ЧАСТОТА АНТИТЕЛ К ПОВЕРХНОСТНОМУ И ЯДЕРНОМУ АНТИГЕНАМ ВИРУСА ГЕПАТИТА В У НАСЕЛЕНИЯ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА В 2013 Г


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Определить частоту антител к поверхностному (анти-HBs) и сердцевинному (анти-HBc) антигенам гепатита В у населения Санкт-Петербурга различного возраста для оценки протективного коллективного иммунитета к вирусу гепатита В (ГВ). Материалы и методы. Сыворотки крови 970 человек (491 мужчин, 479 женщин) 10 возрастных групп от 0 до 50 лет и старше исследованы на наличие anti-HBs и anti-HBc IgG методом имму-ноферментного анализа с использованием коммерческих диагностических тест систем. Результаты. В целом анти-HBs в концентрации 5 мМЕ/мл и более выявлены у 603 обследованных (62,2%). Анти-HBs в концентрации 10 мМЕ/мл и более выявлены у 53,9%. Частота анти-HBs в протективном титре у лиц мужского и женского пола в целом оказалась одинаковой (52,6% и 55,2% соответственно). Сопоставление повозрастных показателей серопротекции и заболеваемости острым ГВ в Санкт-Петербурге выявило обратную корреляционную зависимость средней силы (r=-0,54). Заключение. Результаты работы подтверждают высокую эффективность программы вакцинопрофилактики ГВ в Санкт-Петербурге и акцентируют внимание на необходимости проведения и далее широких мероприятий по иммунизации населения против ГВ.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Вакцинация против гепатита В (ГВ) рекомендована ВОЗ как одно из самых эффективных мероприятий по борьбе с этой инфекцией и ее крайне неблагоприятными исходами в хронический гепатит, цирроз печени и первичный рак печени [10]. В настоящее время более 160 стран во всем мире используют вакцины против ГВ [10]. В России иммунизация против ГВ гарантирована Национальным календарем профилактических прививок, утвержденным Министерством здравоохранения страны в 2001 г. [4]. Благодаря широкомасштабным мероприятиям по иммунизации населения против ГВ удалось значительно снизить заболеваемость острыми формами инфекции. В 2012 г. показатель острого ГВ в стране составил всего 1,4 на 100 000, что в 31 раз ниже уровня одного из самых неблагополучных годов в допрививочную эпоху - 1999 (43,8 на 100 000). В Санкт-Петербурге снижение заболеваемости за этот период составило даже 39 раз [1]. Тем не менее, случаи острого ГВ продолжают регистрировать. Известно, что протективными свойствами обладают антитела к поверхностному антигену вируса ГВ (анти-HBs), которые индуцируются вакциной против ГВ или естественной инфекцией, завершившейся выздоровлением [5]. В последнем случае, кроме анти-HBs выявляются антитела и к другим антигенам вируса, в частности, к сердцевинному белку класса IgG (анти-HBc). Многочисленными исследованиями продемонстрировано, что после аппликаций вакцины у 90% и более здоровых лиц вырабатывются анти-HBs и формируется стойкая иммунологическая память [11, 12, 14]. Вместе с тем, остается неизвестным, какой уровень коллективного иммунитета к вирусу ГВ способен эффективно сдерживать развитие эпидемического процесса, как это определено, например, для кори и полиомиелита на уровне не менее 95% [7, 16]. Учитывая, что механизм передачи вируса ГВ значительно уступает по эффективности аспирационному и фекально-оральному механизмам [6], не исключено, что минимальный защитный уровень коллективного иммунитета может существенно отличаться от такового при кори и полиомиелите. В связи с указанным, целью настоящего исследования явилось определение частоты антител к поверхностному (анти-HBs) и сердцевинному (анти-HBc) антигенам ГВ у населения Санкт-Петербурга различного возраста