Псевдотуберкулез как персистентная инфекция: этиопатогенетические предпосылки

Полный текст

Представления о патогенезе псевдотуберкулеза у человека тран сформировались
вплоть до конца XX столетия. К началу 1990-х годов на основании интегральной
оценки патологического процесса была установлена многозвенность патогенетической цепи инфекции, оп ределяющей чрезвычайный полиморфизм клинических
про явлений болезни [3]. Систематизация данных отечественной и зарубеж ной ли-тературы о развитии инфекционного процесса, а также результаты собственных
эксперимен тальных исследований на пероральной модели Yersinia pseudotuberculosisинфекции позволили авторам обосновать современную концепцию о пато- и морфогенезе псевдотуберкулеза и выделить следующие фазы патогенеза болезни: 1) фаза заражения через слизистые оболочки пищеварительного тракта; 2) фаза размножения возбудителя во входных воротах с разви тием первично-очаговых изменений
(фарингит, ангина, гастроэнтерит, энтерит); 3) фаза первичной бак териемии, гематогенной и лимфогенной генерализации возбудителя; 4) фаза вторично-очаговых
изменений (терминальный илеит, аппендицит, илеотифлит, гепатит и др.) и аллергизации организма; 5) фаза повторной бактериемии с реци дивами и обострениями
инфекции; 6) фаза санации организ ма и репарации. При септических осложнениях
возможны летальные исходы заболевания.
Рецидивирующее течение псевдотуберкулеза взаимосвязано с особенностями
противоинфекционной защиты организма при этой инфекции. Частота возникновения рецидивов колеблется от 13, 4% до 69,5% [2, 6], когда преимущественно
возникают артралгии до 89,2% случаев и абдоминальные боли до 85,3% случаев, связанные с поражением илео-цекального отдела кишечника и печени [2, 5].
В ответ на заражение Y. pseudotuberculosis в местном очаге первоначально возникает защитная реакция макрофагов, которые за хватывают, но не переваривают
бактерии, и сами поги бают. Бактерии продолжают размножаться вне клеток, образуя микроколонии. Вокруг них возникает лейкоци тарная реакция, однако лейкоциты, не фагоцитируя бактерии, подвергаются распаду. При благопри ятном течении инфекции наряду с подавлением роста бактерий и продолжающимся притоком
лейкоцитов во круг очагов воспаления накапливаются макрофаги и лимфоциты,
происходит формирование псевдотуберкулезных грану лем, отграниченных соединительнотканной капсулой от окружающей ткани. При этом выявлен неизвестный
ранее ме ханизм взаимодействия возбудителя псевдотуберкулеза с нейтрофилами,
названный нефагоцитарным типом резистентности [4]. Суть его заключается в том,
что выздоровлению от псевдотуберкулеза способствует не фагоцитарная реакция,
легко подавляемая возбудите лем, а гибель нейтрофилов в результа те кариорексиса
с накоплением в очагах воспаления продуктов распада их ядер, в результате чего
обезвреживание возбуди теля обеспечивает богатая аргинином фракция ядерного
гистона, обладающая антимикробным действием.
Анализ собственных и литературных данных позволил нам сделать вывод о нарушениях во всех звеньях иммунофагоцитарной системы при псевдотуберкулезе с
нередким развитием вторичного иммунодефицита вследствие специфического повреждения лимфоидной ткани и дефектности функционирования фагоцитов [3, 10].
С развитием относительного иммунодефицита тес но связана склонность заболевания к обострениям и реци дивам, являющимся одним из важных звеньев патогене за
псевдотуберкулеза. Следует отметить, что гранулематозное воспаление при псевдотуберкулезе считается наиболее типичной ткане вой реакцией, создающей условия
для персистенции возбудителя.
В первое десятилетие XXI столетия, с внедрением современных технологий
молекулярно-иммунологических исследований кардинально изменились представления о патогенетическом значении клеток врожденной иммунной системы при
Yersinia-обусловленных инфекциях. Появились доказательства того, что патогенные для человека виды Yersinia (включая Y. pseudotuberculosis) преимущественно
инактивируют клетки врожденного иммунитета, что считается важной стратегией,
с помощью которой эти бактерии избегают элиминации и вызывают заболевание.
Установлено, что в ответ на заражение иерсиниями фундаментальную роль в первичной иммунной защите и в ограничении диссеминации бактерий в организме
играют полиморфноядерные лейкоцита (ПЯЛ), которые используют несколько механизмов для ликвидации бактерий: фагоцитоз, оксидативный стресс, секреторную
