ИНФЕКЦИОННАЯ СИМБИОЛОГИЯ


Цитировать

Полный текст

Аннотация

В статье обсуждается новое направление - инфекционная симбиология, изучающее взаимодействия микросимбионтов с хозяином при инфекции в условиях их биокоммуникативных взаимоотношений. Наличие взаимосвязи кишечной микробиоты с нарушениями гомеостаза человека постулирует тезис: организм человека - суперорганизм, включающий множество видов прокариот, где представители нормофлоры микробиоты - основной комплекс экстракорпоральной физиологической системы, работающей в качестве регулятора гомеостаза организма. При изучении межмикробных отношений в микросимбиоценозе определен его системообразующий фактор, включающий базовые универсальные функции микроорганизмов - репродуктивную (рост/размножение) и адаптационную (биопленкообразование и антилизоцимный тест). Показано, что взаимодействие микробов в векторе доминант-ассоциант, обеспечивающее функционирование микросимбиоценоза, реализуется через оппозитный (усиление/подавление) эффект репродуктивной и адаптационной функций микросимбионтов пары доминант-ассоциант, способствующий распознаванию свой-чужой. Межмикробное распознавание микросимбионтов свой-чужой опережает сигналинг адаптивного иммунитета хозяина, способствуя элиминации или сохранению микроба в организме в зависимости от результата идентификации. Отмечено, что микробный фактор, выполняя роль регулятора гомеостаза организма, осуществляет синергидное функционирование доминантной микрофлоры с хозяином. При проникновении чужеродных ассоциантов (патогенов) в организм защита хозяина реализуется путем индукции его адаптивного иммунитета через цитокиновую сеть. Ключевыми игроками кишечной микробиоты человека являются бифидобактерии, которые наряду с индукцией адаптивного иммунитета и изменением баланса про- и противовоспалительных цитокинов хозяина непосредственно регулируют микросимбиоценоз, включая систему гормонов и нейромедиаторов.