для оценки протективного коллективного иммунитета к вирусу ГВ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Для выполнения работы по специальной программе методом случайной выборки в период с ноября 2012 по апрель 2013 гг. собирали образцы сыворотки крови детей и взрослых - пациентов неинфекционных стационаров, а также доноров крови. Всего получены сыворотки от 970 человек (491 от мужчин, 479 от женщин), относящихся к 10 возрастным группам: 0 - 11 мес., 1 - 2 года, 3 - 6 лет, 7 - 10 лет, 11 - 14 лет, 15 - 19 лет, 20 - 29 лет, 30 - 39 лет, 40 - 49 лет, 50 лет и старше. В каждой возрастной группе было примерно по 100 образцов. Образцы сывороток до исследования хранили при -20°С. Все сыворотки исследовали на наличие anti-HBs и anti-HBc IgG методом иммуно-ферментного анализа с использованием коммерческих диагностических тест-систем производства НПО Микроген НППБ «ИмБио» (Нижний Новгород) и «Вектор-Бест» (Новосибирская область). Количественный анализ anti-HBs проводился с помощью стандартных образцов с известным количественным содержанием антител в мМЕ/ мл. Полуколичественный анализ anti-HBc проводили по отношению s/c (отношение ОП тестируемого образца к отсекающему уровню) и выражали в условных единицах. Содержание в образце анти-HBs в количестве 10 мМЕ/мл и более принималось за протективный уровень, а показатель числа таких проб на 100 исследованных считался серопротективным уровнем. Положительными считали и пробы со значениями анти-HBs от 5 до 10 мМЕ/мл согласно инструкции по применению. Показатель всех положительных проб в расчете на 100 исследованных принимали за уровень серопре-валентности. Для сравнения количественного содержания анти-HBs в разных возрастных группах определяли среднегеометрические значения концентрации anti-HBs. Сыворотки крови, в которых обнаруживались только анти-HBc, были исследованы также на HBsAg с использованием коммерческой тест-системы производства «Вектор-Бест». Для оценки влияния уровня серопревалентности и серопротекции на заболеваемость острым ГВ выполняли корелляционный анализ между этими показателями. Информация о заболеваемости острым ГВ в различных возрастных группах населения в городе в 2012 г. предоставлена Управлением Роспотребнадзора. Данные по выявлению анти-НВс сравнивали с результатами, полученными в 1999 г. при обследовании 1000 человек и опубликованными в [8]. Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью электронной таблицы Excel прикладного пакета Microsoft office 2007 с использованием t- критерия Стьюдента для подтверждения достоверности различий. РЕЗУЛ ЬТАТЫ В целом анти-HBs в концентрации 5 мМЕ/мл и более выявлены у 603 обследованных (62,2%, ДИ: 59,1 - 65,3). Уровень серопревалентности у детей 0 - 14 лет был несколько выше, чем у подростков и взрослых старше 15 лет (65,8%, ДИ: 61,5 - 70,3 и 58,8%, ДИ: 54,5 - 63,3 соответственно, p>0,05). В выявляемой концентрации анти-HBs детектировали у 58,2% (ДИ: 53,8 - 62,7) лиц мужского пола и 66,0% (ДИ: 61,8 - 70,4) - женского пола, p>0,05. Показатели серопревалентности у детей различного пола оказались примерно одинаковыми (66,2%, ДИ: 60,1 - 72,6 - мальчики, 65,4%, ДИ: 59,3 - 71,7 - девочки), тогда как у взрослых наблюдался достоверно более высокий показатель у женщин (66,5%, ДИ: 60,8 - 72,6) по сравнению с мужчинами - 50,8%, ДИ: 44,6 - 57 (p<0,01). В детских возрастных группах анти-HBs выявляли с частотой 60 - 70%. Исключение составили только дети младшего школьного возраста 7 - 10 лет, у которых анти-HBs обнаруживали с частотой 53,3%, ДИ: 42 - 64,6. У подростков и взрослых старше 15 лет достаточно высокая серопревалентность зафиксирована в группах 