что расширенные микробиологические, токсикологические и клинические
исследования A. muciniphila у жителей России и ее многочисленных этносов также
позволят получить дополнительные доказательства позитивной и негативной роли
A. muciniphila в поддержании здоровья граждан нашей стран.

About the authors

B. A. Shenderov

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Author for correspondence.
Email: fake@neicon.ru

Шендеров Борис Аркадьевич, д.м.н., проф.

119121, Москва, Погодинская ул., 10. стр 1, р.т. (499)248-43-93

Russian Federation

S. M. Yudin

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: fake@neicon.ru
Москва Russian Federation

A. V. Zagaynova

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks

Email: fake@neicon.ru
Москва Russian Federation

M. P. Shevyreva

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks;
Sechenov First Moscow State Medical University

Email: fake@neicon.ru
Москва Russian Federation

References

Supplementary files