Роль цианотоксинов в патологии человека и животных (обзор)

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Цианобактерии (ЦБ) относятся к древнейшим обитателям Земли. Не вызывает сомнения, что они существовали на нашей планете в протерозое, причём в самом начале этого периода. Однако существуют весомые доказательства того, что они обитали ранее, в архее, т.е. в самом древнем периоде существования нашей планеты [1][2]. Свидетельством являются строматолиты — окаменелости сообществ ЦБ, природных матов (более известные медицинским микробиологам как биоплёнки, хотя специфичные по структуре, характерной именно для этих микроорганизмов). Таким образом, можно считать, что ЦБ существуют около 3,0–3,5 млрд лет. Условия, в которых в тот период они жили и размножались, были более чем жёсткими: резкие температурные перепады, отсутствие влаги, бескислородная среда, землетрясения и т.п. Это свидетельствует о высокой жизнестойкости ЦБ, их способности адаптироваться к неблагоприятным условиям существования. Это же подтверждается и в наши дни, поскольку ЦБ обнаруживают не только в водной среде (это их излюбленная среда обитания), но и в пустыне, на скалах, в арктических регионах [2–4]. Уместно вспомнить, что ЦБ существовали на Земле, когда в её атмосфере не было кислорода. Утверждают, что ЦБ сыграли значительную (если не решающую) роль в образовании нынешней атмосферы, прежде всего за счёт насыщения её кислородом. Прогнозируется, что потепление приведёт к дальнейшему распространению ЦБ [5].

В литературе прошлых лет ЦБ именуют сине-зелеными водорослями. Действительно, изначально их относили к эукариотам, микроводорослям. Впервые на основании изучения морфологии клеток на их принадлежность к прокариотам указал Ф. Кон в середине XIX в. В дальнейшем рядом исследований было подтверждено, что сине-зеленые водоросли являются микроорганизмами. Следует заметить, что ценный вклад в установление природы ЦБ внесли отечественные учёные [6]. До сегодняшнего дня, однако, не только в популярной, но и в научной литературе часто фигурирует термин «сине-зеленые водоросли», что является, строго говоря, ошибочным.

В настоящей работе не представляется возможным обсуждать сложные проблемы таксономии этой обширной группы микроорганизмов и их метаболизма. К тому же они решены далеко не в полной мере. Упомянем только, что ЦБ являются фототрофами, свет для них — основной источник энергии. Поэтому они не могут существовать в организмах человека и животных. Отсюда важное условие для понимания их болезнетворности — опасность для человека и животных представляют не сами ЦБ, а те токсичные продукты, которые они выделяют во внешнюю среду [7]. Именно токсины являются причиной острых и хронических патологий у человека и животных. Эти отравления зачастую становятся смертельно опасными, о чём свидетельствуют многочисленные сообщения о падеже домашних, сельскохозяйственных и диких животных [8]. В данном обзоре рассмотрены основные типы цианотоксинов (ЦТ), их распространение, пути поступления в организмы человека и животных, характер токсического действия.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Классификация цианотоксинов

Далеко не все ЦБ являются продуцентами токсинов. К числу образующих токсичные продукты принадлежат представители родов Microcystis, Nodularia, Dolichospermum (более известный под ныне устаревшим, но часто используемым названием Anabaena), Nostoc, Cylindrospermopsis, Lyngbya и ряд других [7]. В литературе прошлых лет среди наиболее частых представителей ЦБ, образующих токсины, фигурирует род Anabaena. Сегодня токсинообразующие представители этого рода отнесены к роду Dolichospermum. Среди ЦБ распространены продуценты не одного, а нескольких токсичных веществ. К ним принадлежат уже упомянутые представители родов Dolichospermum (Anabaena), Cylindrospermopsis, Lyngbya, и несколько других.

ЦТ имеют различную химическую структуру. Наиболее часто они являются полипептидами и алкалоидами. Кроме того, некоторые штаммы оказывают токсическое воздействие за счёт липополисахаридов (ЛПС). Среди наиболее распространённых и изученных токсинов находятся циклические полипептиды — микроцистины и нодуларины, алкалоиды — цилиндроспермопсины, анатоксины, сакситоксины [7–10].

Широкое распространение получила классификация ЦТ по их действию на определённые ткани в организме человека и животных [11]. Различают гепатотоксичные соединения (микроцистины, нодуларины), нейротоксичные (анатоксин-а, анатоксин-а(s), сакситоксины), клеточные яды (ЦТ поливалентного действия — цилиндроспермопсины, ЛПС). Однако такое деление весьма условно, поскольку фактически прямо или опосредованно на несколько мишеней действует большинство токсинов. К таковым прежде всего могут быть отнесены микроцистины, нодуларины, ЛПС. Отсюда частое упоминание одних и тех же кардиотоксичных, нефротоксичных, дерматотоксичных, иммунотоксичных продуктов, образуемых ЦБ.

В последние годы внимание исследователей привлекает действие ЦТ на репродуктивную систему. Им обладают токсины, которые относят к разным группам по избирательности действия. Например, микроцистин-LR негативно влияет на структуру и функцию яичников, предстательной железы, плаценты и других органов животных, что приводит к снижению их фертильности [12].

Механизмы токсического действия

Структурное своеобразие токсинов, образуемых ЦБ, и, как следствие, избирательность действия на различные ткани в организме человека и животных связаны с многовариантностью патогенеза вызываемых ими расстройств. Действие токсинов имеет и общие черты, и специфику. Патофизиология вызываемых многими ЦБ процессов изучена недостаточно. Наибольшее внимание уделено действию микроцистинов [13][14]. Обусловленные ими изменения в той или иной мере транслированы на патогенез процессов, вызываемых некоторыми токсинами (нодуларинами, цилиндроспермопсинами).

Оксидативный стресс признан достаточно установленной причиной патологических изменений, к которым в определённых концентрациях приводят микроцистины и, с большей долей вероятности, другие цианотоксины. Считается, что оксидативный стресс развивается в силу образования под действием токсинов активных форм кислорода (активных радикалов), а также нарушения глутатионового гомеостаза [11][15]. Полагают, что активные формы кислорода (супероксидный анион, синглетный кислород, перекись водорода, гидроксильный анион) образуются в силу вызываемых ЦТ деструктивных процессов в тканях с изменением pH и редокс-потенциала среды, подавления ими активности супероксиддисмутазы и каталазы. В свою очередь, активные радикалы разрушают структуру клеток, действуя в том числе на митохондрии, клеточный скелет, нуклеиновые кислоты. Утверждается, что изменения мембран митохондрий могут возникнуть в силу прямого действия микроцистинов.

Большое внимание в патогенезе повреждений, вызываемых микроцистинами, уделено их ингибирующему действию на клеточные фосфатазы (фосфатазу-1 и фосфатазу-2А). Обычно их упоминают как белковые фосфатазы PP1 и PP2A [11][16]. Подавляющее действие токсинов изучено и in vitro, и в экспериментах на животных. Фосфатазы играют важную регулирующую роль в жизни клетки, включая её пролиферацию, деление, экспрессию соответствующих генов. PP2A, кроме того, подавляет процесс злокачественного перерождения клетки. Подавление микроцистинами активности фосфатазы ведёт к накоплению фосфорилированных продуктов, нарушению жизнеспособности клетки и её гибели [11].

Патогенез нейротоксического действия ЦТ многовариантен. Микроцистины способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать нарушения функции мозга вследствие индукции оксидативного стресса и ингибирования активности клеточных фосфатаз. Однако более изучено и освещено в научной литературе нарушение нейротоксинами (сакситоксины, анатоксин-а, калкитоксин) межнейрональной и нервно-мышечной проводимости в силу ингибирования активности ацетилхолинэстеразы, нарушения функции ионных каналов — как инактивации каналов (сакситоксин), так и активации (анатоксин-а). Полагают, что особым механизмом действия на мозг обладает продуцируемый ЦБ бета-N-метиламино-L-аланин (БМАА), вызывающий дегенерацию нервной ткани, что приводит к тяжёлой патологии — боковому амиотрофическому склерозу, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции [17].

Особое место в патогенезе заболеваний, вызываемых ЦТ, занимает их сочетанное действие. Эти микроорганизмы, как правило, существуют в ассоциации. Токсичные продукты разных видов ЦБ обладают способностью к суммарному и даже потенцированному действию [18]. Это же касается сочетания ЦТ с токсинами иного происхождения [19].

Поражения цианотоксинами животных и человека

Отравления ЦТ животных, обычно со смертельным исходом, зафиксированы в Европе, Северной и Южной Америке, Азии, на Австралийском континенте. Поражения, как правило, были связаны с употреблением воды для питья [20–22]. Гибель отмечали среди представителей дикой фауны (слоны, антилопы, фламинго и др.), сельскохозяйственных и домашних животных (крупный и мелкий рогатый скот, лошади, собаки и др.). Многие из этих инцидентов зафиксированы в научной литературе и медийных изданиях. Предположительно, первым таким сообщением была публикация в Польше в XIX в. [23], хотя утверждать, что причиной гибели животных были именно ЦБ, по понятной причине не приходится. Однако описание падежа скота соответствует современным представлениям об отравлении ЦТ.

Эпидемиология поражений человека представляется более сложной [24]. С ЦТ связывают острые и хронические заболевания, причем последние вызывают дискуссии с прямо противоположными утверждениями. Количество известных летальных исходов вследствие острого отравления человека ЦТ невелико. Чаще встречаются патологии желудочно-кишечного тракта, кожи, дыхательных путей, не приводящие к гибели людей. Такие отравления зафиксированы практически на всех материках, за исключением Антарктиды. Наибольшее количество наблюдений принадлежат тем странам, в которых существует микробиологический контроль и где удаётся подтвердить этиологию заболевания микробиологическими и токсикологическими исследованиями. Это многие европейские страны, Соединенные Штаты Америки, Канада, Китай, Бразилия и некоторые другие.

Причины острых отравлений человека разнообразны. Они включают употребление для питья воды и употребление в пищу продуктов, содержащих ЦТ [25][26]. ЦТ попадают в организм человека не только с питьевой водой. Человек контактирует с ЦТ при занятии водными видами спорта, во время отдыха на берегу водоёмов, купании в воде, содержащей ЦТ. При этом наблюдаются различные поражения кожи, дыхательных путей и слизистых оболочек глаз [27][28]. Редко источником отравлений могут быть мясные продукты, полученные от животных, употреблявших заражённую пищу. Акцент, однако, делается на употреблении для питья воды и контакт с водой при занятиях спортом и отдыхе [29][30]. Особое место в описании острых отравлений занимают уникальные наблюдения за последствиями внутривенного введения больным растворов, содержащих ЦТ, которые подробнее будут рассмотрены далее.

Трудно судить об эпидемиологии хронических поражений человека, тем более что роль ЦТ в происхождении онкологических заболеваний, тяжёлых патологий мозга (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и др.) одними исследователями признается, другими оспаривается.

Нейротоксичность цианотоксинов

С образованием ЦБ нейротоксинов связывают возникновение частой и достаточно тяжёлой, в том числе смертельной, патологии человека и особенно животных. Многочисленные сообщения о массовой гибели сельскохозяйственного скота, домашних питомцев, обитателей дикой природы обычно рассматриваются как результаты употребления ими для питья воды, которая содержала ЦБ, продуцирующие нейропаралитические яды [16][31][32]. Без преувеличения, это доминирующая информация о ЦТ.

Поражения, вызванные нейротоксинами ЦБ, достаточно условно разделяют на две группы. Одни из них протекают остро и обычно являются результатом нарушений синаптической трансмиссии в межнейрональных и нервно-мышечных синапсах. Как правило, речь идет о блокаде синапсов, приводящей к мышечному параличу с нарушением дыхания [16]. Вторая группа патологий определяется проникновением ЦТ через гематоэнцефалический барьер в мозг, депонированием в его тканях и развитием дегенеративных процессов в органе. Такие процессы развиваются постепенно и способны привести к тяжёлым нервно-психическим заболеваниям [33]. Если острые поражения нервной системы первой группы, их этиопатогенез и симптомы не вызывают сомнений и многократно продемонстрированы in vitro, в эксперименте и в клинических условиях (меньше в медицинской, больше в ветеринарной практике), то хронически протекающие заболевания мозга пока остаются предметом дискуссии.

Нейротропным действием обладают многие токсины, образуемые ЦБ. Для некоторых из них нервная система является основной мишенью повреждающего действия, в том числе для сакситоксинов, анатоксина-а, гомоанатоксина-а, анатоксина-а(s), антиллатоксина, БМАА и некоторых других. Еще одна группа токсичных веществ (микроцистины, нодуларины, цилиндроспермопсины) поливалентны по токсическому действию. Их мишенями являются многие ткани, в том числе мозг и периферическая нервная система. Однако в существующих классификациях их чаще относят к иным группам (гепатотоксинам, цитотоксинам и др.) [31][34].

К числу ЦТ, единодушно причисленных к нейротоксинам, принадлежат сакситоксины. Продуцентами сакситоксинов являются многие представители ЦБ, в том числе из родов Dolichospermum (Anabaena), Cylindrospermopsis, Lyngbya и др. Чем больше биомасса микроорганизма-продуцента в среде обитания, чем интенсивнее идёт лизис клеток, тем выше концентрация сакситоксинов, тем опаснее продукт, содержащий ЦБ. Чаще всего высокую концентрацию токсинов обнаруживают в воде, но они найдены и в продуктах питания, и в воздухе, содержащем капли влаги. Сакситоксины хорошо всасываются из кишечника, проникают в самые различные ткани и, что особо важно, в нервную систему, включая мозг [35].

Отравления сакситоксинами людей носят спорадический характер. Тем не менее ограниченные данные говорят о возможности острых отравлений [29]. Приведённые в научной литературе описания симптомов отравления рассматриваются как результаты поражения периферической и центральной нервной системы. Течение заболевания может быть тяжёлым, если количество сакситоксина окажется велико.

В эксперименте, в бытовых условиях и в дикой природе гибель животных обусловлена нарушением дыхательной функции, вплоть до апноэ. Подавление функции энергозависимых натриевых каналов аксонов нейронов периферических нервных клеток приводит к нарушению нервно-мышечной проводимости с последующим параличом дыхательной мускулатуры и остановкой дыхания [32][36].

Анатоксин-а также единодушно причислен к числу нейротоксичных продуктов, образуемых ЦБ [32]. Его продуцентами являются представители родов Dolichospermum (Anabaena), Cylindrospermopsis и др. Поражающее действие токсина на человека и животных определяется его связыванием с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами нервных и мышечных клеток, что ведёт к нарушению эффективности синаптической трансмиссии как в межнейрональных, так и в нервно-мышечных синапсах.

Основной причиной отравления анатоксином-а является употребление воды, содержащей этот токсин. Кроме того, он может содержаться в рыбе, моллюсках, водных растениях, которые употребляют в пищу. Анатоксин-а быстро всасывается из кишечника, проникает в кровь и в ткани (печень, почки, мышцы и др.). Токсическое действие анатоксина-а преимущественно проявляется в прогрессирующей мышечной слабости, которая переходит в паралич, в том числе дыхательной мускулатуры. Примеров отравления человека анатоксином-а мало [35]. Приведён случай смертельного отравления мужчины, который имел дыхательный контакт с водой при «цветении» ЦБ. Смерть наступила от паралича дыхания. Более детально изучено действие анатоксина-а на животных, в том числе в эксперименте.

Еще один нейротоксин ЦБ, анатоксин-а(s), терминологически близок к анатоксину-а, хотя по многим параметрам это два разных химических соединения. Первый принадлежит к фосфорорганическим соединениям и структурно похож на ряд инсектицидов. Более того, он имеет определённое сходство с зарином (боевым отравляющим веществом). Однако, в отличие от других токсинов подобной структуры, анатоксин-а(s) получают биосинтетическим путем, а не посредством химического синтеза [35][37]. Продуцентом анатоксина-а(s) являются ЦБ рода Dolichospermum (Anabaena).

Анатоксин-а(s) является необратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы [38]. В экспериментах на различных видах животных блокада ацетилхолинэстеразы приводила к гиперсаливации, слезотечению, дизурии, остановке дыхания. Эффект зависел от дозы токсина — как разовой, так и курсовой. Установлено, что величина ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении мышам составляет 20–50 мкг/кг [37]. Введение таких доз анатоксина-а(s) приводит к параличу дыхательных мышц, что вызывает гибель животных. Имеется ограниченное количество сообщений о гибели домашнего скота и диких животных, употреблявших для питья воду, содержащую анатоксин-а(s), смерть наступала от паралича дыхания. Используемый в медицинской практике при отравлении фосфорорганическими соединениями в качестве антидота атропин в эксперименте эффективен и при действии анатоксина-а(s).

В последние годы особое внимание привлекла нейротоксичность БМАА. Продуцентами токсина являются ЦБ родов Nostoc, Dolichospermum (Anabaena). Предполагают возможность образования БМАА и другими представителями этой группы микроорганизмов [32][33]. Допускается, что БМАА могут образовывать некоторые водные растения и даже некоторые виды фитопланктона, обитающие в морской воде. Однако присутствие в них ЦТ может быть следствием вторичного его накопления, а первичным продуцентом являются ЦБ.

БМАА относится к небелковым аминокислотам. Мишенью для его действия является нервная система человека и животных. Полагают, что длительное повторное введение БМАА приводит к необратимым изменениям в центральной нервной системе, которые типичны для таких патологий человека, как болезни Альцгеймера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз. Подобное утверждение базируется на установлении механизма действия токсина, экспериментальных исследованиях и даже клинических наблюдениях [33][39]. БМАА проникает в организм человека и животных с продуктами питания, в которых токсин накапливается (растения, морские животные). Токсин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и депонируется в структурах мозга.

Допускается по меньшей мере несколько основных механизмов нейродегенеративного действия БМАА. Наиболее часто упоминают повышение уровня свободной глутаминовой кислоты как следствие активации глутаматных рецепторов нервных клеток. БМАА является агонистом глутаматных рецепторов [17][40]. Избыток глутаминовой кислоты ведёт к патологии, которая считается смертельной для нейронов. Ещё один механизм — замещение в молекуле образуемого в нейронах белка естественной для неё аминокислоты серина на токсичную структуру БМАА. Образовавшаяся белковая молекула не способна к фолдингу, спонтанному сворачиванию полипептида в присущую данной молекуле спираль. БМАА ингибирует ферменты окислительного стресса, что ведёт к образованию активных форм кислорода, деструкции клеточных структур, в том числе клеточной стенки с последующей её гибелью. Наконец, токсин является активатором провоспалительных цитокинов. В совокупности всё упомянутое рассматривают как фактор гибели нервных клеток, их апоптоза.

В экспериментах, в том числе на приматах, а также при аутопсии сельскохозяйственных животных, которые в той или иной форме повторно получали БMAA, были обнаружены дегенеративные изменения в мозге, периферической нервной системе, мышечной ткани, сетчатке глаза [40][41]. В качестве доказательства возможности поражений нервной ткани мозга в первую очередь обычно приводят факт широкого распространения среди жителей острова Гуам бокового амиотрофического склероза и паркинсонизма. Аборигены интенсивно и длительно используют для приготовления пищи муку из растения Cycas circinalis из семейства Саговниковых, в корнях которого существуют в большом количестве ЦБ, продуцирующие БMAA. Токсин накапливается в семенах, из которых готовят пищу. Однако подобное утверждение признается не всеми, и считается целесообразным дальнейшее накопление экспериментальных и клинических данных о действии БМАА на нервные ткани мозга [40].

Гепатопатология

Гепатотоксичность метаболитов, образуемых ЦБ, исторически привлекала к себе серьёзное внимание. Уже отмечено, что острые смертельные поражения человека носят спорадический характер. Однако имеется трагическое наблюдение массового отравления людей, которое произошло в Бразилии в ХХ в., когда вследствие нарушений в системе водоснабжения гемодиализного центра более чем 100 больным был введён внутривенно раствор, содержащий микроцистины [42]. Половина больных погибла. Драма известна в литературе (в том числе научной) как синдром Каруару (по месту случившегося события). После гемодиализа у больных отмечали головную боль, мышечную слабость, нарушение зрения, спутанность сознания и ряд других симптомов. У погибших больных на аутопсии отмечались в основном изменения в печени, в том числе при микроскопии. Клетки печёночной ткани были деформированы, некротические изменения охватывали значительные участки органа. В желчевыводящих путях был найден выраженный холестаз. В самих гепатоцитах отмечены вакуолизация цитоплазмы, деформация ядер, их незавершённое деление. Электронная микроскопия подтвердила глубокие структурные изменения в гепатоцитах — митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме, ядрах.

Ряд исследований, выполненных в экспериментах на животных нескольких видов из разных местообитаний, погибших в результате употребления для питья воды, содержащей ЦТ, в целом дали аналогичные результаты, свидетельствующие о высокой чувствительности печени к повреждающему действию микроцистина, нодуларина, цилиндроспермопсина [7][43].

Приведённая гепатопатология касается острых поражений. Однако длительное повторное употребление в пищу небольших количеств ЦТ также ведёт к тяжёлым заболеваниям печени. Среди них упоминают цирроз и рак печени. Впрочем, достаточно убедительные статистически подтверждённые данные пока не приведены [44]. Патогенез поражения печени человека и животных при хроническом поступлении ЦТ в организм сходен с тем, что приведён выше. Это поражение гепатоцитов, вызванное нарушением фосфорилирования, деструкцией клеточных структур, включая аппарат наследственности [11][45].

Патология сердечно-сосудистой системы Не вызывает сомнений возможность повреждающего действия токсинов ЦБ на сердечно-сосудистую систему (ССС) и клетки крови. Тем не менее подчёркивается, что патология ССС, вызываемая ЦТ, пока изучена недостаточно [46]. Экспериментальные исследования, выполненные на различных видах животных, и данные, полученные in vitro, подтверждают возможность серьёзных изменений структуры и функции тканей сердца, сосудов и элементов крови при воздействии на них микроцистинов (микроцистина-LR в первую очередь) [11][47][48]. Различают два варианта поражений: те, которые являются следствием прямого действия токсинов на ткани, и те, что возникают как результат поражения иных органов (почек, печени, желудочно-кишечного тракта).

