Однонуклеотидные полиморфизмы членов суперсемейства интерлейкина-1: ассоциация с вирусными гепатитами В и С

Полный текст

Цель работы — представить актуальную информацию об ассоциации полиморфизмов в генах суперсемейства интерлейкина-1, а также некоторых цитокинов с патологическими состояниями человека, включая вирусные гепатиты В и С.

Согласно современным представлениям о патологии большинство заболеваний человека являются мультифакторными. Завершённый в 2000 г. международный проект «Геном человека» актуализировал новое и весьма важное направление для изучения молекулярно-генетических механизмов большого спектра как аутоиммунных, так и инфекционных болезней. Одним из следствий этого проекта явилось установление связей между восприимчивостью организма человека к различным заболеваниям, тяжестью их течения, исходами и эффективностью терапии, с одной стороны, и однонуклеотидными полиморфизмами (single nucleotide polymorphism, SNP) — с другой. Это вызвало большой интерес и мотивировало специалистов к проведению всесторонних исследований по новой проблеме.

SNP представляют собой минимально возможные варианты генетического кода — замену одного нуклеотидного основания на другое. В настоящее время достаточно широкое распространение получает близкая аббревиатура — SNV (single nucleotide variation, однонуклеотидные варианты), однако данное понятие несёт более общий смысл, включающий однонуклеотидные делеции и вставки, которые в кодирующих последовательностях приводят к сдвигу рамки считывания и терминации трансляции, что делает невозможным синтез белка. В настоящем обзоре будут рассмотрены исключительно нуклеотидные замены. Несинонимичная замена может привести, с одной стороны, к миссенс-мутации (появлению иной аминокислоты в кодируемом белке c возможным последующим изменением его свойств) или, с другой стороны, к нонсенс-мутации (образованию стоп-кодона, приводящего к остановке транскрипции). Синонимичные замены не затрагивают аминокислотную последовательность и, соответственно, не приводят к изменениям в кодируемом белке и нарушению его функций. SNP присутствуют как в кодирующих, так и в некодирующих участках гена. Так M.A. Mosrati и соавт. описали 2 полиморфных локуса в промоторной области регуляторного гена TERT (теломеразная обратная транскриптаза, являющаяся каталитической субъединицей фермента теломеразы), а именно rs2736100 (A→C) с достоверно более частым преобладанием гомозиготного С-варианта и rs10069690 (C→T) гомозиготы T у больных с первичной глиобластомой [1].

С наступлением эры молекулярной диагностики появились новые возможности по изучению связей SNP и различных патологических состояний человека. Значительная часть научных работ, опубликованных в начале 2000-х гг., была посвящена главным образом обнаружению новых SNP в составе геноме человека, без выявления корреляционных связей с различными заболеваниями [2, 3]. Итогом повышенного интереса исследователей разных стран мира явилось описание большого количества SNP в геноме человека. В обзоре R. Sachidanandam и соавт., обобщающем результаты многих работ, приведены данные о 1,42 млн полиморфизмов [4]. К настоящему времени окончательное количество полиморфизмов многократно превышает это значение: по данным проекта «1000 геномов» описано более 40 млн SNP генома человека. В это же время начались активные исследования, посвящённые выявлению связей SNP с различными заболеваниями. Так, M. Hijikata и соавт. сообщили об установлении корреляции между полиморфизмом промоторной области гена MxA, кодирующего белок устойчивости к миксовирусам (MX1, Gene ID: 4599), и вирусологическим ответом на лечение пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) [5]. Несколько позже S. Grösch и соавт. обнаружили связь между полиморфизмом гена MOR (μ-опиодный рецептор, Gene ID: 4988) и риском возникновения идиопатической эпилепсии [6].

Возросший интерес и быстрое накопление новой информации по проблеме определения роли SNP в возникновении патологических состояний послужили основанием для запуска в 2002 г. международного проекта «HapMap», который функционирует по сегодняшний день [7]. Главная его задача — полное картирование SNP в гаплоидном наборе генома человека. Важно отметить, что уже в конце 1990-х гг. были выполнены близкие исследования, в которых изучали возможности совместного влияния полиморфизмов сцепленных генов на некоторые патологические процессы. S. Chamberlain и соавт., R. Fujita и соавт. выявили ассоциацию полиморфизма локуса D9S5, расположенного в 9-й хромосоме, с мутацией в локусе FA, имеющей непосредственное отношение к развитию атаксии Фридрейха [8, 9].

Взаимодействие инфекционного агента и иммунной системы организма человека — весьма сложный и многофакторный процесс, в который активно вовлечены цитокины. Значительную часть цитокиновой системы составляет группа интерлейкинов (IL), в которую входит суперсемейство IL-1, включающее 11 белков. Они участвуют в начальной фазе инфекционного заболевания в процессах активации фагоцитоза и синтеза арахидоновой кислоты, являющейся предшественником (прекурсором) простагландинов и тромбоксанов [10]. Ранее в эту группу входили исключительно 4 белка: IL-1α, IL‑1β, IL-1RA, IL-18. Позже выявлены иные цитокины со схожим набором функций, вследствие чего их также включили в данное суперсемейство. С появлением новых номенклатурных единиц была изменена современная система наименования интерлейкинов, входящих в вышеуказанное суперсемейство (табл. 1).

 

Таблица 1. Наименования интерлейкинов, входящих в суперсемейство IL-1, принятые в новой и старой номенклатурах [11]
Table 1. Names of IL-1 superfamily interleukins in the new and previous nomenclatures [11]

Наименование, принятое в старой номенклатуре The name approved in the previous nomenclature	Наименование, принятое в новой номенклатуре The name approved in the new nomenclature	Идентификационный номер (Gene ID по данным NCBI) Identification number (NCBI Gene ID)
IL-1a	1F1	ID: 3552
IL-1ß	1F2	ID:3553
IL-1RA	1F3	ID: 3557
IL-18	1F4	ID: 3606
IL-36Ra	1F5	ID: 26525
IL-36a	1F6	ID: 27179
IL-37	1F7	ID: 27178
IL-36ß	1F8	ID: 27177
IL-36y	1F9	ID: 56300
IL-38	1F10	ID: 84639
IL-33	1F11	ID: 90865

В упрощённой схеме реализация воспалительного пути семейства IL-1 может быть представлена как конкурентное взаимодействие IL-1α, -1β и -1RA (антагонист интерлейкинового рецептора) с 3 рецепторами для данных интерлейкинов: IL1R1, -1R2, -1R3 (IL-1RAcP, аксессорный белок). В результате этого взаимодействия может быть активирован провоспалительный или, наоборот, противовоспалительный путь.

Функции IL-1α изучены не в полной мере, но, по мнению A. Werman и соавт., данный интерлейкин представляет собой сигнальную молекулу, которая является фактором транскрипции провоспалительных цитокинов [12]. Реализация воспалительного пути становится возможной при условии связывания IL-1α и IL-1β с рецептором IL-1R1 при обязательном участии IL-1RAcP. В случае связывания IL-1β с IL-1R2 (рецептором-приманкой) передача сигнала, инициирующего воспалительный путь, не осуществляется и развития воспалительного процесса не происходит [13]. Экспрессия генов IL-1α и IL-1β различна. α-Белок постоянно персистирует в эпителиальных и мезенхимальных клетках здорового организма, доказано его присутствие в значительных количествах при апоптозе клеток [14]. Активная транскрипция IL-1β возникает исключительно в ответ на развитие патологического процесса. Транскрипция генов группы цитокинов, в том числе IL‑1, активируется через опосредованное взаимодействие Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLR) с первичными системами распознавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (pathogen associated molecular patterns, PAMP), представляющих собой компоненты клеточной стенки бактерий и грибов, их нуклеиновые кислоты и белки, а также дистресс-ассоциированных молекулярных паттернов (distress associated molecular patterns, DAMP)). Последние являются эндогенными молекулами, возникающими при дисбалансе клеток организма человека в результате воздействия инфекционного агента либо при иных патологических состояниях.

Уровень экспрессии IL-1β и IL-1RA зависит от эпигенетических модификаций участков гена, отвечающих за кодирование данных белков, что подтвердили M.P. Madej и соавт. в эксперименте in vitro путём сравнения уровней экспрессии провоспалительных цитокинов и их антагонистов при двойном воздействии на изолированные моноциты и макрофаги инфекционным агентом бактериальной природы [14]. По нашему мнению, описанный выше механизм универсален и реализуется при многих патологических процессах, но для доказательства этой точки зрения необходимо проведение соответствующих исследований.