дегрануляцию, образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET) и эффе-роцитоз [1, 11, 34]. Именно эффероцитоз посредством поглощения апоптических,
фосфатидил-позитивных ПЯЛ уменьшает повреждение окружающей ткани, предотвращая высвобождение ПЯЛ-микробицидных агентов, увеличивает выработку
противовоспалительных молекул и подавляет воспалительные молекулы, при этом
инфицированные ПЯЛ могут действовать как промежуточный хозяин для последующей невоспалительной инфекции макрофагов [44]. По нашему мнению, эффероцитоз может быть одним из механизмов, обеспечивающих персистенцию возбудителя псевдотуберкулеза.
В настоящее время доказано, что ПЯЛ играют фундаментальную роль в ограничении первоначального распространения бактерий в кишечной ткани, и Y.
pseudotuberculosis демонстрирует способность избегания противомикробного действия этих в норме очень эффективных иммунных клеток [33]. Инфекция у ПЯЛистощенных мышей, вызванная «диким» типом Y. pseudotuberculosis, была лишь
легкой при отсутствии ПЯЛ, в то время как yopH, yopE и yopK мутанты возбудителя
с аттенуированной вирулентностью имели более высокий инфекционный потенциал при отсутствии ПЯЛ [46]. Более быстрая диссеминация в мезентериальные
лимфатические узлы также отражалась в симптомах болезни ПЯЛ—истощенных
мышей, инфицированных yopE или yopK мутантами, у которых симптомы заболевания развивались раньше, чем у ПЯЛ-неистощенных мышей. L.Westermark et al.
(2014) подтвердили, что нейтрофилы играют важную роль в иммунной защите
против Y. pseudotuberculosis и несут ответственность за ограничение способности
yopH и yopE мутантов вызывать системное заболевание. Аттенуированные мутанты
могут достичь мезентериальных лимфатических узлов в отсутствии ПЯЛ, что обосновывает патогенетическое значение этих клеток в ограничении бактериальной
диссеминации и генерализации псевдотуберкулезной инфекции.
Особенности патоморфологии псевдотуберкулеза указывают на то, что чем медленнее происходит формирование иммунологической защиты против инфекции,
тем чаще могут возникать рецидивы и обострения патологического процесса, опосредованные нефагоцитарным типом резистентностн организма и антифагоцитарной
устойчивостью возбудителя [10]. Фаза рецидивов и обострений инфекции — одно из
закономерных звеньев в патогенезе псевдотуберкулеза. Наличие очагов воспаления
и гранулем в органах и тканях на различных стадиях формирования подтверждает
рецидивирующий характер инфекции. Рецидивирующий псевдотуберкулез расценивают как заболевание с аутоиммунным (узловатая эритема) и иммунодефицитным компонентами [3, 6, 11, 18].
У большинства больных псевдотуберкулезом и у животных, зараженных сублетальными дозами возбудителя, на 2-4-й нед. заболевания наступает иммунологическая перестройка с преобладанием реакций клеточного иммунитета (гиперчувствительности замедленного типа). Это обеспечивает постепенное освобождение
организма от возбудителя в период реконвалесценции, санацию очагов инфекции,
репаративные изменения в них и выздоровление больного или животного. Сейчас
общепризнано, что Yersinia размножаются в основном внеклеточно и основное
патогенное действие оказывают за счет секретируемых веществ, в том числе через
систему III типа секреции (T3SS). Y. pseudotuberculosis резистентны к фагоцитозу
нейтрофилами и макрофагами, и стратегия их выживания в организме основана
на способности преодолевать механизмы неспецифического иммунного ответа
хозяина.
Это согласуется с данными Simonet M. и Berche P. [41] о депрессивном действии
вирулентных штаммов Y. pseudotuberculosis на иммунную систему. Установлено, что
при псевдотуберкулезе О-антигенемия и повышенный уровень специфических IgM,
IgG, IgA выявляются уже на 1-2 нед., а IgM сохраняются до 1-2 мес. от начала заболевания [9]. Более длительно (от 3 до 12 мес.) персистируют IgG и IgA. Затяжное и
рецидивирующее течение характеризуется более продолжительной О-антигенемией,
более поздним появлением антител и длительной продукцией специфического IgA, обусловленной, по-видимому, персистенцией иерсиний и постоянным антигенным
раздражением иммунной системы. Цитопатическое действие возбудителя и длительная персистенция в лимфатических узлах и селезенке определяют повторные
волны бактериемии, сопровождающиеся генерализацией инфекции с рецидивами
и обострениями [3].
Поскольку возбудитель псевдотуберкулеза в различные периоды болезни неоднократно поступает в лимфатические узлы через кровь и лимфу, возникает резкая
сенсибилизация лимфоидной ткани. Вследствие этого в светлых центрах лимфатических узлов значительно усиливаются имеющиеся в норме деструктивные изменения и кариорексис клеток. Раннее появление деструктивных изменений в В-зависимых зонах лимфатических узлов (в светлых центрах фолликулов), являющихся
местом фильтрации патогенов, нарушает процессы пролиферации и бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенное раздражение, что может быть одной
из причин развития иммунодефицита и, как следствие последнего, септического
течения псевдотуберкулеза.
В 2000-х годах с развитием научных исследований о некультивируемом состоянии патогенных бактерий стали формироваться представления об иерсиниозах
как персистентных инфекциях, включая псевдотуберкулез. Преобладающими
формами иерсиниознных инфекций у людей обычно являются самоограничивающиеся желудочно-кишечные расстройства (энтерит, диарея и брыжеечный лимфаденит), которые благополучно разрешаются у иммунокомпетентных лиц, тогда
как системное распространение инфекции, с поражением печени и селезенки, в
основном наблюдается у лиц с ослабленным иммунитетом [20]. У человека в течение нескольких лет Yersinia могут персистировать латентно в слизистой оболочке кишечника и лимфоидной ткани подслизистой основы, вызывая хронический
илеит, рецидивирующий энтерит и реактивный артрит [26]. Но почему и как энтеропатогенные иерсинии могут персистировать у некоторых пациентов, было
непонятно.
Хотя многие патогены успешно устраняются иммунной системой хозяина, однако некоторые бактериальные патогены, в том числе кишечные иерсинии, выработали стратегии для эффективного уклонения от иммунного надзора. Это позволяет
патогену колонизировать специфические ниши в организме хозяина, в которых они
могут сохраняться в течение многих лет [38]. Некоторые персистентные инфекции
приводят к клинически выраженным хроническим симптомам, например, хроническому воспалению и аутоиммунитету [19, 21]. В ряде случаев персистентные инфекции могут быть бессимптомными в течение десятилетий, прежде чем они подвергаются реактивации с тяжелыми клиническими симптомами [23].
На экспериментальной модели FVB/N и BALB мышей при использовании метода биолюминесцентной визуализации обнаружено [19], что заражение сублетальными дозами Y. pseudotuberculosis приводит у 10-15% животных к длительным периодам бессимптомной инфекции, когда неполное очищение (клиренс) организма
от возбудителя может вызвать хроническое заболевание. При этом, значительно
меньше известно о роли иммунного ответа, а также о бактериальных механизмах,
связанных с хронической, по сравнению с острой, псевдотуберкулезной инфекцией. Авторами установлено, что при бессимптомной инфекции у большинства
животных бактерии локализовались в слепой кишке и, более конкретно, в одном
или нескольких цекальных лимфатических агрегатах. Независимо от штамма, у
мышей, получивших низкую заражающую дозу Y. pseudotuberculosis, слепая кишка
была первоначально предпочтительным местом для колонизации бактерий и оставалась таковым до клиренса возбудителя, тогда как вовлечение пейеровых бляшек тонкой кишки становилось следствием более высокой дозы инфекции. Эти
результаты свидетельствуют о том, что слепая кишка играет ключевую роль в патогенезе персистентной псевдотуберкулезной инфекции. Локализация бактерий в
слепой кишке и пейеровых бляшках тонкой кишки на ранней стадии после зара-жения мышей обнаружена также при инфицировании аттенуированными штаммами Y. pseudotuberculosis в высоких дозах [32, 35]. Авторы отмечают, что илеоцекальная область является особо выгодным местом обитания для этого патогена у
людей.
На мышиной модели [19] обнаружено, что при заражении Y. pseudotuberculosis
эпителий слепой кишки был поврежден, и как бактерии, так и ПЯЛ выявлены в
экссудатах, взятых из просвета кишки. Это выделение (так называемое «пролитие»)
бактерий служит признаком продолжающегося воспалительного процесса и, вероятно, принимает участие в развитии персистентной инфекции. Поскольку инфекция в
тканях слепой кишки была достоверной, можно было ожидать эффекта экспрессии
цитокинов. Используя мультиплексный подход для измерения цитокинов в крови