Как и в иных приведённых выше случаях, тяжесть патологии зависит от концентрации токсина, времени экспозиции, способа контакта клеток ССС и крови с повреждающим агентом. Мишенями токсического действия являются практически все основные структуры ССС (сердце, кровь и сосуды), выявлены серьёзные изменения в клетках эндотелия сосудов и кардиомиоцитах. Механизм повреждающего действия типичен для ЦТ — образование активных форм кислорода, оксидативный стресс, деструктивные процессы в митохондриях клеток, клеточном скелете. В клетках миокарда выявлены существенные изменения ферментативного пула, ведущие к радикальным нарушениям метаболизма клеток. Завершением патологического процесса является гибель клеток [11][46]. Некротические изменения стенок артерий способствуют тромбообразованию.

Чувствительны к повреждающему действию ЦТ (микроцистинов) клетки крови. Деструктивные изменения отмечены в элементах красной и белой крови — эритроцитах, лимфоцитах, моноцитах. В экспериментах in vitro и на животных показано, что микроцистины даже в небольших количествах вызывают дисплазию эндотелия коронарных сосудов, ограничение кровотока с последующими изменениями в миокарде.

Как отмечено выше, действие ЦТ способно привести к серьёзной патологии печени, почек, лёгких, желудочно-кишечного тракта, вследствие чего возможны опосредованные морфологические и функциональные нарушения ССС. В клинических условиях этот вопрос практически не изучен, но известно возникновение вторичной миокардиопатии при заболеваниях иных органов и систем. Поэтому связь между действием ЦТ, поражением внутренних органов и, как следствие, сердца, сосудов и крови рассматривается как весьма вероятная [11].

Действие цианотоксинов на иммунитет В ряде экспериментальных работ уверенно утверждается возможность негативного влияния ЦТ на иммунитет. По мнению авторов, иммунотоксическим действием обладают цилиндроспермопсины, микроцистины, а также ЛПС ЦБ [48]. Однако этот перечень не является окончательным, о чём свидетельствует не очень убедительное включение в него в последние годы анатоксина-а и БMAA [49][50].

Представления о влиянии ЦТ на иммунитет пока в основном базируются на экспериментальных данных. Очень ограниченно эта проблема изучена у человека [48]. Наиболее очевидным является повреждение клеточного иммунитета. Ряд экспериментальных работ свидетельствует о нарушении ЦТ морфологии и функции лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов.

Действие ЦТ на иммунокомпетентные клетки может быть прямым, т.е. результатом непосредственного контакта, и опосредованным, в силу разрушения тканей, где эти клетки депонируются. Наиболее очевидная последовательность развития иммунотоксического действия — разрушение ЦТ стенки кишечника, в которой депонируются лимфоциты, плазматические клетки и кишечные макрофаги. Деструкция слизистой оболочки (кишечного эпителия, собственной пластины) ведёт к выбросу и разрушению этих клеток, что, в свою очередь, приводит к подавлению клеточного иммунитета как в кишечнике, так и в организме в целом [48].

Внимание к иммунотоксическому действию микроцистинов отражает особый интерес к повреждающему действию именно этой группы ЦТ [51][52]. Наиболее частым объектом изучения является микроцистин-LR, но среди иммунотоксичных ЦТ называют также микроцистин-LA [51]. Микроцистины подавляют пролиферацию лимфоцитов, угнетают активность натуральных киллеров, вносят дисбаланс в образование и действие цитокинов. Особое место занимает разрушение микроцистинами слизистой оболочки кишечника, что приводит к гибели иммунокомпетентных клеток, подавляет защитную реакцию кишечной стенки на микробную инвазию и действие микробных токсинов [48][53]. Экспериментальные данные, полученные в основном in vitro и у водных обитателей in vivo, говорят об иммунотоксическом потенциале цилиндроспермопсина [48].

Осторожнее оценивается действие ЦТ на гуморальный иммунитет. Однако разрушение слизистой оболочки кишечника, подавление функции и разрушение плазматических клеток, прежде всего в lamina propria, способно ограничить или даже исключить образование антител. Нарушение кровотока, тромбоз сосудов ограничивает проникновение антител сыворотки крови (преимущественно IgG) в просвет кишечника и его стенку. Таким образом, подавление гуморального иммунитета как результат действия ЦТ представляется вполне возможным [48].

В недавних экспериментальных исследованиях установлено иммуносупрессивное действие анатоксина-а [50], который ранее рассматривали как нейротоксин. На примере Carassius auratus показано, что мишенью действия этого ЦТ являются лимфоциты рыб. Образуемые активные формы кислорода разрушают митохондрии и ДНК клеток, подавляется активность клеточных ферментов, их антиоксидазная функция. Всё это приводит к гибели лимфоцитов и угнетению их роли в поддержании иммунного статуса животного. С учётом функции лимфоидных клеток снижается как гуморальный, так и клеточный иммунитет.

Еще один ЦТ, принадлежащий к группе нейротоксинов, который в эксперименте продемонстрировал иммунотоксическое действие, — БМАА. В определённых концентрациях он изменяет морфологию и метаболизм моноцитов, ограничивает их пролиферацию и тем самым снижает их фагоцитарную активность. Поскольку токсин попадает в организм человека повторно, длительно с продуктами питания, его вредоносное подавляющее действие на иммунитет представляется реальным [39].

Нефротоксичность цианотоксинов

Нефротоксичность ЦТ рассматривается как естественный результат их проникновения в орган, участвующий в выведении этих продуктов [54]. Утверждение базируется главным образом на исследованиях состояния почек у животных, которым в эксперименте вводили токсин, или они употребляли содержащую токсин воду [55][56]. Объектом изучения поражающего действия в основном были микроцистины. В научной литературе имеются также данные о нефротоксичности цилиндроспермопсина [34].

Механизм нефротоксического действия микроцистинов аналогичен уже приведённому ранее — подавление активности протеинфосфатаз, разрушение цитоскелета, деструктивные процессы в митохондриях и ДНК. Обязательным компонентом процесса является образование активных радикалов кислорода. Несколько клинических наблюдений [54] подтверждают, что микроцистины проникают в ткань почек, преодолевают гломерулярный барьер и вызывают нарушение почечной функции (нарушение гемофильтрации, появление в моче форменных элементов). Впрочем, авторы сходятся на том, что ни экспериментальные, ни клинические данные не являются достаточными. Необходимы дальнейшие исследования, тем более если учесть, что риск патологии почек человека при отравлении микроцистинами авторы рассматривают как вполне реальный [54][57].

Патологии желудочно-кишечного тракта

Поскольку острые отравления человека и животных наиболее часто возникают при употреблении в пищу воды и продуктов питания, содержащих ЦТ, естественно, что в этом случае объектом их повреждающего действия является кишечник. Обычно речь идет о слизистой оболочке и собственной мембране [48][58]. Возможно и большее разрушительное действие, вплоть до тотального поражения стенки [48]. К числу энтеротоксичных относят микроцистины, цилиндроспермопсины, анабенолизины, лимнотриксин и некоторые другие. Во многих случаях утверждение об их поражающем действии базируется на экспериментальных данных. Но развитие патологии слизистой оболочки тонкого кишечника, вызванной микроцистинами, имеет клиническое подтверждение [48][59].

Симптомокомплекс обычно проявляется в нарушении двух основных функций кишечника — всасывающей и секреторной — с соответствующими клиническими проявлениями. Поражения кишечника часто сопровождаются осложнениями: глосситом, стоматитом, эзофагитом. При затяжных процессах возникают вторичные изменения, связанные с дефицитом железа (анемия), авитаминозом, дисбиозом. Серьёзное внимание привлекает нарушение иммунитета в силу гибели иммунокомпетентных клеток, концентрирующихся в собственной мембране кишечника. Многообразие патологических изменений, связанных с поражением кишечника, и неизбежные процессы, которые возникают при острых отравлениях в иных органах брюшной полости (и не только), сделали рекомендации по терапии таких заболеваний достаточно неопределёнными [60].

Среди факторов, способствующих развитию патологии пищеварительного тракта, уверенно называют изменение микробного пейзажа кишечника как результат действия метаболитов, образуемых ЦБ [52][59]. Миграция микроорганизмов происходит обычно из дистальных отделов кишечника в проксимальные его фрагменты и в желудок. При этом отдельные представители микробиоты погибают, для других, наоборот, создаются условия для интенсивного размножения. Предполагаются несколько причин, ведущих к изменению микробиоты: антимикробные свойства самих токсинов, образование ЦБ противомикробных соединений, подавление кишечного иммунитета, деструкция кишечной стенки с ограничением её барьерной функции [48][58].

Образование ЦБ соединений, обладающих антимикробными свойствами, достаточно хорошо изучено [61]. Оно рассматривается не только как фактор, способный негативно воздействовать на микрофлору кишечника, но и как потенциальная возможность получения новых антимикробных лекарственных препаратов. Найдены десятки соединений, обладающих антимикробными свойствами, продуцентами которых являются ЦБ. К ним относятся представители токсинообразующих родов Microcystis, Dolichospermum (Anabaena), Lyngbya, Nostoc, Nodularia [7]. Антимикробные соединения, образуемые ЦБ, относятся к различным химическим группам — пептидам, алкалоидам, нуклеозидам и др. Некоторые из них имеют структуру, близкую к структуре широко известных антимикробных препаратов (макролидов, кетолидов, бензойной кислоты, циклических пептидов и др.). Спектр их противомикробного действия многовариантен. Одни обладают противобактериальной и противогрибной активностью, другие — антипротозойным и противовирусным действием. Известны соединения, подавляющие иммунитет и угнетающие канцерогенез.

Канцерогенность цианотоксинов

К числу наиболее дискуссионных проблем, связанных с ЦБ, относится их канцерогенность. Одни авторы убеждены, что хроническая интоксикация ведет к злокачественному перерождению тканей человека [62][63], другие такое предположение считают пока не доказанным [16][64]. Противниками канцерогенеза, вызванного ЦТ, допускается, что они могут стимулировать злокачественный рост, если опухоль уже существует.

Среди ЦТ, способных вызывать злокачественное перерождение, наиболее часто упоминают микроцистины, нодуларины, цилиндроспермопсины [62][65]. Очевидно, однако, что названы наиболее исследованные токсины ЦБ. Канцерогенность остальных токсичных метаболитов пока изучена мало. Более того, клинические наблюдения, позволяющие утверждать, что имеется взаимосвязь между ЦТ и возникновением рака, касаются только микроцистинов. Канцерогенность других токсинов основана на экспериментальных данных.

Убеждение в способности ЦТ вызывать рак базируется на установленной их генотоксичности [64], продемонстрированной в эксперименте экспрессии онкогенеза при повторном длительном введении животным микроцистинов. Особо подчеркивается способность микроцистинов подавлять активность протеинфосфатаз, что ведёт к образованию аномальных клеток [62][64].

Говоря о злокачественных новообразованиях у человека, вызванных ЦТ, обычно называют рак толстого кишечника, прямой кишки и печени. Полагают, что длительное употребление воды и продуктов, содержащих микроколичества ЦТ (обычно имеются в виду микроцистины), ведёт к возникновению опухолей именно такой локализации [16][64]. В 2010 г. микроцистин был внесён международным агентством по исследованию рака в число онкогенов [51].

Помимо микроцистинов, сторонники канцерогенности ЦТ причисляют к числу возбудителей онкогенеза ещё несколько метаболитов ЦБ, в первую очередь нодуларины и, с оговорками, цилиндроспермопсин [16][62]. Убедительных результатов клинических наблюдений пока не приводится. Однако экспериментальные данные говорят о такой возможности. Помимо подавления активности протеинфосфатаз, индукции образования агрессивных кислородных радикалов, ЦТ способны подавлять активность клеточного супрессора опухолевого перерождения и в то же время активировать гены, способствующие злокачественному перерождению клеток. Опыты на животных, пока ограниченные, в целом допускают возможность индукции ЦТ онкогенеза. Впрочем, все исследователи сходятся на том, что этот вопрос изучен недостаточно и заслуживает большего внимания.

Заключение

Образуемые рядом ЦБ токсичные метаболиты представляют собой реальную угрозу здоровью и жизни человека и животных. ЦТ способны вызывать тяжёлые поражения центральной и периферической нервной системы, печени, почек, репродуктивной системы, пищеварительного тракта и др. Есть основания говорить об иммуносупрессивном действии этих токсинов. Ряд исследований заставляет предполагать возможность влияния метаболитов ЦБ на канцерогенез, особенно в печени, толстом кишечнике и прямой кишке. Ведётся дискуссия о роли ЦТ в возникновении тяжёлых дегенеративных процессов в мозге человека. Хорошо известны множественные случаи массовой гибели домашних, сельскохозяйственных и диких животных, употреблявших продукты (обычно воду), содержащие ЦТ.

Люди и животные могут иметь различные контакты с токсичными метаболитами ЦБ. По вполне обоснованным причинам их число будет расти, в том числе и таких контактов, которые для человека не будут очевидными. В наше время нельзя исключить возможность преступного использования ЦТ.

Всё это говорит о необходимости изучения ЦБ, их роли в этиологии заболеваний человека и животных, патогенеза поражений ЦТ. Необходимо уделить серьёзное внимание клиническим проявлениям вызванных ими патологических процессов, разработке методов диагностики и специфической терапии отравлений.

Об авторах

Ю. М. Поляк

Санкт-Петербургский научно-исследовательский центр экологической безопасности РАН — обособленное
структурное подразделение Санкт-Петербургского федерального исследовательского центра РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: yuliapolyak@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9490-2392

Поляк Юлия Марковна — к.т.н., с.н.с. 

Россия

М. С. Поляк

Научно-исследовательский центр фармакотерапии

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-2490-1503

Поляк Марк Соломонович — д.м.н., профессор, научный директор 

Россия

Список литературы

Дополнительные файлы