В настоящее время одним из наиболее изучаемых SNP IL-1α является локус rs1800587 (-889C→T). Предпринимаются многочисленные попытки установления взаимосвязи данного полиморфизма с различными патологическими состояниями, причём во многих исследованиях получены дискордантные результаты. Так, G. Pšemeneckienė и соавт. [15] выявили ассоциацию c повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера. С другой стороны, A. Serretti и соавт. и S.H. Yildiz и соавт. не нашли доказательств вышеуказанной связи [16, 17]. Возможно, причина таких противоречий заключается в группах пациентов, принадлежащих к различным этническим сообществам: связь между SNP и болезнью Альцгеймера обнаружена у исследуемых из Литвы, но отсутствует у итальянцев, греков и турок. Подобные различия выявлены и при установлении ассоциации SNP rs1800587 (C→T) и риска развития посттравматического остеомиелита и многих других заболеваний. V. Asensi и соавт., A. Tsezou и соавт. указали на наличие положительной корреляции [18, 19], тогда как N. Jiang и соавт. — на её отсутствии [20]. Важно отметить, что спектр заболеваний, связанных с полиморфизмом rs1800587 (C→T), достаточно широк и ещё до конца не определён. Так, E. Korobeinikova и соавт. [21] сообщили о достоверном преобладании гомозиготного генотипа СC у пациентов с бόльшим размером первичной опухоли молочной железы и худшим прогнозом исхода заболевания по сравнению с иными генотипами этого SNP.

В силу того что члены суперсемейства IL-1 являются провоспалительными агентами иммунной системы, предпринимаются многочисленные попытки найти взаимосвязь между вариациями последовательностей, кодирующих участников группы IL-1, и широким спектром заболеваний человека. Результаты большого количества исследований указывают на отсутствие взаимосвязей, однако это представляет значительный интерес с позиции создания всеобщего банка данных. Так, A. Picos и соавт. [22] не выявили ассоциации полиморфизмов локусов rs16944 (-511C→T), rs1143634 (3953C→T), rs1800587(-889C→T) с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Ассоциация между нуклеотидными полиморфизмами IL-1α по локусам rs1800587 (C→T) и rs17561 (G→T) и открытоугольной глаукомой, а также группой аутоиммунных заболеваний (системный склероз, ювенильный идиопатический артрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка) также не обнаружена [23, 24]. Выявление отрицательных корреляционных связей весьма полезно для поиска новых генетических мишеней изучаемых заболеваний. В то же время такие результаты могут служить мотивом для повторного изучения исследуемых групп с изменёнными параметрами, материалами и методами.

IL-1β в настоящее время является более активно изучаемым членом семейства IL-1 по сравнению с IL-1α, что, по нашему мнению, может быть связано с высокой значимостью SNP в гене для функциональной активности продуцируемого белка. I. Gorący и соавт. [25] показали, что наличие аллеля С в локусе rs1143627 (-31T→C), расположенном в промоторной области кодирующего IL-1β гена, ассоциировано с более высокой вероятностью развития инсульта. S. Okada и соавт. [26] определили генотип ТТ в качестве фактора риска возникновения резервуарного илеита (паучита) при неспецифическом язвенном колите и вероятности его прогрессирования. T. Rech и соавт. [3] при изучении влияния полиморфизма локуса rs1143627 (-31T→C) пришли к выводу, что данный генотип ассоциирован с хроническим гастритом, обусловленным воздействием H. pylori, а также высказали предположение, что у лиц с генотипом ТТ экспрессия провоспалительного IL-1β существенно выше.

Полиморфные варианты локуса rs16944 (-511C→T) находятся в неравновесии по сцеплению с аллельными вариантами локуса rs1143627 (-31T→C). Наиболее неблагоприятным сочетанием является гаплотип С/Т (-31/-511). К такому выводу пришли M. Oliveira и соавт. [23] при изучении ассоциации полиморфизмов с открытоугольной глаукомой. N. Landvik и соавт. [27] удалось установить группу сцепления 4 полиморфизмов IL-1β: -3893G, -1464G, -511C и -31T, которая является фактором риска развития немелкоклеточного рака лёгкого, обусловленного свойством данного сочетания нуклеотидов активировать усиленную трансляцию молекул провоспалительного IL-1β.

IL-1RA, кодируемый геном IL-1RN, является мономерным гликозилированным белком и обладает равной аффинностью по отношению к рецепторам IL-1R1 и IL-1β, не вызывая последующего проведения сигнала, что приводит к антиинфламматорному эффекту [28]. Данный белок экспрессируется во многих тканях организма: кишечнике, лёгких, лимфатических узлах, печени, коже и др. Значительное повышение продукции IL-1RA может свидетельствовать о благоприятном прогнозе при острых состояниях, и, наоборот, при сниженном уровне превалирует провоспалительный профиль, что, в свою очередь, является предиктором развития хронического процесса.

Противовоспалительное действие IL-1RA успешно используется в медицинской практике. При лечении таких тяжёлых заболеваний, как ревматоидный артрит, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, метаболический синдром и др., успешно применяют препарат анакинра, созданный на основе модифицированной структуры белка IL-1Ra [29, 30]. В случае появления мутации в нуклеотидной последовательности, кодирующей IL-1RА, например делеции или инсерции нуклеотидов, высока вероятность синтеза нефункционального белка, что может привести к развитию синдрома дефицита антагониста рецептора интерлейкина (deficiency of IL-1 receptor antagonist, DIRA), характеризующегося тяжёлыми поражениями кожи и костной системы [31].

Ген IL-1RN имеет 5 аллельных вариантов в зависимости от числа включенных в него тандемных повторов (VNTR). Эти аллели состоят из 86 пар нуклеотидов и находятся в интроне 2. Аллель 2 (IL1RN*2), имеет, соответственно, 2 тандемных повтора, ассоциирована с повышенным риском возникновения атеросклероза сонных артерий [32] и ишемической болезни сердца [33]. Гаплотип IL1RN*2 также связан с мужским бесплодием [34], а генотип IL1RN*1/*1 А. Tripathy и соавт. ассоциировали с повышенным риском заражения вирусом Чикунгунья [35].

E. Ismail и соавт. показали, что SNP IL-1RN rs419598 (-2018T→C), генотип СТ возможно использовать в качестве предиктора более агрессивного течения ревматоидного артрита [36]. J. Lin и соавт. не выявили связи локусов IL-1RN rs6743376 и rs1542176 с риском развития инфаркта миокарда [37]. L Ibáñez и соавт. обнаружили протективные свойства аллеля T rs380092 (С→T), минимизирующие вероятность деструкции слоёв интима и медиа сосудов, предшествующей развитию атеросклероза [38]. M. Attur и соавт. показали, что CTA-гаплотип локусов rs419598/rs315952/rs9005 ассоциирован со сниженным риском возникновения остеоартрита коленного сустава [39].

Восприимчивость к возбудителям и степень выраженности инфекционного процесса являются индивидуальными характеристиками каждого человека. По данным ВОЗ, у 30% лиц, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), регистрируют спонтанный клиренс в течение первых 6 мес после заражения, без терапевтического вмешательства, а среди оставшихся 70% пациентов в 15–30% случаев развивается фиброз с переходом в цирроз печени (ЦП) [40]. Одним из ведущих факторов, определяющих индивидуальные особенности течения инфекционных процессов, в том числе вирусных гепатитов, является вариабельность генома человека. Определение генетических маркёров имеет значение для прогнозирования течения заболевания, индивидуальной восприимчивости пациента к той или иной схеме лечения, а также компьютерного моделирования эпидемического процесса с разработкой краткои среднесрочных сценариев его развития. Важным направлением поиска SNP, определяющих интенсивность инфекционного процесса при вирусных гепатитах, являются сигнальные пути передачи, обусловливающие реализацию иммунного ответа. В настоящее время внимание специалистов сосредоточено на роли SNP в генах HLA-DPB1, HLADPA1, DQB1, DQB2 и DQA2, входящих в состав главного комплекса гистосовместимости II класса, который, в свою очередь, отвечает за презентацию антигенов клеткам CD4⁺.

Согласно данным ВОЗ вирусные гепатиты В и С являются заболеваниями, наносящими тяжёлый ущерб здоровью населения многих стран мира. Ежегодно в мире от этих болезней, а также связанных с ними осложнений умирает более 900 тыс. человек, а 325 млн инфицированы вирусом гепатита В и/или С. С учётом особой актуальности этой проблемы в мировом масштабе в 2016 г. ВОЗ была принята Глобальная стратегия здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016–2021 гг. «На пути к ликвидации вирусного гепатита». Напряжённая ситуация по вирусным гепатитам в мире обусловливает проведение научных исследований по всему спектру проблемы, включая поиск связей между SNP и гепатитами В и С. Наибольший интерес специалистов заключён в поиске закономерностей и факторов риска формирования ЦП и первичного рака печени (ПРП), которые являются наиболее тяжёлыми осложнениями при хроническом гепатите В (ХГВ) и ХГС (табл. 2).

 

Таблица 2. Ассоциации SNP с развитием ЦП и ПРП у пациентов с ХГВ и ХГС
Table 2. SNP associations with the development of liver cirrhosis (LC) and hepatocellular carcinoma (НСС) in patients with chronic hepatitis B (CHB) and C (CHC)

Ген Gene ID NSBI	Полиморфизм Polymorphism	Регион ис­следования, источник Region of study, source	Исследуемые группы Study groups	n	Выявленные связи SNP и вирусных гепатитов Identification of association between SNPs and viral hepatitis	Эффект Effect
HLA-DQB1 ID: 3119	rs9275319 (A→G)	Китай China [63]	Пациенты сХГВ и ЦП CHB and cirrhosis-patients	702	P = 1,30 × 10-2; OR = 1,32; 95% CI 1,06-1,64	A-аллель — риск развития ЦП A-allele - risk of LC
			Здоровое население Healthy population	2601
		Китай China [41]	Пациенты с ХГВ и ПРП Patients with CHB and HCC	1161	P meta = 2,72 × 10-17; OR = 1,49	Л-аллель — риск-фактор развития ХГВ и ПPП A-allele — risk factor for CHB and HCC
			Здоровое население Healthy population	1353
IL-6 ID: 3569	rs1474347 (C→A, G)	Египет Egypt [42]	Пациенты с ХГС и ЦП Patients with CHC and LC Пациенты с ХГС и ПРП Patients with HCV and HCC	22 54	OR = 5,7; 95% CI 1,05-31,07; р < 0,05	AC-аллель ассоциирован с повышенным риском развития ЦП и ПPП AC allele is associated with high risk of LC and HCC
			Группа сравнения Comparison group	48
IL-10 ID: 3586	rs1800896 (G→A)	Китай China [43]	Пациенты с ЦП при ХГС Patients with LC in CHC	241	OR = 2,01; 95% CI 1,10-3,65; р < 0,05	Генотип AA — риск-фактор развития ЦП и ПPП AA genotype is a risk factor for LC and HCC
			Группа сравнения Comparison group	254
	rs1800896 (-1082G→A)/ rs1800871 (-819T→C)/ rs1800872 (-592 C/A)/ rs1800893 (-1353C/T) 1082G/819C/ 592C/1353T	Польша Poland [44]	Пациенты с ХГВ Patients with CHB Группа сравнения Comparison group	857 100	OR = 2,61; 95% CI 1,58-4,30; p = 0,0003	Гаплотип GCCT ассоциирован с риском развития ЦП при ХГВ GCCT haplotype is associated with risk of LC in CHB
STAT4 ID: 6775	rs7574865 (T→A, G )	Китай China [45]	Пациенты с ХГВ Patients with CHB Группа сравнения Comparison group	5902 7867	OR = 1,18; 95% CI 1,07-1,31; p = 0,001	G-аллель — фактор риска возникновения ПPП G-allele — risk factor for HCC
MERTK ID: 10461	rs4374383 (A→G)	Испания Spain [46, 47]	Пациенты с ХГС Patients with CHC	208	OR = 2,18; p = 0,070	G-аллель ассоциирован с более высоким риском фиброза печени при ХГС по сравнению с A-аллелем G allele is associated with higher risk of liver fibrosis in CHC patients as compared to A allele
TLR41 ID:7099	rs2148356 (A→T)	Испания Spain [48]	Пациенты ХГС и ПРП Patients with CHC and НСС Пациенты с ХГС Patients with CHC Группа сравнения Comparison group	155 153 390	OR = 0,942; 95% CI 0,366-2,426	T-аллель ассоциирован с пониженным риском раз­вития ПРП и замедленным прогрессированием ХГС T allele is associated with low risk of НСС and slow progression of CHC

Примечание. 95% CI — 95% доверительный интервал; OR — отношение шансов.
¹В ряде исследований для SNP TLR4 в локусах rs4986790 и rs4986791 не выявлено ассоциации с каким-либо из параметров при ХГВ и ХГС или получены результаты, отличные от указанного в табл. 2. Так, S. Katrinli и соавт. [59] не установили взаимосвязи полиморфизма rs4986790 и ХГВ, S. Pires-Neto Ode и соавт. [60] указали на отсутствие корреляции между rs4986790/rs4986791 и ХГВ/ХГС. I. Sghaier и соавт. [56] определили G-аллель локуса rs4986790 как риск-фактор хронизации при инфицировании вирусами гепатита В и С.
Note. 95% CI — 95% confidence interval; OR — odds ratio. 1
A number of studies addressing TLR4 rs4986790 and rs4986791 SNPs did not find any association with any parameter for CHB and CHC or obtained results different from those shown in Table 2. Katrinli et al. [59] found no association between the rs4986790 polymorphism and CHB; Pires-Neto Ode et al. [60] claimed the absence of any correlation of rs4986790 and rs4986791 with CHB and CHC. Sghaier et al. [56] identified the G allele at locus rs4986790 as a risk factor for chronic infection with hepatitis B and C viruses.

 

Исследователями разных стран обнаружены несколько полиморфизмов, ассоциированных с ЦП и ПРП. Наибольшее число работ выполнены в Китае, что обусловлено высокой эндемичностью этого региона в отношении гепатита В. В исследованиях D.K. Jiang и соавт. доказана ассоциация полиморфизма гена HLA-DQB1 (Gene ID: 3119) rs9275319 (A→G) с ЦП и ПРП [41, 63]. L.N. Cao и соавт. определили, что у пациентов с ХГВ генотип АА rs1800896 (G→A) IL-10 (Gene ID: 3586) может рассматриваться как риск-фактор формирования ЦП и ПРП по сравнению с аллелем GG [43]. В исследованиях, выполненных на когортах пациентов с ХГВ и ХГС в европейских странах, также выявлены ассоциации некоторых SNP и более высокого показателя риска развития ЦП и ПРП. Так, польские исследователи обнаружили повышенный риск возникновения ЦП у пациентов с ХГВ при гаплотипе GCCT 1082G/819C/592C/1353T гена IL10 (Gene ID 3586) [44]. M.Á. Jiménez-Sousa и соавт. и M. Cavalli и соавт. выявили связь rs4374383 (A→G) MERTK (Gene ID 10461) с повышенным риском формирования ЦП у пациентов с ХГС в Испании [46, 47].

Помимо ассоциаций с ЦП и ПРП в последние годы выявлены связи SNP с другими характеристиками, присущими инфекциям, вызванным вирусами гепатитов В и С (табл. 3).

 

Таблица 3. SNP, связанные с достижением устойчивого вирусологического ответа, спонтанного клиренса и высоким риском хронизации у пациентов с ХГВ и ХГС
Table 3. Simple nucleotide polymorphisms associated with achieving a sustained virological response, spontaneous clearance, and high risk of chronicity in patients with HBV and HCV infections

Ген Gene ID NSBI	Полиморфизм Polymorphysm	Регион исследования, источник Region of study, source	Исследуемые группы Study groups	п	Выявленные связи SNP и ви­русных гепатитов Identified SNP and viral hepatitis associations	Эффект Effect
HLA-DQB2 CJ ID: 3120 HLA-DQA2 G/T ID: 3118	rs7756516 (C→T) rs9276370 (G→A,T)	Китай China [49]	Пациенты с ХГВ Patients with CHB Группа сравнения Comparison group	321 304	OR = 0,46; 95% CI 0,23-0,91; р = 0,0262	Гаплотип TT ассоциирован с неустойчивым терапевтиче­ским эффектом лечения ХГВ ГГ haplotype is associated with non-sustained therapeutic response in patients with CHB
IL-10 ID: 3586	rs1800896 (T→C)	Египет Egypt [50]	Пациенты с ЦП при ХГС Patients with LC in CHC Группа сравнения Comparison group	50 50	OR = 4,0; 95% CI 1,86-8,8; р < 0,05	Генотип GG ассоциирован с большей восприимчивостью к ВГС GG genotype is associated with higher susceptibility to HCV
	rs1800871 (-819 T→C)	Индия India [51]	Пациенты с острой печёночной энце­фалопатией при остром вирусном гепатите Е в сочета­нии с ХГВ Patients with acute hepatic encephalopathy in acute viral hepatitis E combined with CHB	40	OR = 2,4; 95% CI 0,9-6,2; р < 0,05	Генотип TC — риск-фактор возникновения острой печеночной недостаточности TC genotype is a risk factor for acute liver failure
			Группа сравнения Comparison group	40
IL-28B (IFNL3) ID: 282617	rs12979860 (C→T)	Метаанализ Metaanalysis [52]	Пациенты монголоидной расы Mongoloid patients Пациенты европиодной расы Caucasian patients	1880 8828	OR = 1,31; 95% CI 0,79-2,15 OR = 3,78; 95% CI 2,60-5,50	Генотип СС указывает на более высокую вероятность спонтанного клиренса CC genotype implies higher probability of spontaneous clearance
		Россия Russia [53]	Пациенты с ХГС (генотип СС) CHC patients (genotype CC)	48	OR = 2,38; 95% CI 1,1-5,11; р = 0,025
			Пациенты с ХГС (иной генотип) Patients with CHC (other genotype)	76
	rs4803217 (C/A)	Польша Poland [54]	Пациенты с ХГС Patients with CHC	96	OR = 4,979; 95% CI 1,344-18,444; р = 0,016	Л-аллель — ассоциация с устой­чивым вирусологическим отве­том на терапию ХГС (1 генотип) пегилированным интерфероном и рибавирином A allele is associated with sustained virological response to CHC (HCV genotype 1) treatment with pegylated interferon and ribavirin
STAT3 ID: 6774	rs1053004 (C→T)	Китай China [45]	Пациенты с ХГВ Patients with CHB Группа сравнения Comparison group	5242 2717	OR = 1,17; 95% CI 1,07-1,29; p = 0,0007	С-аллель указывает на более высокий риск хронизации при остром гепатите В C allele suggests higher risk of chronicity following acute hepatitis B

Метаанализ эпидемиологических исследований по выявлению связей SNP IL-28B (IFNL3; Gene ID: 282617) с гепатитами В и С, выполненный M.A. Jiménez-Sousa и соавт. [52], показал наличие ассоциации генотипа СС с более высокой частотой спонтанного выздоровления при заражении ВГС для лиц как монголоидной, так и европеоидной рас. Большой интерес представляют данные о связи сочетания генотипов ТТ/TT (IFNL4; Gene ID: 101180976) и СС (IFNL3; Gene ID: 282617) [53] со спонтанным клиренсом. Китайские исследователи выявили связь rs4986790 (A→G,T) гена HLA-DPB1 (Gene ID: 3115) с элиминацией HBsAg у пациентов с ХГВ [57]. Связь Т-аллеля rs4986790 (A→G,T) гена HLA-DPB1 (Gene ID: 3115) с повышенным риском хронизации при заражении ВГС выявили при обследовании когорты пациентов в Тунисе [56]. H. Shi и соавт. установили более высокий риск хронизации при остром вирусном гепатите В для носителей С-аллеля rs1053004 STAT3 (Gene ID: 6774) [45]. В Индии G. Maurya и соавт. показали, что генотип ТС rs1800871 (-819 T→C) гена IL10 (Gene ID: 3586) связан с более высокой вероятностью развития фульминантного вирусного гепатита Е на фоне ХГС [51]. Египетские исследователи продемонстрировали ассоциацию генотипа GG rs1800896 гена IL10 (Gene ID: 3586) с повышенной восприимчивостью к заражению ВГС [50].

Белки STAT3 и STAT4, кодируемые соответствующими генами, являются медиаторами экспрессии ряда генов, отвечающих за иммунный ответ, а также участвуют в активации процессов клеточного роста и апоптоза. IFNL3, как и IFNL4, обладает противовирусной и противоопухолевой активностью и действует в качестве лиганда для гетеродимерного цитокинового рецептора класса II. Последний состоит из IL-10RB и IFNLR1 и является активатором JAK/STAT-пути передачи сигнала для осуществления противовирусного эффекта. Ген MERTK кодирует белок MER (MER proto-oncogene tyrosine kinase), который является частью TAM RTK (Tyro3, Axl, Mer receptor tirosine kinase) — семейства рецепторных киназ — и представляет собой трансмембранный белок с 2 доменами фибронектина III типа, 1 доменом тирозинкиназы и 2 иммуноглобулин-подобными доменами. MER ингибирует сигнальные пути, запускаемые цитокинами и лигандами TLR, через супрессор сигнального белка цитокинов, а также участвует в обеспечении клиренса клеток, подвергнутых апоптозу [61]. TLR4 является сигнальным белком, направляющим сигнал в случае развития гепатитов В и С в клетки Купфера, в результате чего происходит активация синтеза цитокинов воспаления, таких как TNF-α, IL-1β, -6, -12, -18, а также противовоспалительных IL-10, -4, TGFβ и др. IL-6 является индуктором выработки белков острой фазы воспаления; при гепатитах В и С участвует в усилении митоза клеток печени. Активация синтеза IL-6 происходит посредством как TLR4, так и IL-1 и TNF-α [62]. IL-10 является индуктором синтеза Th2, моноцитов, макрофагов, цитотоксических T-лимфоцитов, тучных клеток, ингибирует активацию Th1, NK-клеток и способствует продукции коллагена клетками Купфера печени и тем самым является одним из факторов, определяющих развитие фиброза и ЦП. Функция TNF-α — индукция синтеза IFN-γ и CD8⁺.

IL-28B относится к интерферонам 3 типа (λ) с высоким противовирусным действием за счёт опосредованной через JAK/STAT-сигнальный каскад активации протеинкиназы, блокирующей репликацию ВГС.

IFN-γ обладает большим спектром иммунорегуляторных свойств: активирует макрофаги и моноциты, нейтрофилы, NK-клетки, стимулирует дифференцировку T- и B-лимфоцитов.

Среди менее изученных полиморфизмов представляется перспективным направлением установление взаимосвязей между SNP суперсемейства IL1 и вирусными гепатитами ввиду значимой биологической роли вышеуказанных провоспалительных цитокинов и их антагонистов. В настоящее время опубликованы результаты исследований по этой
тематике. Так, S.Z.K. Estfanous и соавт. установили, что для SNP IL-1β rs1143629 гомозиготный вариант АА достоверно чаще встречается у пациентов с ХГС, однако для IL-1β rs1143634 корреляция отсутствовала [64]. В свою очередь для SNP IL-18, генотип GG rs1946518 выявлена связь с низкой восприимчивостью к инфицированию ВГС, а наличие аллеля Т сочеталось с высоким риском заражения. A. Biswas и соавт. выявили преобладание генотипа CC IL-1β (-511) (С/Т) у пациентов с бессимптомным течением ХГС [65]. В отличие от пациентов с ЦП и контрольной группой здоровых людей, генотип 2/2 для IL-1RN чаще обнаруживали у лиц с ЦП. Сочетание же генотипов IL-1β (-511) и IL 1RN в виде CC-1/2 характерно для бессимптомного течения ХГС, тогда как TT-2/2 — для больных ЦП.

Связь полиморфизмов и различных патологий в настоящее время изучается во многих странах. Для эпидемиологических исследований знание взаимосвязей SNP и восприимчивости человека к различным заболеваниям, тяжести их течения и исхода, эффективности медикаментозной терапии имеет огромное значение. Важной составляющей современных систем эпидемиологического надзора за инфекционными болезнями является разработка компьютерных моделей развития эпидемического процесса с максимально возможной точностью. Без определения SNP-пропорции среди здорового населения и соотношения отдельных SNP у определённых групп пациентов разработка достоверных прогнозных сценариев эволюции эпидемического процесса невозможна. Необходимость повышения эффективности противоэпидемической работы актуализирует проведение соответствующих исследований и включение методик для определения SNP-пропорций в систему эпидемиологического надзора в качестве параметра мониторинга. С учётом значимой биологической роли провоспалительных цитокинов и их антагонистов, составляющих суперсемейство IL-1, изучение взаимосвязей SNP и вирусных гепатитов В и С представляется одной из первоочередных задач.

Об авторах

Н. В. Власенко

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: vlasenko@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-2388-1483

Власенко Наталья Викторовна — лаборант-исследователь лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва

Россия

Н. С. Чурилова

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-5344-5829

Чурилова Надежда Сергеевна — лаборант-исследователь лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва

Россия

Я. В. Панасюк

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-9335-4953

Панасюк Ярина Васильевна — врач-эпидемиолог лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва

Россия

В. В. Клушкина

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-8311-8204

Клушкина Виталина Владимировна — кандидат медицинских наук, врач-эпидемиолог лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва

Россия

Д. В. Дубоделов

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-3093-5731

Дубоделов Дмитрий Васильевич — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва

Россия

Е. Н. Кудрявцева

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-7325-8577

Кудрявцева Елена Николаевна — доктор биологических наук, консультант организационно-методического отдела

Москва

Россия

Т. А. Семененко

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6686-9011

Семененко Татьяна Анатольевна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела эпидемиологии

Москва

Россия

С. Н. Кузин

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-0616-9777

Кузин Станислав Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией вирусных гепатитов

Москва

Россия

В. Г. Акимкин

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-4228-9044

Акимкин Василий Геннадиевич — доктор медицинских наук, академик РАН, директор

Москва

Россия

Список литературы

Дополнительные файлы