Полный текст

Начало нового тысячелетия ознаменовалось для инфектологии новыми идеями, повлекшими разработку перспективных научных направлений и подходов. Введение в научный оборот микробиологов термина «микробиом» (микробное сообщество, проживающее на единой территории) позволило Дж. Ледербергу [17] раздвинуть привычные рамки микрофлоры, а организм хозяина определить как суперорганизм со всем микробным населением биотопа. Не ускользнула от внимания микробиологов и мысль Нобелевского лауреата, что дальнейшая перспектива инфектологического направления будет развиваться как на генетическом, так и симбиотическом плацдарме, ибо симбиотические связи имеют не меньшее значение, чем трансгеномные перестройки микробной флоры. К тому же, появились работы, подтверждающие, что микробиота имеет важное значение в поддержании гомеостаза (здоровья) человека [16]. Обосновано положение, что симбиоз - биологическая основа инфекции. Аргументом тому определение симбиоза автором термина А.А. де Бари (1879), указывающего, что «Симбиоз - это продолжающееся тесное совместное существование различных организмов. Паразитизм является наиболее известной и очевидной формой симбиоза» [1]. Поддержку этому положению принесло и изучение природного явления - ассоциативного симбиоза, под которым понимают многокомпонентную интегральную систему, включающую хозяина в качестве макропартнера, стабильные доминантные микросимбионты и ассоциативные микросимбионты с разнонаправленными воздействиями, определяющими формирование, стабильность существования и продуктивность симбиоза в целом [2]. Это позволило выделить три основных вектора взаимодействия симбионтов: 1) хозяин-доминантный партнер; 2) хозяин-ассоциативные микроорганизмы; 3) доминант-ассоциант (микросимбиоценоз). Разделение четко очерченных векторов взаимодействия симбионтов позволило использовать патогенный и персистентный потенциал микробиоты для решения вопросов о механизмах взаимодействий как проэукариот, так и пропрокариот. В свою очередь, это дало основание рассматривать инфекцию в качестве модельной системы ассоциативного симбиоза [3]. При изучении взаимоотношений симбионтов в рамках обозначенных векторов при инфекции стало совершенно очевидно, что взаимодействие доминантной микрофлоры и хозяина (1 вектор) определяет колонизационную резистентность биотопов хозяина. Колонизационная же резистентность хозяина - это физиологическая регуляторная система, контролирующая проникновение эндогенных и экзогенных патогенов, где описаны синергидные функции доминантов для хозяина, включающие: метаболизм нормофлоры за счет собственного ферментного набора «дорасщепляющего» углеводные, жировые и белковые субстраты пищи; синтез витаминов группы В («биофабрика» витаминов); защита хозяина от ассоциативных микроорганизмов за счет прямого антагонизма и антиперсистентного действия в отношении аллохтонных патогенов; детоксицирующее действие анаэробной нормофлоры, выполняющей роль «второй печени»; и иммуномодулирующий эффект нормофлоры. К тому же, оказалось, что видовой состав нормофлоры в каждой микробиоте различен и определяется теми внешними и внутренними факторами среды, в которой проживают эти микроорганизмы. Наличие взаимосвязи микробиоты с организмом хозяина определяет участие микроорганизмов в защите, метаболизме и репродуктивных функциях макропартнера [14]. При сравнении нестерильных животных с гнотобионтами оказалось, что микроорганизмам принадлежит большая часть метаболитов, обнаруживаемых в плазме крови животных [20]. Развитие технологии секвенирования геномов и подходов, основанных на биоинформатике, позволило внести ясность в особенности состава основной резидентной микрофлоры (ядро метагенома) разных биотопов организма, а также определить некоторые ее различия в норме и при патологии человека. Оказалось, что микробиом вариабелен и связан с биотопом хозяина. Однако видовой состав основных (характерных для биотопа) видов микроорганизмов достаточно стабилен, несмотря на индивидуальные различие и некоторое варьирование структуры микробного сообщества во временном интервале [13, 19]. Вместе с тем, установлено, что различия белкового профиля бифидобактерий отражают уникальность спектра белков (протеома) каждого отдельного штамма (штаммоспецифичность), определяя их функциональную активность, особенности взаимодействия с ассоциативными микросимбионтами и интеграцию с организмом хозяина при ассоциативном симбиозе человека [6]. Стабильность присутствия резидентных видов микроорганизмов и их уникальный состав обеспечивают платформу для формирования гомеостаза организма и состояния здоровья человека. Микробиом же человека, применительно к кишечной микробиоте, представлен шестью основными группами микроорганизмов (Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidates, Cyanobacteria, Fusobacteria), соотношение между которыми варьирует в зависимости от биотопа [15, 18]. При оценке огромного потенциала метаболических функций доминантных микроорганизмов в кишечной микробиоте выявилась прямая связь индигенной микрофлоры (бифидобактерий) с развитием изолированных лимфоидных фолликул специализированных кишечных структур, составленных из дендритных клеток и агрегатов В-клеток [21]. Популяции кишечных иммунных клеток буквально «требуют» микробиоту с ее бифидофлорой для своего развития и функционирования. Отсюда следует, и мы на это обратили внимание [6], что этим комменсальным микроорганизмам место жительства в организме хозяина забронировано, а механизмы хозяина и микробиоты вовлечены в тесное синергидное сотрудничество в целях сохранения устойчивого симбиоза. Это проливает свет на осуществление первичной дискриминации свой-чужой при встрече с ассоциативной микрофлорой. Экспериментальным подтверждением этой мысли является выявленный феномен микробного распознавания бифидофлорой свой-чужой по оппозитному (усиление/подавление) эффекту базовых физиологических функций (репродукция и адаптация) ассоциативных микросимбионтов в паре доминант-ассоциант [4]. Не исключено, что это инициальные ступени иммунологического «сигналинга» задолго до включения иммунной системы для опознавания чужеродной информации в организме хозяина. Включение же в ассоциативный симбиоз бактерий-ассоциантов (2 вектор) приводит к разным исходам инфекции, что зависит от патогенного потенциала ассоциантов - пато-генассоциированных молекулярных паттернов (ПАМП), их способности преодолевать распознающие механизмы врожденного иммунитета хозяина - паттернраспознающие рецепторы (ПРР), определяющие стереотипные и консервативные в эволюции молекулы, присущие