инфицированных мышей, авторы обнаружили, что IL-1β IL-4, IL-17 и TNF-α были
повышены на 21-36 дни после заражения в сыворотках персистентно инфицированных мышей.
Вызывало удивление, что проявления персистентной инфекции наблюдались
в крови у бессимптомных мышей, учитывая очень низкое количество бактерий,
присутствующих в слепой кишке (от 106
до 107
КОЕ). Системный эффект цитокиновых ответов может указывать на циркулирующие антигены во время персистентной инфекции, что представляет интерес в связи с гипотезой о том, что развитие
связанного с Yersinia реактивного артрита является следствием циркулирующих
антигенов.
Асимптомное состояние носительства бактерий, находящихся в слепой кишке
[19], может иметь важные последствия. Использованная авторами модель мышиной
инфекции имеет большой потенциал для раскрытия новых знаний о бактериальной
адаптации и механизмах иммунной защиты хозяев во время персистентной инфекции. Существуют сообщения о бессимптомном кишечном носительстве Yersinia у
свиней [15] и грызунов [13], у которых бактерии локализуются в слепой кишке и
через фекалии могут распространяться в природе.
Хотя получены данные о длительном хроническом носительстве патогенных
иерсиний у людей [39], но надежные доказательства этого состояния отсутствуют, за
исключением связи между Y. pseudotuberculosis и реактивным артритом.
С учетом открытий последних лет в области генетики микроорганизмов, молекулярной биологии и экспериментальной патофизиологии И.А. Шурыгина и др.
привели схему затяжного течения псевдотуберкулеза, указывая, что возникновение
обострений и рецидивов с развитием вторично-очаговых поражений обусловлено
генетически детерминированной иммунологической недостаточностью (маркеры
HLA-В27 и его сплиты) [12]. Среди факторов, приводящих к затяжному течению,
авторами отмечены: недостаточность гуморального иммунитета к белкам наружной
клеточной мембраны иерсиний, длительная циркуляция антител к Р26 (белковый
компонент наружной клеточной мембраны с молекулярной массой 26 kDa) до 12
мес. от начала заболевания, низкая авидность антител, нарушение элиминации
ЦИК, отложение иммунных комплексов в тканях. Наряду с секретируемыми возбудителем Yops, блокадой фагоцитоза, угнетением синтеза TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6,
IFN-γ, эти факторы могут привести к персистенции инфекции, сопровождающейся
поликлональной активацией лимфоцитов, синтезом аутоантител, экспрессией ЛПС
и суперантигена Y. pseudotuberculosis YPMa, гиперпродукцией провоспалительных
цитокинов [12].
Итак, инфекции, вызванные кишечными иерсиниями, могут становиться персистентными, осложненными рецидивирующим энтеритом и тяжелыми аутоиммунными расстройствами. Для установления персистентной инфекции бактерии
должны справляться с враждебным окружением, когда они проходят через кишечный эпителий и колонизируют основные, связанные с кишечником лимфатические
ткани. Как бактерии получают плацдарм перед иммунными реакциями хозяина,
до сих пор плохо понимается. Тем не менее, важным достижением последних лет стало установление значения одного из факторов патогенности возбудителя псевдотуберкулеза — токсического некротизирующего фактора, CNFY токсина в переходе
Y. pseudotuberculosis в персистенцию за счет уменьшения индуцированного им воспаления [25]. Подавление функции CNFY увеличивает IFN-γ опосредованные ответы, включающие невоспалительную противомикробную активность и толерогенез.
Этот процесс сопровождается преждевременным перепрограммированием транскрипционного ответа патогена на персистенцию, что дает бактериям преимущество в преодолении механизмов защиты хозяина и облегчает выживание в условиях
комменсализма. Авторами доказано, что персистенция Y. pseudotuberculosis в слепой кишке характеризуется подавлением индуцированных патогенами воспаления
и разрушения ткани, а удаление CNFY токсина может спровоцировать этот процесс
и переводить cnfY-мутант в персистентность.
Недавно установлено, что ген цитотоксического некротизирующего фактора
(cnfY) присутствует у всех 104 исследованных штаммах Y. pseudotuberculosis, выделенных на территории Российской Федерации за период 1966-2015 годов от больных
людей с диагнозом псевдотуберкулез, грызунов и объектов окружающей среды [7, 8].
Большинство изолятов (99,04 %) имели 1 аллель гена cnfY, содержащий делеции;