15 - 19 лет (78,1%, ДИ: 70,2 - 86,6) и 20 - 29 лет (82,2%, ДИ: 74,7 - 91,6). В возрастных группах старше 29 лет этот показатель варьировал от 41,0% до 48%, что достоверно ниже, чем во всех группах более молодого населения (53,3 - 82,2%, p<0,05). Важнейший показатель серопротекции, показывающий долю населения с защитной концентрацией анти-HBs, в целом имел общие тенденции с уровнем серопрева-лентности в различных возрастных и половых группах, но оказался существенно ниже. Так, в целом у населения города анти-HBs >5 мМЕ/мл обнаруживали с частотой 62,2%, ДИ: 59,1 - 65,3, тогда как анти-HBs в концентрации 10 мМЕ/мл и более - лишь у 53,9%, ДИ: 50,8 - 57,1 (p<0,01). Во всех исследованных возрастных группах имелись различия показателей серопревалентности и серопротекции. У детей это различие варьировало от 6,1 до 8,4%. Небольшое различие (5,7%) отмечено у подростков 15 - 19 лет. А вот у взрослых 20 - 29 лет и старше показатели серопротекции оказались ниже показателей серопревалентности: от 12,1% (50 лет и старше) до 18,8% (20 - 29 лет). Как следствие, анти-HBs в защитном титре обнаруживали лишь у 30%, ДИ: 24,8 - 35,2 лиц старше 30 лет. Наименее защищенной по показателю серопротекции (45,3%, ДИ: 34,1 - 56,6) группой детей являлись дети 7 - 10 лет: показатель достоверно отличался от таковых в соседних младшей группе дошкольников 3 - 6 лет (64,1%, ДИ: 54,3-73,9 - p<0,05) и группе старших школьников 11 - 14 лет (63,5%, ДИ: 54,2 - 72,7 - p<0,05). В целом показатель серопротекции у детей 0 - 14 лет (58,1%, ДИ: 53,6 - 62,5) достоверно превышал таковой у лиц старше 15 лет (50,1%, ДИ: 45,7 - 54,5) - p<0,05. Самый высокий показатель серопротекции установлен у подростков 15 - 19 лет - 72,4%, ДИ: 63,8 - 80,9. Намного ниже уровень защищенного населения имел место у лиц 30 - 39 лет (28%, ДИ: 19,2 - 36,8), 40 - 49 лет (32%, ДИ: 22,9 - 41,1) и 50 лет и старше (31,3%, ДИ: 22,2 - 40,4). Частота анти-HBs в протективном титре у мужчин и женщин в целом оказалась одинаковой (52,6%, ДИ: 48,1 - 57,1 и 55,2%, дИ: 50,8 - 59,6 соответственно). Этот показатель не различался у мальчиков (58,9%, ДИ: 52,5 - 65,2) и девочек (57,3%, ДИ: 50,9 - 63,6) до 14 лет, а вот у лиц мужского пола старше 15 лет он оказался несколько ниже (46,8%, ДИ: 40,6 - 53), чем у лиц женского пола (53,3%, ДИ: 47,2 - 59,4). Однако это различие было статистически не достоверно (p>0,05). Измерение количественного содержания анти-HBs в сыворотках и определение среднегеометрической концентрации (СГК) антител в отдельных возрастных группах позволили установить определенные закономерности. Так, максимальные СГК ани-HBs выявлены у детей 1 - 2 лет - 78,8 мME/мл с последующим снижением показателя у дошкольников 3 - 6 лет (58,4 мМЕ/мл) и младших школьников 7 - 10 лет (42,9 мМЕ/мл). Следующий значимый показатель СГК, превышающий таковой у детей 1 - 2 лет, установлен у школьников 11 - 14 лет (102 мМЕ/мл). В более старших возрастных группах отмечалось постепенное снижение СГК: 82,9 мME/мл у подростков 15 - 19 лет, 58,5 мМЕ/мл - у взрослых 20 - 29 лет, 44,4 мМЕ/мл - у лиц 30 - 39 лет, 42,1 мМе/мл - у лиц 40-49. У взрослых старше 50 лет опять наблюдалось повышение СГК анти-HBs до 64,1 мМЕ/мл. Показатели СГТ зависели от структуры количественного содержания анти-HBs в разных возрастных группах. У детей доля образцов с содержанием анти-HBs 10 мМЕ/мл и выше в целом достигала 88,6%, тогда как у взрослых она была существенно ниже - 78,4%, а у взрослых старше 30 лет - даже 70,5% (p<0,01). Сопоставление повозрастных показателей серопротекции и заболеваемости острым ГВ в Санкт-Петербурге выявило обратную корреляционную зависимость средней силы (r=-0,54). Самая высокая заболеваемость острым ГВ в 2012 г. зафиксирована в возрастной группе 30 - 39 лет - 6,1 %ооо. В этой же возрастной группе отмечен и самый низкий показатель серопротекции - 28%. Необходимо отметить, что случаи острого ГВ также регистрировали и в возрастных группах 20 - 29 лет (3,25 0/0000), 15 - 19 лет (1,2 0/0000) при значительно более высоких показателях серопротекции - 63,4% и 72,4% соответственно. Антитела к сердцевинному антигену вируса в целом были выявлены в образцах сыворотки крови 165 человек (17,0%, ДИ: 16,8 - 17,3). У детей 0 - 14 лет анти-НВс обнаруживали с частотой 14,2%, ДИ: 13,9 - 14,5, что достоверно реже, чем у лиц старше 15 лет - 19,6%, ДИ: 19,2 - 20 (p<0,05). Эти антитела выявляли одинаково часто у лиц мужского и женского пола как у детей 0 - 14 лет (14,7%, ДИ: 14,2 - 15,2 и 13,7%, ДИ: 13,2 - 14,1 соответственно), так и у подростков и лиц старше 15 лет (21,0%, дИ: 20,4 - 21,5 и 17,9%, ДИ: 17,4 - 18,4 соответственно). В большинстве (66,7%) анти-НВс позитивных образцов одновременно обнаруживали и анти-HBs, а частота наличия антител к двум антигена в целом составила 11,3%, ДИ: 11,1 - 11,6. Этот показатель увеличивался с возрастом от 8,8%, ДИ: 8,5 - 9,1 у детей 0 - 14 лет до 13,7%, ДИ: 13,3 - 14,0 у лиц старше 15 лет (p<0,05), достигая максимальных значений 26,3%, ДИ: 25,3 - 27,3 у лиц 50 лет и старше. Необходимо отметить, что в 32,3% образцов выявляли только анти-НВс, а частота таких находок в целом составила 5,7%, ДИ: 5,5 - 5,8 и не различалась у детей 0 - 14 лет (5,4%, ДИ: 5,2 - 5,6) и взрослых (5,9%, ДИ: 5,7 - 6,2). Самые высокие показатели изолированного выявления анти-НВс зафиксированы в возрастной группе 3 - 6 лет (12,0%, ДИ: 11,3 - 12,7) и 50 лет и старше (13,1%, ДИ: 12,4 - 13,8). Ни в одном из таких образцов не был обнаружен HBsAg при тестировании в ИФА. Измерение концентрации анти-НВс полуколиче-ственным методом выявило различия между группами детей и взрослых. У детей 0 - 14 лет доля проб с концентрацией анти-НВс более 10 у.е. составила 16,7%, тогда как у взрослых - 42,4%. Соответственно средний показатель s/c при выявлении анти-НВс у детей составил 4,9, а у взрослых - 8,0. Сравнение полученных результатов по выявлению анти-НВс в 2012, 2013 гг. с данными аналогичного сероэпидемиологического исследования, проведенного в 1999 году, продемонстрировало достоверное снижение частоты анти-HBc у населения в целом. В 1999 году этот показатель составлял 22,7%, ДИ: 20,1 - 25,3, а в 2012, 2013 гг. - 17%, ДИ: 16,8 - 17,3 соответственно (p<0,02). Достоверное снижение частоты анти-НВс до 19,6%, ДИ: 19,2 - 20,0 (p<0,01) в 2012, 2013 гг. имело место у лиц старше 15 лет. Этот показатель в 1999 г. достигал 32,3%, ДИ: 28,2-36,4. У детей до 14 лет частота анти-НВс в оба сравниваемых периода практически не отличалась - 13%, ДИ: 10 - 16 в 1999 г. и 14,2%, ДИ: 13,9 - 14,5 в 2012, 2013 гг. Необходимо однако отметить, что снижение частоты выявления антител к ядерному антигену произошло во всех возрастных группах, кроме детей до 1 года и 3 - 6 лет, у которых показатели в 2012, 2013 гг. увеличились примерно в 2 раза (9%, ДИ: 3,4 - 14,8 и 20%, ДИ: 19,1 - 20,9 у детей до года и 12%, ДИ: 5,6 - 18,4 и 23,9%, ДИ: 22,9 - 24,9 у детей 3 - 6 лет). В 1999 году anti-HBc обнаруживали чаще у мужчин - 37,3%, ДИ: 31,3 - 43,3, чем у женщин - 27,4%, ДИ: 21,9 - 32,9 (p<0,05). В 2012, 2013 гг. существенных различий этого показателя по полу не выявлено. ОБСУЖДЕНИЕ Впервые в условиях массовой вакцинопрофилактики в России проведено широкомасштабное исследование коллективного иммунитета к вирусу ГВ, формирующегося за счет активной иммунизации препаратами второго поколения на основе очищенного генноинженерного HBsAg, а также перенесенного в прошлом манифестного или бессимптомного острого ГВ у населения Санкт-Петербурга. Через 10 лет после начала массовой иммунизации против ГВ антитела к поверхностному антигену вируса выявлены в целом у 62,2% обследованных, в том числе в концентрации 10 и более мМЕ/мл - у 53,9%. Для такого короткого срока массовой «интервенции» по защите жителей от ГВ этот уровень можно признать очень высоким. Значительный уровень коллективного иммунитета зафиксирован в различных возрастных группах детей, подростков и взрослых 20 - 29 лет (60-80%). Похожие возрастные показатели частоты анти-HBs приводятся в публикациях специалистов из стран, в которых рутинная вакцинация против гепатита В стартовала еще в конце 80-х - начале 90-х годов [9, 11]. Такой уровень коллективного иммунитета может, по-видимому, оказать существенное влияние на эпидемический процесс, проявляющийся острыми манифестным формами ГВ. В 2012 г. в Санкт-Петербурге не зарегистрировано ни одного случая острой инфекции у детей 0 - 14 лет. Большинство случаев острого ГВ имели место у взрослых 30 - 39 лет, у которых был зафиксирован и самый низкий уровень частоты анти-HBs (28%). Зависимость заболеваемости острыми манифестными формами ГВ от уровня протективного коллективного иммунитета подтверждается результатами проведенного в рамках настоящего исследования корреляционного анализа, установившего связь средней силы между явлениями, а также данными, полученными в других странах [15]. Вместе с тем, следует обратить внимание на то, что случаи острой инфекции зарегистрированы и в возрастных группах 15 - 19 лет и 20 - 29 лет при уровне коллективного иммунитета 60 - 70%. Вероятно, это связано с действием эффективных малоконтролируемых путей передачи возбудителя, реализующихся среди молодых людей. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости увеличения иммунной прослойки до более высокого уровня (возможно, до 90%) для минимизации возможности заражения вирусом ГВ в условиях огромного количества больных хроническим гепатитом В - длительных источников возбудителя [3]. Это будет способствовать, несомненно, дальнейшему снижению заболеваемости острым ГВ. Исследование частоты анти-HBc, свидетельствующее об имевшемся контакте с вирусом ГВ, показало достоверное снижение показателя в 2012, 2013 гг. по сравнению с 1999 г., что также корреспондируется со снижением заболеваемости манифестными острыми формами ГВ и косвенно свидетельствует о снижении интенсивности циркуляции возбудителя. Однако следует отметить, что анти-НВс выявляли у 14,2% детей и в 2012, 2013 гг. на фоне массовой иммунизации. Похожие данные были опубликованы по результатам обследования населения на анти-НВс в некоторых других регионах России [2]. В большинстве случаев (62,1%) анти-НВс обнаруживали вместе с анти- HBs, что подтверждает перенесение в прошлом гепатита В, завершившееся выздоровлением. Наблюдения в других странах [9, 13] подтверждают, что несмотря на массовую иммунизацию, скрытая циркуляция вируса ГВ может продолжаться. Как правило, инфекция протекает бессимптомно и завершается выздоровлением. В настоящем исследовании также не выявлено сывороток с HBsAg в случае содержания в них анти-НВс. Тем не менее, этот вопрос требует специального тщательного изучения. Результаты работы подтверждают высокую эффективность программы вакцино-профилактики ГВ в стране и акцентируют наше внимание на необходимости проведения широких мероприятий по иммунизации населения против ГВ и впредь, поскольку оптимальный уровень коллективного иммунитета пока не достигнут.
×