большим группам микроорганизмов [8]. Защитные субстраты экониш хозяина преодолеваются ассоциантами за счет приобретения антифакторов (антилизоцимная, антикарнозиновая, антилактоферри-новая, антииммуноглобулиновая и др. активность), способствующих выживанию (пер-систенции) бактерий при инфекции. Приведенный материал в настоящее время значительно расширяется за счет симбиотического подхода в его изучении, но незыблемым остается традиционный профессиональный подход микробиологов к рассмотрению и выявлению новых функций микросимбионтов для хозяина, а иммунологов к оценке защитного ресурса организма при инфекции с включением цитокинового профиля исследований. Иное дело изучение третьего вектора ассоциативного симбиоза - микросимбиоцено-за, где в работу включены не только микробиологи, иммунологи, но и биохимики, физиологи, биофизики и др. специалисты. К сожалению, этот слабо изученный вектор недооценен в защите хозяина. Что же такое микросимбиоценоз? Микросимбиоценоз - единая динамическая система, состоящая из многовидовых консорциумов микроорганизмов, образующих симбиотические связи между собой и макроорганизмом в условиях биокоммуникативного общения с широким диапазоном адаптационных возможностей (ауторегуляции и аутостабилизации) с целью создания гомеостаза для своей жизнедеятельности и хозяина [7]. Нам представляется, что термин «микросимбиоценоз» с точки зрения тезаурусного определения включает все три основные составляющие: микроорганизмы, совместное проживание и общение (биокоммуникативная активность) как между собой, так и с хозяином. В связи с этим, изучение физиологии микросимбиоценоза было сконцентрировано на рассмотрении основных базовых физиологических функций микросимбионтов и построении системообразующего фактора этого вектора симбиоза с учетом инфектологи-ческих интересов. Оценивая микросимбиоценоз в качестве биологической системы, обладающей регуляторной функцией, направленной на поддержание собственной сложной многовидовой структуры и выступающей регулятором гомеостаза организма хозяина, мы выделили 2 наиболее важные функции микробных клеток: размножение и их адаптацию к меняющимся условиям среды. Ради чего природа трудилась на протяжении многих веков эволюции живых организмов? Ответ один - чтобы организм мог выжить и произвести новое поколение. Другими словами, воспроизводство вида - основная цель. В соответствии с названными базовыми функциями были уточнены их критерии. Для контроля за размножением - это колониеобразующие единицы (КОЕ), т.е. число микробных клеток, а адаптации - факторы персистенции (переживания). Универсальный характер факторов персистенции позволил выделить биопленкообразование (БПО) и анти-лизоцимную активность (АЛА) как отражающие адаптивные возможности микроорганизмов и встречающиеся одинаково часто как при эубиозе, так и дисбиозе. На основе полученных данных был выявлен высокий коэффициент кластерной диф-ференцировки этих характеристик по сравнению с другими биологическими параметрами микросимбионтов, что позволило выделить их в системообразующий фактор микро-симбиоценоза. Выбор этих универсальных тестов, характеризующих базовые функции микросимбионтов, важен и позволяет одновременно решить вопрос об определении «биомишени», без чего невозможна регуляция биосвойств микроорганизмов и отбор эффективных средств для борьбы с инфекцией. Внимания заслуживают материалы по установлению регуляторной функции экзометаболитов бифидофлоры в отношении аллохтонных микроорганизмов: в высоких концентрациях они подавляют размножение условно патогенных микроорганизмов, а в субингибиторных - модифицируют персистентный потенциал (АЛА и БПО) последних. Эти эксперименты способствовали разработке способа микробного распознавания свой-чужой в микросимбиоценозе кишечника человека с использованием метаболитов микросимбионтов при соинкубировании доминантной микрофлоры с ассоциативной [7]. Экспериментально выявленный оппозитный (усиление/подавление) феномен базовых физиологических функций микроорганизмов (размножение и персистенция) в условиях взаимодействий в паре доминант-ассоциант позволил осуществить межмикробное распознавание свой-чужой. Это стало возможным в условиях разработки алгоритма межмикробного распознавания и создания математической модели дифференцирования микроорганизмов. Перспективы этой работы очевидны и вряд ли нуждаются в комментариях. Логическим продолжением изучения физиологии микросимбиоценоза следует рассматривать материалы по лекарственной регуляции биосвойств микросимбионтов. Практическая направленность этих исследований определяется возможностью их использования в клинической практике, так как биоэффекты были оценены с применением широкого круга препаратов: антибиотиков, про- и пребиотиков, иммуномодуляторов, гормонов, фитопрепаратов и микробных «сигнальных» метаболитов. Полученные данные важны для клиницистов инфектологического профиля. Интерес представляют и материалы по изучению роли микробного фактора в регуляции гомеостаза организма. В этих исследованиях удалось установить, что незначительные сбои в гомеостазе хозяина, сопровождающиеся дисбиозом различной степени выраженности, способствуют нарушению функционирования висцеральных систем организма. Это демонстрируют клинико-лабораторные данные по нарушениям опорно-двигательного аппарата у детей с дисбиозом и дисплазиями соединительной ткани [12]. Аналогичные выводы сделаны в работе по анализу неудач в экстракорпоральном оплодотворении, что напрямую связано с дисбиозом обследованного контингента [9]. Наличие дисбаланса цитокиновой сети в условиях инфекционной патологии репродуктивного тракта женщин рассматривается как возможная причина рекуррентных спонтанных абортов раннего гестационного периода [11]. Значителен вклад микробного фактора в нарушение гомеостаза при грибково-бактериальной патологии, где расшифрованы патогенетические механизмы формирования хронической инфекции [5]. Наконец, в самое последнее время появились материалы [10], показавшие, что вклад микробной сенсибилизации к C. pneumoniae и латентного воспаления в развитие и дестабилизацию атерогенез-ассоциирован-ных заболеваний очевиден, а регистрируемый у таких больных недостаточный для элиминации персистирующих патогенов уровень цитокинов служит постоянно провоцирующим фактором неблагополучия эндотелия, способствуя развитию атеросклероза у человека. Таким образом, экспериментальное изучение проблем медико-биологического плана уже сегодня реализуется в работах клинического профиля, а направление инфекционной симбиологии приобретает реальные очертания.
×

Об авторах

О. В Бухарин

Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза

Список литературы

  1. Де Бари А.А. (1879). Цит. по Руш К., Руш Ф. Микробиологическая терапия. М., Арнебия, 2003.
  2. Бухарин О.В., Лобакова Е.С., Немцева Н.В., Черкасов С.В. Ассоциативный симбиоз. Екатеринбург, УрО РАН, 2007.
  3. Бухарин О.В. Инфекция - модельная система ассоциативного симбиоза. Журн. микробиол. 2009, 1: 83-86.
  4. Бухарин О.В., Перунова Н.Б. Симбиотические взаимоотношения человека и микроорганизмов. Физиология человека. 2012, 38 (1): 128-138.
  5. Бухарин О.В., Перунова Н.Б., Челпаченко О.Е., Иванова Е.В., Черных Л.П. Роль межмикробных взаимодействий Candida spp. при патологии опорно-двигательного аппарата у детей. Проблемы медицинской микологии. 2013, 15 (3): 14-17.
  6. Бухарин О.В., Перунова Н.Б., Иванова Е.В. Бифидофлора при ассоциативном симбиозе человека. Екатеринбург, УрО РАН, 2014.
  7. Бухарин О.В., Перунова Н.Б. Микросимбиоценоз. Екатеринбург, УрО РАН, 2014.
  8. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб, Наука, 2006.
  9. Кремлева Е.А., Константинова О.Д., Черкасов С.В. Микроэкологическое состояние вагинального биотопа пациентов, оппозитных по фертильности в программе ЭКО. Медицинский альманах 2010, 4 (13): 95-97.
  10. Карпунина Н.С., Бахметьев Б.А., Заикина М.В. Признаки микробной сенсибилизации у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Журн. микробиол. 2015, 1: 75-81.
  11. Ширшов С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. Екатеринбург, УрО РАН, 1999.
  12. Челпаченко О.Е. Патогенетическое значение микробиоценоза кишечника у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани и возможные пути коррекции. Автореф. дис. докт.мед. наук. Оренбург, 2003.
  13. Arumugam M., Raes J., Pelletier E. et al. Enterotypes of the human gut microbiom. Nat. 2011, 473: 174180.
  14. Benson A.K., Kell S.A. Legge R. et al. Individuality in gut microbiota composition is a complex polygenic trait shaped by multiple environmental and host genetic factors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107: 18933-18938.
  15. Cho I., Blaser M.J. The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat. Rev. Genet. 2012, 13 (4): 260-270.
  16. Hooper L.V., Gordon J.I. How host - microbial interaction shape the nutrient environment ofthe mammalian inte. Ann. Rev. Nutr. 2011, 22: 283-307.
  17. Lederberg J., McCray A.T. «Ome sweet» omics: - a genealogical treasury of words. Scientist. 2001, 15 (7): 8.
  18. Nelson K.E. Metagenomics of the human body. N.Y Springer, L. Dordrecht Heidelberg, 2011.
  19. Qin J., Li R., Raes J. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequences. Nat. 2010, 464: 59-65.
  20. Wikoff W.R., Anfora A.T, Liu J. et al. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian flood metabolites. Proc.Nat. Acad. Sci. USA. 2009, 106: 3698-3703.
  21. Wong J.M., de Souza R., Kendall C.W et al. Colonic health: Fermentation and short chain fatty acids. J. Clin. Gactroenterol. 2006, 40: 235-243.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Бухарин О.В., 2015

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-75442 от 01.04.2019 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах