ПАТОГЕНЕЗ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ ЕЕ РАЗВИТИЯ

Полный текст

Согласно глобальной стратегии GINA (Global Initiative for Asthma) 2006, бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы [1]. Бронхиальная астма - гетерогенное заболевание. Некоторые зарубежные и российские авторы [2, 51] рассматривают бронхиальную астму как комплекс синдромов со многими клиническими фенотипами, основными характеристиками которых является гиперреактивность, обструкция и воспаление дыхательных путей. Дело в том, что, несмотря на многообразие этиологических факторов и начальных этапов механизма развития астмы, конечные его звенья реализуются через одни и те же системы медиаторов. При этом изучение данных бронхоскопических биопсий легкого, показателей бронхоальвеолярного лаважа и бронхопровокационных проб у пациентов с аллергической и неаллергической астмой выявили идентичные характеристики патологического процесса независимо от этиологии бронхиальной астмы [51]. Одна из современных концепций развития бронхиальной астмы рассматривает в качестве ведущего пускового механизма этого заболевания изменения в эпителиальном слое дыхательных путей с вовлечением подлежащих мезенхимальных тканей [18]. Эта концепция начала разрабатываться еще в 1989 году и предполагала, что первой ступенью развития бронхиальной астмы является уникальное для астмы ремоделирование субэпителиальной базальной мембраны, которое развивается вследствие повреждения эпителия, нарушения тесного межклеточного взаимодействия в его составе, активации субэпителиальных миофибробластов к секреции коллагена, участвующего в репарации развившихся дефектов [53]. Подобный подход сразу определяет ключевые пусковые механизмы бронхиальной астмы - рост проницаемости эпителия и возможность обструкции бронхиального дерева в случае избыточного образования коллагена, а маркерами этих патофизиологических процессов становятся признаки повреждения эпителия (рецептор эпидермального фактора роста, маркер апоптоза PARP), состояние в нем клеточного циклинга (маркер клеточной жизнеспособности без пролиферации P21waf) и репарации (маркер клеточной пролиферации Ki67). Изучение этих процессов in vivo (при биопсии) и in vitro (в первичных эпителиальных клеточных культурах) подтвердило правомочность этой гипотезы [18, 53]. Было показано также, что дефекты эпителия могут быть первичными, определяются какими-то внутренними повреждениями и не обусловлены развитием воспаления [59]. Наличие таких дефектов способствует росту проницаемости эпителия для микроорганизмов, аллергенов, поллютантов окружающей среды, которые и являются индукторами иммунных процессов и воспаления [18]. Что касается возможных механизмов развития нарушенных функций эпителия, то в экспериментах на трансгенных мышах было показано, что они могут быть обусловлены дефектом транскрипционных факторов, таких как TTF-1, spdef [37], то есть могут иметь генетическую природу. Подобные дефекты при участии аллергенов, микроорганизмов, поллютантов приводят к нарушениям слизеобразования в дыхательных путях, ремоделированию воздухопроводящих путей, развитию аллергического воспаления при регуляторном участии Т-клеток c последующим запуском всех остальных патогенетически значимых компонентов бронхиальной астмы [18]. На роль одного из возможных генетических механизмов, лежащих в основе подобного нарушения эпителиальных функций и, следовательно, способствующих развитию бронхиальной астмы, могут претендовать изменения в структуре полиморфного гена A Disintegrin Metalloprotease 33 (ADAM33) на хромосоме 20p13, экспрессируемого фибробластами, миофибробластами, клетками гладкой мускулатуры дыхательных путей [12], а индуцирующие астму описанные выше фенотипические факторы могут служить мишенью терапевтических воздействий при данном заболевании [13]. Наши представления о патогенезе астмы существенным образом изменились не только по вопросу о роли эпителиальной