Об авторах

С. Л Мукомолов

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургский государственный университет

Д. Д Болсун

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург

В. К Красняков

Санкт-Петербургская городская станция переливания крови

И. А Левакова

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург

А. Ю Грибанов

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург

Е. А Синявская

Санкт-Петербургская детская городская больница Святой Ольги

М. В Алексеева

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург

В. И Лихачева

Санкт-Петербургская городская станция переливания крови

Список литературы

  1. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Под ред. В.И.Покровского, А.Б.Жебруна. СПб, ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2013.
  2. Клушкина В.В., Кожанова Т.В., Бажажина П.Г., Попова О.Е., Ильченко Л.Ю., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Оценка влияния массовой вакцинации против гепатита В в Российской Федерации. Журн. микробиол. 2012, 5: 42-48.
  3. Мукомолов С.Л., Левакова И.А. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации в 1999 - 2009 гг. Инфекция и иммунитет. 2011, 1 (3): 255-263.
  4. О Национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям. Приказ Минздрава России от 27 июля 2001 г. 229. http://www.rosminzdrav.ru/documents/7876-prikaz-minzdravsotsrazvitiya-rossii-14-ot-11-yanvarya-2007-g.
  5. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М., ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.
  6. Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л., Нечаев В.В., Крыга Л.Н. Теоретические основы эпидемиологии вирусного гепатита В. Журн. микробиол. 1998, 4: 25-29.
  7. Anderson R.M., May R.M. Vaccination and herd immunity to infectious diseases. Nature. 1985, 318 (6044): 323-329.
  8. Beutels P., Shkedy Z., Mukomolov S., Aerts M., Shargorodskaya E., Plotnikova V., Molenberghs G., Van Damme P. Hepatitis B in St. Petersburg, Russia (1994-1999): incidence, prevalence and force of infection. J. Viral. Hepat. 2003,10 (2): 141-149.
  9. Chongsrisawat V., Yoocharoen P., Theamboonlers A. et al. Hepatitis B seroprevalence in Thailand: 12 years after hepatitis B vaccine integration into the national expanded programme on immunization. Trop. Med. Int. Health. 2006, 11 (10): 1496-1502.
  10. Hepatitis B vaccines. WHO position paper. Weekly epidemiological records. 2009, 84 (40): 405-420.
  11. Hudu S.A., Malik YA., Niazlin M.T. et al. Antibody and immune memory persistence post infant hepatitis B vaccination. Patient Prefer Adherence. 2013, 7: 981-986.
  12. Immune response and effect of (natural) booster. In: Viral Hepatitis Prevention Board, 2012.
  13. Peto T.J., Mendy M.E., Lowe Y et al. Efficacy and effectiviness of infant vaccination against chronic hepatitis B in the Gambia. Hepatitis intervention study (1986-1990) and in nationwide immunization program. BMC Infectious Dis. 2014, 14: 1-8.
  14. Poovorawan Y., Chongsrisawat V., Theamboonlers A. et al. Persistence of antibodies and immune memory to hepatitis B vaccine 20 years after infant vaccination in Thailand. Vaccine. 2010, 28 (3): 730-736.
  15. Su WJ., Liu C.C., Liu D.P. et al. Effect of age on the incidence of acute hepatitis B after 25 years of a universal newborn hepatitis B immunization program in Taiwan. Infect. Dis. 2012, 205: 757-762.
  16. Uzicanin A., Zimmerman L. Field effectiveness oflive attenuated measles-containing vaccines: a review of published literature. J. Infect. Dis. 2011, 204 (1): 133-148.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Мукомолов С.Л., Болсун Д.Д., Красняков В.К., Левакова И.А., Грибанов А.Ю., Синявская Е.А., Алексеева М.В., Лихачева В.И., 2014

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-75442 от 01.04.2019 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах