Отправить статью по E-mail Генетическое разнообразие и мутации лекарственной устойчивости ВИЧ-1 в Ленинградской области
- Авторы: Щемелев А.Н.1, Семенов А.В.2, Останкова Ю.В.1, Зуева Е.Б.1, Валутите Д.Э.1, Семенова Д.А.1, Давыденко В.С.1, Тотолян А.А.1
-
Учреждения:
- Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
- Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора
- Выпуск: Том 99, № 1 (2022)
- Страницы: 28-37
- Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Дата подачи: 10.03.2022
- Дата принятия к публикации: 10.03.2022
- Дата публикации: 10.03.2022
- URL: https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/1176
- DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-216
- ID: 1176
Цитировать
Аннотация
Введение. Проблема распространения вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) к настоящему времени обрела общемировое значение и фактический статус пандемии. В Санкт-Петербурге — крупном транспортном, туристическом, культурном, промышленном и приграничном центре — наблюдается высокая миграционная активность населения. Это может способствовать заносу и распространению новых генетических вариантов вируса, а также рекомбинационным процессам в вирусной популяции Санкт-Петербурга и Ленинградской области.
Цель — охарактеризовать современный субтипический профиль и мутации лекарственной устойчивости ВИЧ-1 среди пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии (АРТ) в Ленинградской области.
Материалы и методы. В ходе работы в 2016–2018 гг. был исследован клинический материал от ВИЧ-инфицированных лиц из Ленинградской области с подтверждённой вирусологической неэффективностью АРТ. Для оценки генетического разнообразия и структуры мутаций лекарственной устойчивости полученных изолятов ВИЧ-1 проводили анализ нуклеотидных последовательностей фрагмента гена pol вируса, включающего области, кодирующие протеазу и участок обратной транскриптазы.
Результаты. В обследованной группе (n = 138) преобладал характерный для России субсубтип A6 (97,4%), однако в единичных случаях были обнаружены субтип В и рекомбинант, образованный циркулирующей рекомбинантной формой CRF_03AB и субсубтипом А1. По результатам анализа у 95,79% пациентов выявлена хотя бы одна значимая мутация лекарственной устойчивости, чаще всего (73% случаев) вирус был устойчив к 2 классам антиретровирусных препаратов, но иногда (8% случаев) — к 3 классам. Всего были определены 105 различных мутаций фармакорезистентности в 35 позициях генома вируса.
Выводы. Учитывая высокую встречаемость мутаций фармакорезистентности ВИЧ-1 у пациентов с вирусологически неэффективной АРТ, представляется необходимым надзор за лекарственной устойчивостью вируса как у получающих АРТ, так и у АРТ-наивных лиц.
Полный текст
Введение
На сегодняшний день, согласно данным ЮНЭЙДС1, в мире зарегистрированы 31,6–44,5 млн человек, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), при этом число новых инфицирований за 2019 г. составило 1,2–2,2 млн случаев [1].
Одним из отличительных признаков ВИЧ является высокий уровень генетического разнообразия. Существуют два типа ВИЧ, из них наибольшее распространение получил ВИЧ 1-го типа (ВИЧ-1). Распределение субтипов/субсубтипов ВИЧ в мире неоднородно и варьирует в зависимости от географического региона. Субтип B является основным кладом ВИЧ-1 в Западной и Центральной Европе, однако в России и странах СНГ, в связи с особенностями эпидемического процесса в регионе, субтип В — второй по распространённости вариант ВИЧ, при этом наблюдается доминирование особого субсубтипа А6, также называемого IDU-A (от Injecting Drug Users) или A-FSU (от former Soviet Union countries). Данный субсубтип ранее классифицировали как А1, но в связи со значимыми отличиями в строении и распространении от других вариантов ВИЧ-1 субсубтипа А1 его выделили в отдельную сравнительно однородную группу [2][3].
На территории России представлены также рекомбинантные формы ВИЧ-1, сочетающие в геноме фрагменты, характерные для нескольких различных субтипов. Данные варианты вируса образуются посредством ретровирусной рекомбинации во время обратной транскрипции, когда обратная транскриптаза (ОТ) переключает матрицу между двумя совместно упакованными геномами, генерируя химерную молекулу ДНК [1][3]. В случаях, если рекомбинантные формы полностью секвенированы и обнаружены у 3 или более эпидемиологически не связанных пациентов, они получают название циркулирующих рекомбинантных форм (circulating recombinant forms — CRF). Вирусы, представляющие собой рекомбинанты 4 и более субтипов, называют сложными и обозначают как срх [1]. Учитывая динамический характер пандемии ВИЧ-1, число распознаваемых CRF неуклонно растет, и в настоящее время идентифицировано более 100 CRF2. Высокая скорость эволюции вируса, его молекулярно-генетическая изменчивость в результате ошибок при репликации, высоких темпов мутации и рекомбинации фермента ОТ, а также неравномерность скорости фиксации нуклеотидных замен в ходе молекулярной эволюции приводят не только к генерации большого количества субтипов и рекомбинантных форм, но и к накоплению с течением времени мутаций, часть из которых оказывается клинически значимой [4]. Высокоактивная антиретровирусная терапия (АРТ), главной целью которой является подавление репликации вируса, значительно улучшает прогноз для ВИЧ-инфицированных пациентов, снижает смертность и количество осложнений, связанных с ВИЧ-1, увеличивает выживаемость пациентов, однако мутации фармакорезистентности (ФР) вируса остаются серьёзной угрозой устойчивому воздействию антиретровирусных препаратов (АРП) [5]. Особое значение приобретает ФР ВИЧ-1 к препаратам сразу нескольких групп, т.к. это значительно сокращает возможности терапии [6].
ВИЧ-инфекция относится к так называемым социально значимым заболеваниям, опасным для окружающих, а также признана угрозой национальной безопасности3. В первом полугодии 2020 г. в России было выявлено 38 126 лиц, имеющих антитела к ВИЧ-1, а к концу I полугодия 2020 г. в стране проживало 1 094 050 россиян с лабораторно выявленным диагнозом ВИЧ-инфекции4. Также, согласно данным Федерального центра СПИД, лекарственная устойчивость у пациентов, не принимавших АРП, встречается в 5,5% случаев5.
Ленинградская область — субъект РФ, расположенный на северо-западе европейской части страны. Региональным центром является город федерального значения — Санкт-Петербург, оказывающий значительное влияние на исследуемый регион.
В Санкт-Петербурге эпидемия ВИЧ-инфекции началась в конце 1980-х гг. и была вялотекущей, т.к. распространялась в основном в группах риска половым путем, группа заболевших была малочисленна, и доминировал субтип В. Затем численность группы риска значительно возросла за счёт проникновения вируса в популяцию потребителей инъекционных наркотиков. С середины 1990-х гг. началось лавинообразное эпидемическое распространение ВИЧ-1 на территории России [7][8]. В группе потребителей инъекционных наркотиков распространение получил субсубтип А6, и основным путем передачи ВИЧ-1 стал инъекционный [9].
Несмотря на то что заболеваемость в Санкт-Петербурге и Ленинградской области за первое полугодие 2020 г. не превысила среднее значение по стране, данные регионы относятся к самым поражённых ВИЧ-инфекцией. Доминирующим путём передачи вируса в настоящее время являются гетеросексуальные контакты. Согласно данным литературы, для исследуемого региона характерно преобладание ВИЧ-1 субсубтипа А6, однако совместно с ним циркулируют и другие субтипы [10].
Последние данные о распространённости лекарственной устойчивости ВИЧ среди пациентов с вирусологически неэффективной АРТ в Санкт-Петербурге относятся к 2012 г. [9], а информация, отражающая сегодняшнюю ситуацию с вторичной ФР вируса, практически отсутствует. Аналогичные данные о пациентах Ленинградской области в литературе не встречаются.
В Санкт-Петербурге — крупном транспортном, туристическом, культурном, промышленном и приграничном центре — наблюдается высокая миграционная активность населения. Это может способствовать заносу и распространению новых генетических вариантов вируса и рекомбинационным процессам в вирусной популяции региона.
Целью настоящей работы являлась характеристика современного субтипического профиля и мутаций ФР ВИЧ-1 среди пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ в Ленинградской области.
Материалы и методы
В ходе работы в 2016–2018 гг. был исследован клинический материал от 138 пациентов из Ленинградской области с подтверждённой вирусологической неэффективностью АРТ, полученный при добровольном информированном согласии пациентов. Плазма крови была направлена в Северо-Западный окружной центр по профилактике и борьбе со СПИД на базе Санкт-Петербургского НИИЭМ им. Пастера на определение ФР ВИЧ.
В полученной плазме крови была выявлена вирусная нагрузка коммерческим набором «АмплиСенс ® ВИЧ-Монитор-FRT» (ЦНИИЭ, Россия) с порогом чувствительности 500 копий/мл, и образцы с определяемой вирусной нагрузкой в дальнейшем подвергали ОТ-ПЦР и секвенированию по Сэнгеру. Для обратной транскрипции и амплификации ВИЧ использовали коммерческие наборы «ОТ-ПЦРкомплект-Pro/Rev» и «ПЦР-комплект-Pro/Rev» (ЦНИИЭ, Россия), секвенирующую реакцию проводили согласно инструкции к набору «АмплиСенс® HIVResist-Seq» (ЦНИИЭ, Россия). Генотипирование ВИЧ-1 осуществляли на основе анализа нуклеотидных последовательностей участка гена pol протяжённостью 1302 нт., кодирующего протеаJ
Первичный анализ нуклеотидных последовательностей проводили с помощью программы «NCBI Blast» в сравнении с нуклеотидными последовательностями, представленными в международной базе данных GenBank. Выравнивание нуклеотидных последовательностей проводили в программе «MEGAv.7.0», используя алгоритм ClustalW [11]. Для построения филогенетических деревьев и последующего филогенетического анализа применяли алгоритм Neighbor-joining, позволяющий оптимизировать деревья в соответствии с критерием «сбалансированной минимальной эволюции», при оценке достоверности филогенетических связей использовали многократную генерацию выборок методом Bootstrap для 1000 независимых построений каждого филогенетического древа.
Генотипирование исследуемых изолятов проводили параллельно в программе «REGA HIV-1 Subtyping Tool v.3.0»6 и на основании анализа их филогенетических отношений с референсными последовательностями из международной базы данных GenBank. Для выявления и анализа рекомбинантных форм применяли программу «REGA HIV-1 Subtyping Tool v.3.0», используя параметры, предустановленные в программе (размер окна — 400; шаг — 20). Анализ генетических последовательностей ВИЧ-1 на наличие мутаций ФР проводили при помощи Стэнфордской базы данных7.
Результаты
Из 138 пациентов более половины (59%) принадлежали к мужскому полу. В исследуемой группе преобладала возрастная категория 35–44 года (60%), медианный возраст составил 36 лет (рис. 1). У всех пациентов была выявлена вирусная нагрузка ВИЧ-1, превышающая 1000 копий/мл, что позволило получить последовательности генома вируса, кодирующие протеазу и участок ОТ.
Рис. 1. Соотношение обследованных пациентов по возрасту и полу (в %).
Fig. 1. Age and gender distribution of the examined patients (%).
На основании двух методов типирования, филогенетического анализа и анализа последовательностей с использованием программы «REGA HIV-1 Subtyping Tool v.3.0», что позволило более точно оценить распределение субтипов ВИЧ-1, показано следующее соотношение субтипов ВИЧ-1: преобладает характерный для России субсубтип A6 (98%), в единичных случаях были встречены субтип В (1%) и рекомбинант между циркулирующей рекомбинантной формой CRF_03AB и субсубтипом А1 (1%) (рис. 2, табл. 1).
Рис. 2. Филогенетический анализ ВИЧ-1 при помощи алгоритма Neighbor-joining (а) и анализ рекомбинации между субсубтипом А1 и CRF_03AB в «REGA HIV-1 Subtyping Tool v.3.0» (б). а: • — референсные последовательности (табл. 1); ∆ — последовательности изолятов из данного исследования
Fig. 2. The HIV-1 phylogenetic analysis with the Neighbor-joining algorithm (a) and the analysis of the recombination between sub-subtype A1 and CRF_03AB with the REGA HIV-1 Subtyping Tool v.3.0 program (b). a: • — reference sequences (Table 1); Δ — sequences of isolates from the study.
Таблица 1. Наименование референсных последовательностей из GenBank, использованных в филогенетическом анализе
Table 1. GenBank reference sequences used in the phylogenetic analysis
Субсубтип Sub-subtype | Наименование последовательности из GenBank GenBank sequence |
A1 | AF069670_A1_Somalia |
A1 | AB287376_A1_Ruanda |
A1 | U51190_A1_Uganda |
A1 | EU110087_A1_Kenya |
A1 | AF484509_A1_Uganda |
A1 | AF107771_A_Sweden |
A2 | AF286237_A2_Cyprus |
A3 | AY521631_A3_Senegal |
A3 | AY521629_A3_Sweden |
A6 | HQ449397_A6_Krasnodar |
A6 | HQ161930_A6_Smolensk |
A6 | EF589043_A6_Kazakhstan |
A6 | AY500393_A6_Moscow |
A6 | AF413987_A6_Kiev |
В | M17449_B_USA |
В | KJ771697_B_Germany |
В | HM586190_B_UK |
В | AY713409_B_USA |
В | AY173951_B_Thailand |
С | AF067155_C_lndia |
С | U52953_C_Brazil |
С | U46016_C_Ethiopia |
С | AY772699_C_Africa |
F1 | AF075703_F1_Finland |
G | AF061641_G_Finland |
G | U88826_G_Nigeria |
G | AF084936_G_Congo |
CRF_02AG | AF063224_CRF02_AG_Djibouti |
CRF_02AG | GU201514_CRF02_AG_Cameroon |
CRF_06cpx | HQ529257.1_Ghana_crf_06cpx |
CRF02_AG | KT124792_CRF02_AG_Germany |
CRF02_AG | AB231898_CRF02_AG_Ghana |
CRF02_AG | EU786671_CRF02_AG_Spain |
CRF02_AG | AB231896_CRF02_AG_Ghana |
CRF02_AG | AY 151001 _CRF02_AG_Ecuador |
CRF02_AG | AF377954_CRF02_AG_Cameroon |
CRF03_AB | AF193276_CRF03_AB_Kaliningrad |
CRF06_cpx | M H605500.1_Guinea-Bissau_crf_06cpx |
По результатам анализа у 96% пациентов встречена хотя бы одна значимая мутация, ассоциированная с ФР для соответствующего субсубтипа вируса. Всего нами были встречены 105 различных мутаций ФР в 35 позициях гена pol вируса ВИЧ-1 (рис. 3).
Рис. 3. Встречаемость замен в позициях исследуемого участка гена pol
Fig. 3. Frequency of substitutions at positions of the studied pol gene region.
Встреченные мутации в большинстве (89%) случаев вызывают ФР к нуклеозидным (НИОТ) (43%) и ненуклеозидным (ННИОТ) (47%) ингибиторам ОТ. Наименьшая доля среди встреченных мутаций (11%) представлена мутациями, ассоциированными с устойчивостью к ингибиторам протеазы (ИП). Наиболее часто встречающиеся у пациентов мутации представлены в табл. 2 и 3.
Таблица 2. Наиболее часто встречающиеся мутации ФР ВИЧ у обследованных пациентов
Table 2. Most frequent HIV DR mutations in the examined patients
Мутация Mutation | Встречаемость Frequency | Описание Description |
M184V | 106 (77%) | Вызывает высокую устойчивость in vitro к ЗТС и FTC и низкую устойчивость к ddl и АВС [12] Causes high-level resistance in vitro to 3TC and FTC and low-level resistance to ddl and ABC [12] |
Q151M | 70 (51%) | Вызывает устойчивость среднего/высокого уровня k AZT, ddl, d4T и ABC и устойчивость низкого уровня k TDF, ЗТС и FTC [13] Causes intermediate/high-level resistance to AZT, ddl, d4T, and ABC and low-level resistance to TDF, 3TC, and FTC [13] |
K101E | 65 (47%) | Вызывает промежуточную устойчивость к NVP и RPV, низкий уровень устойчивости к EFV и потенциально низкий уровень устойчивости к ETR [14] Causes intermediate-level resistance to NVP and RPV, low-level resistance to EFV and potentially low- level resistance to ETR [14] |
Y181C | 37 (27%) | Снижает восприимчивость к NVP, ETR, RPV и EFV более чем в 50, 5, 3 и 2 раза соответственно [15] Reduces susceptibility to NVP, ETR, RPV, and EFV more than by 50-fold, 5-fold, 3-fold, and 2-fold, respectively [15] |
K65R | 37 (27%) | Вызывает среднюю/высокую устойчивость к TDF, ddl, ABC и d4T и низкую/среднюю устойчивость к ЗТС и FTC. Увеличивает восприимчивость к AZT [16] Causes intermediate/high-level resistance to TDF, ddl, ABC, and d4T, and low/intermediate-level resistance to 3TC and FTC. Increases susceptibility to AZT [16] |
D67N | 28 (20%) | Ассоциирована с низким уровнем устойчивости к AZT и d4T, а также способствует снижению восприимчивости к ABC, ddl и TDF [17] Associated with low-level resistance to AZT and d4T, and contributes to reduced susceptibility to ABC, ddl, and TDF [17] |
K103N | 26(19%) | Вызывает значительное снижение чувствительности к NVP и EFV [17] Causes a significant decrease in susceptibility to NVP and EFV [17] |
E138A | 22(16%) | Снижает восприимчивость к ETR и RPV приблизительно в 2 раза [18] Reduces susceptibility to ETR and RPV approximately by 2-fold [18] |
G190S | 19(14%) | Вызывает высокий уровень устойчивости к NVP и EFV [19] Causes high-level resistance to NVP and EFV [19] |
V90I | 18(13%) | Связана с минимальным снижением чувствительности к ННИОТ [20] Associated with a minimum decrease in susceptibility to NNRTIs [20] |
В подавляющем большинстве выявленных случаев ФР (n = 130; 94%) в анализируемых изолятах встречались 2 и более мутации. При этом у таких пациентов вирус чаще всего устойчив к 2 классам АРП (n = 101; 73%), но иногда и сразу к 3 классам АРП (n = 11; 8%).
Часть полученных и проанализированных нуклеотидных последовательностей участка гена pol изолятов ВИЧ-1 депонированы в международную базу данных GeneBank под номерами OL505461– OL505538.
Таблица 3. Встречаемость наиболее распространённых сочетаний мутаций ФР ВИЧ у обследованных пациентов
Table 3. Frequency of the most common combinations of HIV DR mutations in the examined patients
Мутации Mutations | Встречаемость Frequency |
M184V + K101E | 29 (21%) |
M184V + K103N | 19(14%) |
M184V + K101E + G190S | 17(12%) |
M184V + Q151M + K103N | 16(11%) |
M184V+G190S | 7 (5%) |
Обсуждение
Генетическое разнообразие ВИЧ-1 в обследованной группе соотносится с характерным для территории России — абсолютное преобладание субсубтипа А6. При этом важно отметить, что при генотипировании инструментами «REGA HIV-1 Subtyping Tool v.3.0» все изоляты были отнесены к субсубтипу А1, однако собственный филогенетический анализ позволяет с полной уверенностью отнести их к субсубтипу А6. Данное несоответствие можно объяснить тем, что в последних версиях используемого программного обеспечения не учитываются данные, подтверждающие необходимость выделения субсубтипа А6 отдельно от субсубтипа А1. Кроме того, в единственном случае был встречен сложный рекомбинант между CRF_03AB и субтипом А1, рекомбинационный анализ которого в рамках данной работы мы проводили в пределах гена pol.
Генотипирование крайне важно для последующего исследования образца на наличие устойчивых к АРП вариантов ВИЧ, т.к. генетические варианты вируса могут различаться по биологическим свойствам, скорости эволюции вируса и прогрессирования заболевания, а также вкладу различных мутаций в формирование ФР к АРТ. В связи с этим необходимы дополнительные исследования для оценки участия рекомбинантных форм в генетическом разнообразии вируса в регионе. Недостаточное внимание к высокому разнообразию рекомбинантов ВИЧ и отсутствие полных данных о распространённых точках рекомбинации могут привести к ошибочному определению наличия или отсутствия ФР у вируса [21].
Нельзя не отметить различие в генетическом разнообразии субтипических профилей, полученных в данной работе и в исследовании 2012 г. [9]. Ленинградская область показывает меньшее количество встречающихся субтипов по сравнению с Санкт-Петербургом, что может говорить о значительной изолированности популяций ВИЧ-инфицированных пациентов области и города, несмотря на их географическую близость.
Крайне высокой оказалась встречаемость мутаций ФР у пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ. При этом чаще всего можно было встретить мутации к ингибиторам ОТ, а мутации, ассоциированные с устойчивостью к ИП, встречены лишь в 8 (6%) случаях, что может быть связано с более высоким генетическим барьером к ФР у ИП, а также менее частым их использованием в схемах лечения у обследованных пациентов [22][23].
В сравнении с данными 2012 г., относящимися к Санкт-Петербургу, частота встречаемости мутаций ФР ВИЧ-1 увеличилась более чем в 3 раза: с 30% до 95% [9]. Такой рост количества устойчивых вариантов вируса можно объяснить изменением популяции ВИЧ-инфицированных в России: за этот период эпидемия вышла из уязвимых групп населения, в связи с чем повысился социальный статус людей, живущих с ВИЧ. Среди пациентов, принимающих АРП, повысилась приверженность, и вместе с тем увеличилось количество пациентов с субоптимальной приверженностью к лечению, которая является наиболее опасной для формирования ФР [24]. Одновременно с этим в регионе растёт встречаемость передающейся первичной устойчивости, которая, несомненно, вносит вклад в распространённость ФР среди лиц, принимающих АРП, т.к. на данный момент не проводится тестирование пациентов перед началом терапии на наличие мутаций ФР [10].
Кроме встречаемости мутаций, изменилась и их структура (рис. 3). На 1-м месте по встречаемости по-прежнему находится M184V ( n = 106; 77%). На 2-м месте — мутация Q151M ( n = 70; 51%), ассоциированная с ФР сразу к нескольким НИОТ, при этом она не отмечалась в 2012 г. [9]. В 2012 г. на 3-м месте по частоте встречаемости были представлены мутации G190S (47%) и K103N (13%), связанные с ФР вируса к ННИОТ, в данном исследовании 3-е место занимают мутации в 101-й позиции (n = 65; 47%), также ассоциированные с ФР к ННИОТ. Мутации ФР к НИОТ и ННИОТ встречались одинаково часто, во многих случаях совместно, вызывая устойчивость к большинству ингибиторов ОТ.
Среди мутаций ФР к ИП во всех случаях встречалась главная мутация M46I/L и в 3 случаях — минорная мутация L89T.
Кроме того, выявлены 2 мутации в 10-й позиции области протеазы, одна из которых — L10LF — является минорной мутацией устойчивости к ИП, а другая, встреченная в 40 (29%) случаях, — L10I — увеличивает репликацию вирусов с другими мутациями устойчивости к ИП [25].
Интересно отметить, что полученные результаты незначительно отличались от результатов анализа субтипического и мутационного профилей ВИЧ-1 у пациентов с вирусологически неэффективной АРТ из других регионов Северо-Западного федерального округа РФ. Так, в Архангельске преобладал субсубтип A6 (90%) по сравнению с субтипом В (9%), в 1 (1%) случае был выявлен вариант CRF03_AB. Мутации ФР в группе из Архангельска были выявлены у меньшего количества пациентов (86,7%), как и множественные (2 и более) мутации показаны у меньшего количества больных (81,9%), однако достоверных отличий нет. Мутации к ингибиторам ОТ встречались чаще (84%), чем мутации к ИП (16%), изоляты с ФР только к НИОТ составили 17%, только к ННИОТ — 2%, только к ИП — 11%, одновременно к ИП и НИОТ — 12%, к НИОТ и ННИОТ — 47%, ко всем 3 группам препаратов одновременно — 12% [26]. Несмотря на столь высокое сходство распространённости мутаций в целом, наблюдается отличие в структуре мутаций. Так, среди пациентов из Архангельска преобладала мутация M184V — 72% (67% от всех мутаций), как и в данном исследовании. В то же время встречаемость мутаций K103N (33%) и G190S (немногим менее 25%) более сходна с исследованием в Санкт-Петербурге в 2012 г. Сходная распространённость указанных мутаций была выявлена у ВИЧ-инфицированных лиц с неэффективной АРТ в Новгороде [27].
Выводы
Преобладающим геновариантом ВИЧ-1 в Ленинградской области среди пациентов с вирусологически неэффективной АРТ остается ВИЧ-1 A6 (IDUA). Показано значительное увеличение частоты встречаемости мутаций ФР ВИЧ-1 в регионе по сравнению с 2012 г. Среди образцов с мутациями ФР во всех случаях обнаружены мутации к 2 или 3 группам препаратов. Учитывая высокую встречаемость мутаций ФР у пациентов с вирусологически неэффективной АРТ, представляется необходимым надзор за ФР ВИЧ-1 как у получающих АРТ, так и у АРТ-наивных лиц. Отсутствие контроля может привести к распространению первично резистентных к АРТ ВИЧ-пациентов.
Изучение молекулярно-эпидемического разнообразия ВИЧ-1 позволит отслеживать распространение и рост эпидемии ВИЧ с течением времени.
1. UNAIDS data 2020. URL: https://www.unaids.org/en/resources/documents/2020/unaids-data (дата обращения: 05.09.2021).
2. HIV Circulating Recombinant Forms (CRFs) // HIV sequence database (2017). URL: https://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/CRFs/CRFs.html (дата обращения: 05.09.2021).
3. Постановление Правительства РФ от 01.12.2004 № 715 «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих »; Указ Президента РФ от 06.06.2019 г. № 254 «О Стратегии развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2025 года».
4. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. Справка. ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2020 г. URL: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2021/03/VICH-infektsiya-v-Rossijskoj-Federatsii-na-31.12.2020-..pdf (дата обращения: 05.09.2021).
5. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. Уровень и структура лекарственной устойчивости ВИЧ среди наивных пациентов в Российской Федерации. URL: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2020/12/2020-Rossijskaya-baza-dannyh-LU-VICH-u-naivnyh-patsientov.pdf (дата обращения: 05.09.2021)
6. REGA HIV-1 Subtyping Tool v.3.0. URL: http://dbpartners.stanford.edu:8080/RegaSubtyping/stanford-hiv/typingtool/
7. Stanford HIV DB. URL: https://hivdb.stanford.edu/hivdb/by-mutations
Об авторах
А. Н. Щемелев
Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Автор, ответственный за переписку.
Email: tvildorm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3139-3674
Щемелев Александр Николаевич — м.н.с. лаб. вирусологии и иммунологии ВИЧ-инфекции, аспирант
Санкт-Петербург
РоссияА. В. Семенов
Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-3223-8219
Семенов Александр Владимирович — д.б.н., руководитель,
Екатеринбург
РоссияЮ. В. Останкова
Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2270-8897
Останкова Юлия Владимировна — к.б.н., зав. лаб. вирусологии и иммунологии ВИЧ-инфекции,
Санкт-Петербург
РоссияЕ. Б. Зуева
Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-0579-110X
Зуева Елена Борисовна — к.б.н., с.н.с. лаб. экспериментальной вирусологии,
Санкт-Петербург
РоссияД. Э. Валутите
Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-0931-102X
Валутите Диана Эдуардовна — врач клинической лабораторной диагностики отделения ВИЧ-инфекции и СПИД-ассоциированных заболеваний,
Санкт-Петербург
РоссияД. А. Семенова
Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-2599-5142
Семенова Дарья Андреевна — сотрудник лаб. вирусологии и иммунологии ВИЧ-инфекции,
Санкт-Петербург
РоссияВ. С. Давыденко
Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-0078-9681
Давыденко Владимир Сергеевич — лаборант-исследователь лаб. вирусологии и иммунологии ВИЧ-инфекции, аспирант,
Санкт-Петербург
РоссияА. А. Тотолян
Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-4571-8799
Тотолян Арег Артемович — д.м.н., профессор, академик РАН, зав. лаб. молекулярной иммунологии, директор,
Санкт-Петербург
РоссияСписок литературы
- Sharp P.M., Hahn B.H. Origins of HIV and the AIDS pandemic. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2011; 1(1): a006841. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006841
- Bobkov A.F., Kazennova E.V., Selimova L.M., Khanina T.A., Ryabov G.S., Bobkova M.R., et al. Temporal trends in the HIV-1 epidemic in Russia: predominance of subtype A. J. Med. Virol. 2004; 74(2): 191–6. https://doi.org/10.1002/jmv.20177
- Schlösser M., Kartashev V.V., Mikkola V.H., Shemshura A., Saukhat S., Kolpakov D., et al. HIV-1 sub-subtype A6: settings for normalised identification and molecular epidemiology in the Southern Federal District, Russia. Viruses. 2020; 12(4): 475. https://doi.org/10.3390/v12040475
- Gupta R.K., Jordan M.R., Sultan B.J., Hill A., Davis D.H., Gregson J., et al. Global trends in antiretroviral resistance in treatment-naive individuals with HIV after rollout of antiretroviral treatment in resource-limited settings: a global collaborative study and meta-regression analysis. Lancet. 2012; 380(9849): 1250–8. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(12)61038-1
- Scherrer A., von Wyl V., Yan W., Kouyos R.D., Böni J., Yerly S., et al. Emergence of acquired HIV-1 drug resistance almost stopped in Switzerland: A 15-year prospective cohort analysis. Clin. Infect. Dis. 2016; 62(10): 1310–7. https://doi.org/10.1093/cid/ciw128
- Shafer R.W., Rhee S.Y., Bennett D.E. Consensus resistance mutations for epidemiological surveillance: basic principles and potential controversies. Antivir. Ther. 2008; 13 Suppl. 2(02): 59–68.
- Онищенко Г.Г. ВИЧ-инфекция — проблема человечества. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2009; 1(1): 5–9.
- Беляков Н.А. Головной мозг как мишень для ВИЧ: актовая речь. СПб.; 2011.
- Дементьева Н.Е., Сизова Н.В., Лисицина З.Н., Беляков Н.А. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика ВИЧинфекции в Санкт-Петербурге. Медицинский академический журнал. 2012; 12(2): 97–104.
- Ингабире Т., Семенов А.В., Есауленко Е.В., Зуева Е.В., Щемелев А.Н., Бушманова А.Д. Первичная лекарственная устойчивость среди впервые выявленных пациентов с ВИЧ-1 в Санкт-Петербурге. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2021; 13(1): 70–9. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2021-13-1-70-79
- Kumar S., Stecher G., Tamura K. MEGA7: Molecular Evolutionary Genetics Analysis version 7.0 for bigger datasets. Mol. Biol. Evol. 2016; 33(7): 1870–4. https://doi.org/10.1093/molbev/msw054
- Hung M., Tokarsky E.J., Lagpacan L., Zhang L., Suo Z., Lansdon E.B. Elucidating molecular interactions of L-nucleotides with HIV-1 reverse transcriptase and mechanism of M184V-caused drug resistance. Commun. Biol. 2019; 2: 469. https://doi.org/10.1038/s42003-019-0706-x
- Das K., Martinez S.E., Arnold E. Structural insights into HIV reverse transcriptase mutations Q151M and Q151M complex that confer multinucleoside drug resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(6): e00224-17. https://doi.org/10.1128/AAC.00224-17
- Xu H.T., Colby-Germinario S.P., Huang W., Oliveira M., Han Y., Quan Y., et al. Role of the K101E substitution in HIV-1 reverse transcriptase in resistance to rilpivirine and other nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother. 2013; 57(11) 5649–57. https://doi.org/10.1128/AAC.01536-13
- Archer R.H., Wisniewski M., Bambara R.A., Demeter L.M. The Y181C mutant of HIV-1 reverse transcriptase resistant to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors alters the size distribution of RNase H cleavages. Biochemistry. 2001; 40(13): 4087–95. https://doi.org/10.1021/bi002328a
- Gu Z., Fletcher R.S., Arts E.J., Wainberg M.A., Parniak M.A. The K65R mutant reverse transcriptase of HIV-1 cross-resistant to 2', 3'-dideoxycytidine, 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine, and 2',3'-dideoxyinosine shows reduced sensitivity to specific dideoxynucleoside triphosphate inhibitors in vitro. J. Biol. Chem. 1994; 269(45): 28118–22.
- Ibe S., Sugiura W. Clinical significance of HIV reverse-transcriptase inhibitor-resistance mutations. Future Microbiol. 2011; 6(3): 295–315. https://doi.org/10.2217/fmb.11.7
- Calvez V., Marcelin A.G., Vingerhoets J., Hill A., Hadacek B., Moecklinghoff C. Systematic review to determine the prevalence of transmitted drug resistance mutations to rilpivirine in HIV-infected treatment-naive persons. Antivir. Ther. 2016; 21(5): 405–12. https://doi.org/10.3851/IMP3024
- Brenner B.G. Selective acquisition of G190S in HIV-1 subtype A from Russia leading to efavirenz and nevirapine treatment failure. AIDS. 2014; 28(17): 2619–21. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000404
- Llibre J.M., Santos J.R., Clotet B. Etravirine: genetic barrier and resistance development. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2009; 27 Suppl. 2: 32–9. https://doi.org/10.1016/S0213-005X(09)73217-3 (in Spanish)
- Казеннова Е.В., Лаповок А.В., Васильев А.В., Лага В.Ю., Грезина Л.А., Волова Л.Ю. и соавт. Проблемы субтипирования ВИЧ-1 на основе анализа гена pol и способы их разрешения. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2010; 2(3): 42–8.
- Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ. М.: Человек; 2014.
- Котова В.О., Троценко О.Е., Балахонцева Л.А., Базыкина Е.А. Молекулярно-генетическая характеристика вариантов ВИЧ-1, выделенных в субъектах Дальневосточного федерального округа. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2019; 64(2): 79–89. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2019-64-2-79-89
- Лебедева Н.Н., Зверев С.Я., Кулагин В.В., Курина Н.В., Пронин А.Ю., Микова О.Е. и соавт. Индикаторы раннего предупреждения лекарственной устойчивости ВИЧ и их оценка в некоторых регионах России. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2018; 10(4): 67–75. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2018-10-4-67-75
- Flor-Parra F., Pérez-Pulido A.J., Pachón J., Pérez-Romero P. The HIV type 1 protease L10I minor mutation decreases replication capacity and confers resistance to protease inhibitors. AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2011; 27(1): 65–70. https://doi.org/10.1089/aid.2010.0072
- Останкова Ю.В., Щемелев А.Н., Зуева Е.Б., Чурина М.А., Валутите Д.Э., Семенов А.В. Молекулярная эпидемиология и фармакорезистентность ВИЧ у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии в Архангельской области. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2019; 11(4): 79–90. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2019-11-4-79-9
- Чурина М.А., Останкова Ю.В., Семенов А.В., Никитина Н.А., Росоловский А.П., Гребенкина Е.В. и соавт. Молекулярная эпидемиология и фармакорезистентность ВИЧ-1 у пациентов с неэффективностью АРВТ в Великом Новгороде. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2017; 9(1): 82–92. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2017-9-1-82-92
Дополнительные файлы