ткани. Вначале предполагалось, что ключевое патогенетическое значение в воспалительных изменениях дыхательных путей при данном заболевании принадлежит тучным клеткам и эозинофилам [29]. Более поздние исследования показали, что на центральную роль в этом процессе с гораздо большим основанием могут претендовать Т-хелперы [58]. Еще позднее появилась «Th2-гипотеза астмы», согласно которой это заболевание развивается на фоне IgE-опосредованной сенсибилизации к аллергену при участии Th2 лимфоцитов с последующим эозинофильным воспалением и гиперреактивностью бронхов [19]. При этом синтез IgE В-лимфоцитами регулируется Th2 через продукцию цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-13 [50, 54, 55]. Вовлечение эозинофилов в воспалительный процесс также происходит с участием Th2-цитокинов, особенно ИЛ-5 [6, 49]. При этом ИЛ-13, помимо стимуляции продукции IgE, еще и побуждает макрофаги к синтезу ТФРР1 - цитоки-на, не только поддерживающего эозинофильное воспаление, но и обладающего способностью индуцировать фиброз и последующую обтурацию дыхательных путей [32]. По мере нарастания обтурационного воспаления бронхиальная астма начинает приобретать тяжелое течение. Таким образом, важным элементом в попытке генетического прогнозирования описанного атопического варианта развития бронхиальной астмы являются весьма успешные попытки оценить значение полиморфизма генов ИЛ-4 (хромосома 5q31) [38], ИЛ-13 (хромосома 5q31-q33) [7], рецептора для этих цитокинов - ИЛ-4Ra (хромосома 16р12.1) [15], в том числе и в hx взаимодействии [21], а также фактора роста эозинофилов ИЛ-5 [45, 49]. Косвенным показателем способности клеток к синтезу ИЛ-13 и, следовательно, развитию Th2-варианта бронхиальной астмы является определение аллели полиморфного гена кислой хитиназы млекопитающих (хромосома 1q13.1-21.3), действующей как хемоаттрактант воспалительных клеток [47]. Довольно информативным с позиций определения чувствительности субъектов к развитию атопической бронхиальной астмы оказалось изучение полиморфизмов гена ТФРР1 (хромосома 6q11-q2)42 [5, 35]. Буквально в последнее время в качестве предиктора Th2 варианта развития астмы стали рассматривать полиморфные варианты гена индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS, хромосома 17q11.2-q12), поскольку этот фермент, находясь в составе Т-клеток и макрофагов, через продукцию NO способствует гиперсекреции слизи и позитивной регуляции Th2 иммунного ответа [23]. Есть и другие варианты генетической предикции, связанные с Th2-вариантом развития астмы и четко демонстрирующие ее клиническое значение. В частности, описаны полиморфизмы промотора гена, отвечающие за синтез тимического стро-мального тимопоэтина (TSLP, хромосома 5q23), направляющего процесс активации дендритных клеток в направлении запуска Th2 иммунного ответа [36]. Более того, оказалось, что некоторые аллельные варианты этого полиморфного гена очень четко связаны с чувствительностью больного астмой к терапии некоторыми кортикостероидами, поскольку TSLP может быть мишенью для этих препаратов [16]. В то же время, возвращаясь к патогенезу бронхиальной астмы, необходимо отметить, что однозначная ассоциация бронхиальной астмы с эозинофильным воспалением оказалась неоправданной, поскольку известны случаи тяжелых форм заболевания при отсутствии эозинофилии, на смену которой в таких случаях приходит нейтрофильное воспаление [11], и это нередко сопровождается резистентностью к кортикостероидам [14]. Нейтрофильный характер воспаления, как правило, бывает обусловлен сменой ключевых ролей Т-клеток, когда ведущее патогенетическое значение в очаге воспаления приобретают Th17. Механизмы участия этих CD4+ Т-клеток в патогенезе бронхиальной астмы детально изучаются только последние пять лет [29]. Дифференцировка Th17 происходит с cочетанным участием цитокинов TGFP и ИЛ-6 или ИЛ-21, а также ИЛ-23 [31], а зрелые Th17 продуцируют, главным образом, ИЛ-17 (ИЛ-17А и ИЛ-HF), а также ИЛ-22 и ИЛ-21, малые количества ИФНу, но никогда ИЛ-4 [31]. ИЛ-17 уменьшает эозинофилию, активирует бронхиальные фибробласты [28, 44], вовлекает в воспалительный процесс нейтрофилы и обеспечивает резистентность к кортикостероидам [28, 40]. Интересным является тот факт, что цитокиновый профиль и роль Th17 в патогенезе бронхиальной астмы проявляют зависимость от регуляторного влияния эпидермального фактора роста [28] - того же цитокина, что регулирует функции эпителиальных клеток, тоже связанных с развитием бронхиальной астмы, как это было указано выше. Имеются и другие свидетельства взаимосвязи между функциями эпителиальных клеток и Th17. Так, например, ИЛ-17 подавляет продукцию эпителиальными клетками эотаксина [27], обеспечивающую эозинофилию в очаге воспаления [45]. В связи с этим, риск развития бронхиальной астмы с сопутствующей эозинофи-лией, как было установлено, связан с взаимодействием гена эотаксина (хромосома 17q21.1-q21.2) и гена рецептора к хемокину CCR3 [33]. Показана и прямая ассоциация между полиморфизмами генов ИЛ-17А и ИЛ-HF (хромосома 6р) и развитием бронхиальной астмы [57]. Особо следует отметить патогенетическое значение ИФНу, повышенное содержание которого обнаружено не столько в сыворотке крови, сколько в легочной ткани и мокроте больных бронхиальной астмой, при этом уровень данного цитокина коррелировал с числом нейтрофилов [30]. ИФНу относится к Th1 цитокинам, однако описанные выше условия его обнаружения в организме больного бронхиальной астмой и связь с нейтрофилезом позволяют высказать предположение еще об одном его источнике - Th17 - клетках, также способных секретировать этот цитокин, хотя и в меньшем количестве, чем Th1 [31]. В число эффектов ИФНу входит участие в индукции эмфиземы легких, особенно при наличии поллютантов [34], а также параллельное подавление эозинофильного воспаления [22] и продукции IgE В-лимфоцитами [18]. Имеются сведения о том, что источником ИФНу при астме могут служить также естественные киллеры, хотя механизм участия последних в патогенезе бронхиальной астмы пока не установлен [26]. Учитывая роль ИФНу в патогенезе бронхтальной астмы, становится понятным значение в ее предикции полиморфизма гена этого цитокина (хромосома 12q21) [46]. Таким образом, совокупность проведенных исследований пускового иммунологического компонента местной воспалительной реакции при бронхиальной астме позволяет выделить, по крайней мере, два патогенетических варианта - с эозинофильным воспалением и преобладанием обтурационного компонента, а также неэозинофильную астму с более выраженным эмфизематозным компонентом. Оба варианта могут иметь тяжелое течение. При первом варианте ключевая роль принадлежит Th2 клеткам и цитокину макрофагов ТФРР1, а при втором - нескольким клеткам - Th17, Th1, возможно, ЕК и их цитокину ИФНу [26, 29], а развитие того или иного патогенетического варианта имеет генетическую обусловленность. Возникает вопрос, при каких фенотипических условиях запускается каждый патогенетический вариант. Целая серия исследований посвящена триггерной роли в этом процессе эндотоксина грамнегативных бактерий - липополисахарида (ЛПС). Было установлено, что ЛПС присутствует не только в клеточной стенке бактерий, колонизирующих дыхательные пути, но и в составе частиц домашней пыли и других воздушных поллютантов, провоцирующих аллергию [18, 42]. Таким образом, ЛПС является одним из наиболее частых компонентов аллергенов, индуцирующих бронхиальную астму, оказывая при этом дозозависимый эффект. В низких дозах (в составе домашней пыли и воздушных аллергенов) ЛПС стимулирует преимущественно Th2 и развитие эозинофильного воспаления, а в высоких дозах, когда наблюдается бактериальная колонизация слизистой оболочки бронхов, идет индукция Th1 и Th17, сопровождающаяся нейтрофилезом [28, 29]. Что касается соотношения Th1/Th17 при высокодо-зовом воздействии ЛПС, то оно зависело от еще одного компонента воспалительной реакции, спровоцированной ЛПС - VEGF - ростового фактора сосудистого эндотелия, который oбеспечивал в этой ситуации сдвиг в сторону Th17 [28]. Дело в том, что в низких дозах ЛПС способствует секреции ИЛ-4 Th2-лимфоцитами через STAT6 сигнальный путь c последующей поляризацией иммунного ответа в пользу Th2 [25]. Этому процессу во многом способствует ФНОа и является его основным костимулятором [8]. Особенность высокодозового действия ЛПС заключается в индукции синтеза ИЛ-12, что, в свою очередь, способствует вовлечению в иммунный процесс Th1 через STAT4 сигнальный путь с последующей секрецией ИФНу [10, 56]. Высокодозовое воздействие ЛПС при посредстве ИЛ-6 в сочетании c ТФРр стимулирует Th17 через STAT3 и RORy сигнальный путь к продукции ИЛ-17 [60]. В связи с выраженной регуляторной ролью ЛПС прогностическое значение в развитии бронхиальной астмы по Th2 или Th1 механизму, особенно в детстве, имеeт полиморфизм гена рецептора для ЛПС - CD14 (хромосома 5q31) [4]. При этом значительная роль в регуляции поляризации иммунного ответа принадлежит полиморфизмам генов, отвечающих за синтез компонентов сигнальных путей лимфоцитов, в частности, STAT6 (хромосома 12q13) [12], RORy [3]. Интересен тот факт, что помимо взаимосвязи указанных полиморфизмов с развитием бронхиальной астмы в целом, они проявляли ассоциацию с разными эффекторными механизмами в патогенезе этого заболевания: STAT6 - с уровнем IgE [12], RORy - c явлениями воспаления в дыхательных путях [3]. Эффекторные механизмы наиболее частого фенотипического варианта бронхиальной астмы с участием Th2 в случае IgE-опосредованного механизма развития осуществляются при ключевой роли тучных клеток [9]. Общеизвестно, что взаимодействие молекул IgE, фиксированных на высоко аффинных рецепторах I типа (Fc RI) этих клеток, с поливалентным аллергеном приводит к перекрестному сшиванию последним комплексов IgE + FceRI, дегрануляции тучных клеток с выделением таких воспалительных медиаторов как гистамин, серотонин, нуклеотиды, химаза и другие протеазы, ФНОа, а также вновь синтезированных лейкотриенов и простагландинов c последующим развитием приступа удушья на фоне гиперреактивности бронхов [24, 52]. В соответствии с этим объектами генетических исследований становятся факторы, регулирующие активность тучных клеток, экспрессию ими рецептора FceRI, продукцию IgE, продукцию и высвобождение медиаторов воспаления, гиперреактивность бронхов. В качестве примеров можно указать на подтверженное прогностическое значение по развитию бронхиальной астмы полиморфизмов генов ростового фактора тучных клеток - ИЛ-9 [41], P-цепи высоко аффинного рецептора для IgE [17], внутриклеточных и рецепторных белков, влияющих на уровень синтеза IgE - PHF11 [20], GPRA [39], регуляторов синтеза простагландинов и лейкотриенов [43], цитоки-нов семейства факторов некроза опухолей, связанных с развитием как воспаления, так и бронхиальной гиперреактивности [38]. Таким образом, исследования взаимосвязи глубины изучения патогенеза бронхиальной астмы и эффективности поиска генетических предикторов этого заболевания давно вышли за рамки фундаментальных исследований и приобрели четкое прикладное значение. Они имеют прямое отношение к способам лечения этого заболевания в контексте персонифицированной медицины, направлены на совершенствование методов прогнозирования риска бронхиальной астмы, определение взаимосвязи с ее фенотипически значимыми факторами, создают основу для разработки в будущем рациональных способов профилактики бронхиальной астмы.

Об авторах

И. П Балмасова

Российский университет дружбы народов, Московский государственный медицинский стоматологический университет им. А.И.Евдокимова

Москва

Р. И Сепиашвили

Российский университет дружбы народов, Институт иммунофизиологии

Москва

Я. Р Сепиашвили

Институт иммунофизиологии

Москва

Е. С Малова

Институт иммунофизиологии

Москва

Список литературы

Дополнительные файлы