полноразмерный ген cnfY — аллель 2 — обнаружен у 0,96 % штаммов, выделенных
в Приморском крае. Впервые авторами показана корреляция между аллелем cnfY
и принадлежностью штамма к группе возбудителя дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки (ДСЛ) — особого клинико-эпидемического проявления псевдотуберкулеза [9]. При изучении биологической активности CNFY на эукариотические
клетки Hep-2 установлено, что токсин вызывал репликацию клеточного ядра без сопутствующего клеточного деления, в результате чего в культуре появились крупные
многоядерные клетки, как показано ранее [31]. В наших исследованиях [8] впервые
получены данные о биологическом действии токсина CNFY на эукариотические
клетки линии Vero E6 с формированием выраженных филоподий и ламеллоподий,
что свидетельствует об активации ГТФ-белков Cdc42 и Rac и может приводить к
апоптозу клеток.
Таким образом, российские штаммы Y. pseudotuberculosis, возбудителя ДСЛ,
также как и европейские штаммы, содержат ген cnfY, детерминирующий продукцию
цитотоксического некротизирующего фактора. Полученный продукт клонированного гена вызывал многоядерность в эукариотических клетках линии Hep-2 и Vero
E6. Однако по данным Псаревой Е.К. и др. [8], продукция CNFY у бактерий, ассоциированных с ДСЛ, может приводить к апоптозу клеток хозяина и невозможности
патогена использовать их резерв для собственной жизнедеятельности и размножения. По нашему мнению, это косвенно предполагает способность возбудителя ДСЛ
к персистенции.
Процесс, инициированный CNFY , двусторонен [25]. С одной стороны, присутствие CNFY увеличивает уровень воспаления и IL-6 / IL-33, что способствует:
острой фазовой реакции, индуцирует коагглютинацию и обеспечивает рекрутирование нейтрофилов, приводящее к более высокому продуцированию активных
форм кислорода и протеаз [27]. Этот процесс может значительно усиливать воспалительную реакцию, вызванную Y. pseudotuberculosis, приводить к массивному
повреждению тканей и дисбактериозу, что приводит к быстрой смерти или устранению инфекции у большинства инфицированных животных. С другой стороны,
вызванное CNFY воспаление может способствовать системному распространению
инфекции.
Присутствие cnfY-мутанта почти не имеет аналогов, и только слабый ответ хозяина обнаруживается против бактерий «дикого» типа, который включает механизмы иммунного подавления, такие как аргинин-истощающий фермент Arg1. Arg1
контролирует активацию и пролиферацию Т-клеток, подавляет воспаление и повреждение тканей во время персистентной стадии ряда внутриклеточных вирусных и
бактериальных патогенов, например, микобактерий туберкулеза [22].Кроме того, известно, что воспалительные медиаторы, такие как IL-6 и TGF-β,
индуцируют развитие клеток TH17 и ингибируют дифференцировку регуляторных
Т-клеток (Treg) [27], что также может способствовать защите от внеклеточных бактериальных инфекций. Чтобы проверить, играет ли снижение воспаления, вызванного
IL-6, важную роль в установлении персистенции Yersinia, W. Heine et al. попытались
истощить IL-6 с помощью антител [25]. Во всех предыдущих исследованиях антитело успешно использовалось для истощения IL-6 у неинфицированных мышей, но
истощение IL-6 у инфицированных Yersinia мышей не удавалось.
Острая инфекция, вызванная cnfY-мутантом, характеризуется индукцией нескольких зависимых от интерферона генов (например, представления антигена,
Nos2 и GBP), которые дестабилизируют бактериосодержащие вакуоли и способствуют выделению цитозольного ЛПС [30]. Цитозольный липополисахарид запускает
фагоцитарный пироптоз через активацию каспазы-11 и инициирует высвобождение
IL-1α [36, 40], провоспалительного цитокина, экспрессия которого была сильнее
выражена при инфекции cnfY-мутантом по сравнению с мышами, инфицированными Y. pseudotuberculosis «дикого» типа. Это сопровождалось увеличением экспрессии многочисленных бактерицидных факторов, которые предотвращают системное воспаление, изменение симбиотической микробиоты и уменьшают тяжесть
заболевания. Выявлен также значительно более высокий уровень транскрипции
индуцируемого IFN-γ Ido1, многогранного фермента катаболизма триптофана, и
иммунная толерантность организма к бактериальной инфекции [42]. Это говорит о
том, что индуцированный Ido1 толерогенез может быть полезен в защите cnfY-мутанта от вредных атак иммунной системы, что поддержит его сдвиг в персистенцию.
Истощение триптофана через Ido1 впервые было описано как механизм ингибирования роста внутриклеточных патогенов, но также индуцирует стойкость внутриклеточного патогена (например, Chlamydia pneumoniae) и способствует хроническому
заболеванию [24, 28].
Наличие CNFY токсина резко усиливает активацию Rho GTPases и доставку противофагоцитарных и апоптотических эффекторных белков Yop в иммунные клетки,
поэтому можно предположить, что уменьшение этих процессов в отсутствие CNFY
ослабляет воспаление и усиливает установление персистентной инфекции [43]. Rho
GTPases и их непосредственные нисходящие эффекты становятся ключевыми регуляторами динамики клеточного актиномиозина и, как таковые, важны для подвижности лейкоцитов [14, 15]. Следовательно, отсутствие CNFY будет уменьшать
инфильтрацию тканей лейкоцитами и воспаление, как показано в слепой кишке
мышей, инфицированных cnfY-мутантом.
До сих пор остается неясно, как CNFY-опосредованные изменения (i) отдельных Rho GTPases в целевых иммунных клетках, (ii) эффективность транслокации
Yop и (iii) экспрессия отдельных компонентов T3SS/Yop влияют на воспаление и
развитие персистентной инфекции. Поскольку различные компоненты являются
частью сложной сети, более подробный анализ их взаимоотношения и результата их
действий на стадии острой и персистентной инфекции необходим для определения
вклада отдельных факторов.
Многие клинические изоляты Y. pseudotuberculosis скрывают делецию в cnfY гене
[31]. Основываясь на полученных результатах Heine W. et al. [25] установили, что эта
потеря не только повышает долговременную персистенцию, но также обеспечивает
непрерывное поступление патогена в окружающую среду, что облегчает передачу его
в другие резервуары-хозяева. Гомологический токсин CNF-1 Escherichia coli также
присутствует только в менее чем 36-48% уросептических изолятах человека [37, 45].
Роль CNF-1 для вирулентности E.coli до сих пор не ясна, но недавнее исследование показало, что активность CNF-1 уменьшает нагрузку на патоген, потенцируя
ЛПС-инициированные IL-1β-опосредованные антимикробные реакции хозяина,
что способствует его выживанию во время бактериемии [17]. Одна из причин такого разнообразия может заключаться в том, что индивидуальный арсенал факторов вирулентности может облегчить сохранение CNF токсина, например, достаточная
экспрессия Yop/T3SS в Yersinia. В противоположность этому, CNF-ассоциированное
повреждение ткани ускоряет доступ патогенов к более глубоким тканям и облегчает
установление системных инфекций, что благоприятно для штаммов со сниженными свойствами инвазии тканей.
В целом, в настоящее время постулируется тесное равновесие, во-первых, между
механизмом воспаления, вызванным Yersinia, и механизмами смерти / клиренса и,
во-вторых, между индуцированным Yersinia иммунным подавлением и толерантностью, что способствует долгосрочной персистенции возбудителя псевдотуберкулеза.
Модуляция секретируемого CNFY токсина достаточна для смещения этого баланса
и изменения исхода Y. pseudotuberculosis инфекции. Более подробный анализ отдельных идентифицированных ответов хозяина на протяжении всей инфекции будет
давать ценную информацию для улучшения способов оценки, лечения и профилактики персистентных инфекций.
Резюмируя вышесказанное, можно заключить, что эволюция представлений о
патогенезе псевдотуберкулеза способствует углубленному пониманию сложности и
многообразия взаимодействия возбудителя инфекции и макроорганизма, а также
стимулирует разработку нового аспекта псевдотуберкулеза как персистентной инфекции.

Об авторах

Л. М. Сомова

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П.Сомова

Автор, ответственный за переписку.
Email: fake@neicon.ru

Доктор медицинских наук, профессор.

690087, Владивосток, ул. Сельская, 1; р.т. (423)244-24-44.

Россия

Б. Г. Андрюков

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П.Сомова

Email: fake@neicon.ru

690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.

Россия

Н. Ф. Тимченко

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П.Сомова

Email: fake@neicon.ru

690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.

Россия

Е. К. Псарева

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П.Сомова

Email: fake@neicon.ru

690087, Владивосток, ул. Сельская, 1.

Россия

Список литературы

Дополнительные файлы