Journal of microbiology, epidemiology and immunobiologyJournal of microbiology, epidemiology and immunobiologyЖурнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии0372-93112686-7613Central Research Institute for Epidemiology99310.36233/0372-9311-11REVIEWSОБЗОРЫUnknownAllergy vaccines for specific immunotherapyАллергенсодержащие вакцины для специфической иммунотерапииhttps://orcid.org/0000-0003-3034-0148PetrovaS. Yu.ПетроваС. Ю.
Russian Federation

Stanislava Yu. Petrova — Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of allergens

Moscow

Петрова Станислава Юрьевна — к.м.н., с.н.с. лаб. по разработке аллергенов

Москва

laball@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8354-7682KhlgatianS. V.ХлгатянС. В.
Russian Federation

Svetlana V. Khlgatian — D. Sci. (Biol.), leading researcher, Laboratory of allergens

Moscow

Хлгатян Светлана Вагинаковна — д.б.н., в.н.с. лаб. по разработке аллергенов

Москва

https://orcid.org/0000-0001-5055-7593BerzhetsV. M.БержецВ. М.
Russian Federation

Valentina M. Berzhets — D. Sci. (Biol.), Prof., Head, Laboratory of allergens

Moscow

Бержец Валентина Михайловна — д.б.н., проф. зав. лаб. по разработке аллергенов

Москва

https://orcid.org/0000-0002-7703-2698VasilevaA. V.ВасильеваА. В.
Russian Federation

Anna V. Vasilyeva — researcher, Laboratory of allergens

Moscow

Васильева Анна Викторовна — н.с. лаб. по разработке аллергенов

Москва

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and SeraНаучно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова040320219811041120403202104032021Copyright ©; 2021, Petrova S.Y., Khlgatian S.V., Berzhets V.M., Vasileva A.V.Copyright ©; 2021, Петрова С.Ю., Хлгатян С.В., Бержец В.М., Васильева А.В.2021Petrova S.Y., Khlgatian S.V., Berzhets V.M., Vasileva A.V.Петрова С.Ю., Хлгатян С.В., Бержец В.М., Васильева А.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/993

Allergen-specific immunotherapy (ASIT) has been used for more than a hundred years to treat patients with IgEmediated allergic diseases. The most common allergens have been obtained using molecular cloning technology in the past two decades. To increase the safety of immunotherapy, a large group of genetically modified allergens with reduced allergenic activity was created. The mechanism of action of these therapeutic allergens differs from natural allergen extracts, and more research is needed to understand how desensitization occurs in each case. The objective of this review is to introduce readers to new therapeutic allergy vaccines and their structural modification features as well as immunological effects on the body. To achieve this objective, we have analyzed and systematized the experimental developments presented in the literature on the main directions of creating new allergy vaccines: hypoallergenic derivatives of recombinant allergens, T cell epitope-based allergy vaccines and B cell epitope-based allergy vaccines, DNA vaccines.Summing up the results of the research presented in the literature, it is necessary to note the high heterogeneity of designs used to achieve the high efficiency of the developed therapeutic allergens. All allergy vaccines presented in the review solve the tasks set by the researchers: in experimental animal models they induce immunogenicity or tolerance, in clinical trials they reduce the symptoms of allergic reactions. The the effectiveness of the proposed medicinal products is quite high but its evaluation requires further long-term preclinical and clinical trials to confirm the safety and harmlessness of the created allergy vaccines.

Аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ) используют более 100 лет для лечения пациентов с IgE-опосредованными аллергическими заболеваниями. В последние два десятилетия наиболее распространённые лечебные аллергены были получены с помощью технологии молекулярного клонирования. Для повышения безопасности иммунотерапии создана большая группа генетически модифицированных аллергенов со сниженной аллергенной активностью. Механизм действия данных лечебных аллергенов отличается от такового природных экстрактов аллергенов, и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как происходит десенсибилизация в каждом случае.Целью обзора является ознакомление читателей с новыми лечебными аллергенсодержащими вакцинами, особенностями их структурной модификации и иммунологическим воздействием на организм.Мы провели анализ и систематизацию представленных в литературе экспериментальных разработок по основным направлениям создания новых вакцин от аллергии: гипоаллергенных производных рекомбинантных аллергенов, вакцин, содержащих антигены с Т-эпитопами, и вакцин, содержащих антигены с В-эпитопами, ДНК-вакцин. Нам удалось выявить сильные и слабые стороны основных направлений модификации рекомбинантных аллергенов. Все представленные в обзоре аллергенсодержащие вакцины решают поставленные исследователями задачи: в экспериментальных моделях на животных они формируют иммуногенность или толерантность, в клинических испытаниях снижают симптомы аллергических реакций. Оценка эффективности предлагаемых вакцин довольно высока, но требуются их дальнейшие доклинические и клинические испытания для подтверждения безопасности и безвредности.

reviewallergensallergen-specific immunotherapyhypoallergenic derivatives of recombinant allergensT cell-epitope based allergy vaccinesB cell-epitope based allergy vaccinesencapsulated allergensDNA vaccinesобзораллергеныаллергенспецифическая иммунотерапиягипоаллергенные производные рекомбинантных аллергеновТ-эпитопсодержащие вакциныВ-эпитопсодержащие вакциныДНК-вакциныThe state source of funding for the planned research topic «Development of new medicinal forms of allergens from house dust mites».Государственный источник финансирования плановой темы НИР «Разработка новых лекарственных форм аллергенов из клещей домашней пыли».Петрова С.Ю., Хлгатян С.В., Бержец В.М., Радикова О.В. Современная концепция патогенеза атопических заболеваний. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2019;n(1): 72–9. https://doi.org/10.14427/jipai.2019.1.72Петрова С.Ю., Бержец В.М., Петрова Н.С., Хрулёва В.А., Емельянов О.Ю., Хлгатян С.В. и др. Перспективы развития лечебных форм аллергенов. От абстрактных проблем к конкретным решениям. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2018; (1): 40–7. https://doi.org/10.14427/jipai.2018.1.40Calderon M.A., Casale T.B., Togias A., Bousquet J., Durham S.R., Demoly P. Allergen-specific immunotherapy for respiratory allergies: from meta-analysis to regulation and beyond. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127(4): 30–8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.08.024Meadows A., Kaambwa B., Novielli N., Huissoon A., FrySmith A., Meads C., et al. A systematic review and economic evaluation of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy in adults and children with seasonal allergic rhinitis. Health Technol. Assess. 2013; 17(27): 1–322. https://doi.org/10.3310/hta17270Lockey R.F. "ARIA": global guidelines and new forms of allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 108(4): 497–9. https://doi.org/10.1067/mai.2001.118638Бержец В.М., Бабахин А.А., Петрова Н.С., Васильева А.В., Хлгатян С.В., Емельянова О.Ю. Новые формы клещевых аллергоидов. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2019; 96(3): 15–21. https://doi.org/10.36233/0372-9311-2019-3-15-21Данилычева И.В., Ильина Н.И., Шульженко А.Е. Опыт применения карбамилированного мономерного аллергоида Lais ® для сублингвальной иммунотерапии пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом, вызванным пыльцой злаковых трав. Российский аллергологический журнал. 2013; (6): 58–63.Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В., Федосеева В.Н., Пучкова Н.Г., Камышева В.А. и др. Аллерготропин для лечения поллинозов и способ лечения поллинозов. Патент РФ №2205661; 2001.Nguyen N.T., Raskopf E., Shah-Hosseini K., Zadoyan G., Mösges R. A review of allergoid immunotherapy: is cat allergy a suitable target? Immunotherapy. 2016; 8(3): 331–49. https://doi.org/10.2217/imt.15.121Makatsori M., Pfaar O., Lleonart R., Calderon M.A. Recombinant allergen immunotherapy: clinical evidence of efficacy a review. Curr. Allergy Asthma Rep. 2013; 13(4): 371–80. https://doi.org/10.1007/s11882-013-0359-7Valenta R., Niespodziana K., Focke-Tejkl M., Marth K., Huber H., Neubauer A. Recombinant allergens: What does the future hold? J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127(4): 860–4. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.02.016Valenta R., Linhart B., Swoboda I., Niederberger V. Recombinant allergens for allergen-specific immunotherapy: 10 years anniversary of immunotherapy with recombinant allergens. Allergy. 2011; 66(6): 775–83. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02565.x.Linhart B., Valenta R. Mechanisms underlying allergy vaccination with recombinant hypoallergenic allergen derivatives. Vaccine. 2012; 30(29): 4328–35. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.11.011Chen K.W., Blatt K., Thomas W.R., Swoboda I., Valent P., Valenta R., et al. Hypoallergenic Der p 1/Der p 2 combination vaccines for immunotherapy of house dust mite allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130(2): 435–43. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.05.035Valenta R., Ferreira F., Focke-Tejkl M., Marth K., Huber H., Neubauer A., et al. From allergen genes to allergy vaccines. Annu. Rev. Immunol. 2010; 28: 211–41. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.02.016Valenta R. The future of antigen-specific immunotherapy of allergy. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2(6): 446–53. https://doi.org/10.1038/nri824Свирщевская Е.В., Алексеева Л.Г. Гетерологичный пептидный мини антиген в составе полимерной частицы для создания противоаллергенной вакцины. Патент РФ № 2480479; 2013.Marth K., Focke-Tejkl M., Lupinek Ch., Valenta R., Niederberger V. Allergen peptides, recombinant allergens and hypoallergens for allergen-specific immunotherapy. Curr. Treat. Options Allergy. 2014; 1(1): 91–106. https://doi.org/10.1007/s40521-013-0006-5Sircar G., Jana K., Dasgupta A., Saha S., Gupta Bhattacharya S. Epitope mapping of Rhi o 1 and generation of a hypoallergenic variant: a candidate molecule for fungal allergy vaccines. J Biol. Chem. 2016; 291(34): 18016–29. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.732032Martínez D., Munera M., Cantillo J.F., Wortmann J., Zakzuk J., Keller W., et al. An engineered hybrid protein from Dermatophagoides pteronyssinus allergens shows hypoallergenicity. J. Mol. Sci. 2019; 20(12): 3025. https://doi.org/10.3390/ijms20123025Sanchez-Trincado J.L., Gomez-Perosanz М., Reche Р.А. Fundamentals and methods for T- and B-cell epitope prediction. J. Immunol. Res. 2017; 2017: 2680160. https://doi.org/10.1155/2017/2680160Woodfolk J.A. T-cell responses to allergens. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119(2): 280–94. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.11.008Worm M., Lee H.H., Kleine-Tebbe J., Hafner R.P., Laidler P., Healey D., et al. Development and preliminary clinical evaluation of a peptide immunotherapy vaccine for cat allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127(1): 89–97. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.11.029Greenbaum J., Sidney J., Chung J., Brander C., Peters B., Sette A. Functional classification of class II human leukocyte antigen (HLA) molecules reveals seven different supertypes and a surprising degree of repertoire sharing across supertypes. Immunogenetics. 2011; 63(6): 325–35. https://doi.org/10.1007/s00251-011-0513-0Patel D., Couroux P., Hickey P., Salapatek A.M., Laidler P., Larché M., et al. Fel d 1-derived peptide antigen desensitization shows a persistent treatment effect 1 year after the start of dosing: a randomized, placebo-controlled study. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131(1): 103–9. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.07.028Sancho A.I., Wallner M., Hauser M., Nagl B., Himly M., Asam C., et al. T cell epitope containing domains of ragweed Amb a 1 and mugwort Art v 6 modulate immunologic responses in humans and mice. PLoS One. 2017; 12(1): e0169784. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0169784Tonti E., Larch M. Concepts and perspectives on peptide-based immunotherapy in allergy. Allergo J. Int. 2016; 25(6): 144–53. https://doi.org/10.1007/s40629-016-0126-0Pellaton C., Perrin Y., Boudousquie C., Barbier N., Wassenberg J., Corradin G., et al. Novel birch pollen specific immunotherapy formulation based on contiguous overlapping peptides. Clin. Transl. Allergy. 2013; 3(1): 17. https://doi.org/10.1186/2045-7022-3-17Akdis М. New treatments for allergen immunotherapy. World Allergy Organ. J. 2014; 7(1): 23. https://doi.org/10.1186/1939-4551-7-23Hafner1 R.P., Couroux P., Salapatek A., Hickey P., Laidler P., Larché M., et al. Immunotherapy – 2080 Fel d 1 derived peptide antigen desensitization results in a persistent treatment effect on symptoms of cat allergy 1 year after 4 doses. World Allergy Organ. Journal. 2013; 6(1): 162. https://doi.org/10.1186/1939-4551-6-S1-P162Cox L., Compalati E., Kundig T., Larche M. New directions in immunotherapy. Curr. Allergy Asthma Rep. 2013; 13(2): 178–95. https://doi.org/10.1007/s11882-012-0335-7Calzada D., Cremades-Jimeno L., Pedro M.Á., Baos S., Rial M., Sastre J., et al. Therapeutic potential of peptides from Ole e 1 in olive-pollen allergy. Sci. Rep. 2019; 9(1): 15942. https://doi.org/10.1038/s41598-019-52286-3Focke-Tejkl M., Weber M., Niespodziana K., Neubauer A., Huber H., Henning R., et al. Development and characterization of a recombinant, hypoallergenic, peptide-based vaccine for grass pollen allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 130(5): 1207-7. e1-11. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.09.012Twaroch T.E., Focke M., Fleischmann K., Balic N., Lupinek C., Blatt K., et al. Carrier-bound Alt a 1 peptides without allergenic activity fo vaccination against Alternaria alternata allergy. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42(6): 966–75. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2012.03996Edlmayr J., Niespodziana K., Focke-Tejkl M., Linhart B., Valenta R. Allergen-specific immunotherapy: towards combination vaccines for allergic and infectious diseases. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2011; 352: 121–40. https://doi.org/10.1007/82_2011_130Marth K., Breyer I., Focke-Tejkl M., Blatt K., Shamji M.H., Layhadi J., et al. A nonallergenic birch pollen allergy vaccine consisting of hepatitis PreS-fused Bet v 1 peptides focuses blocking IgG toward IgE epitopes and shifts immune responses to a tolerogenic and Th1 phenotype. J. Immunol. 2013; 190(7): 3068–78. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202441Бурместер Г.Р., Пецутто А. Наглядная иммунология. М.: Лаборатория знаний; 2018.Niespodziana K., Focke-Tejkl M., Linhart B., Civaj V., Blatt K., Valent P., et al. A hypoallergenic cat vaccine based on Fel d 1-derived peptides fused to hepatitis B PreS. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127(6): 1562–7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.02.004Twaroch T.E., Focke M., Civaj V., Weber M., Balic N., Mari A., et al. Carrier-bound, nonallergenic Ole e 1 peptides for vaccination against olive pollen allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128(1): 178–84. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.03.011Zieglmayer P., Focke-Tejkl M., Schmutz R., Lemell P., Zieglmayer R., Weber M., et al. Mechanisms, safety and efficacy of a B cell epitope-based vaccine for immunotherapy of grass pollen allergy. EBioMedicine. 2016; 11: 43–57. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.08.02Eckl-Dorna J., Weber M., Stanek V., Linhart B., Ristl R., Waltl E.E., et al. Two years of treatment with the recombinant grass pollen allergy vaccine BM32 induces a continuously increasing allergen-specific IgG response. EBioMedicine. 2019; 50: 421–32. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.11.006.E.IКаширина Е.И., Решетов П.Д., Алексеева Л.Г., Зубов В.П., Свирщевская Е.В. Иммуногенность белков, капсулированных в полимерные наночастицы на основе хитозана-альгината. Российский иммунологический журнал. 2014; 8(3): 901–4.Каширина Е.И., Решетов П.Д., Алексеева Л.Г., Хлгатян С.В., Рязанцев Д.Ю., Гурьянова С.В. и др. Капсулирование аллергенов клещей домашней пыли в наночастицы на основе хитозана и альгината. Российские нанотехнологии. 2015; 10(7-8): 94–100.Kashirina Е., Reshetov Р., Alekseeva L., Berzhets V., Ryazantsev D., Zubov V., et al. Encapsulation of allergens into chitosan-alginate nanoparticles prevents IgE binding. J. Vaccine Vaccination. 2018; 4(2): 012. Available at: https://jacobspublishers.com/uploads/article_pdf/50/scientific_50_1137_27052019034441.pdfYu H.Q., Liu Z.G., Guo H., Zhou Y.P. Therapeutic effect on murine asthma with sublingual use of Dermatophagoides farinaе/ chitosan nanoparticle vaccine. Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi. 2011; 29(1): 4–9. (in Chinese)Чубукова О.В., Никоноров Ю.М. Перспективы применения ДНК-вакцин в профилактике хантавирусных инфекций. Тихоокеанский медицинский журнал. 2008; (2): 37–40.Liu M.A. DNA vaccines: an historical perspective and view to the future. Immunol. Rev. 2011; 239(1): 62–84. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00980Lu S. Immunogenicity of DNA vaccines in humans: It takes two to tango. Human Vaccines. 2008; 4(6): 449–52. https://doi.org/10.4161/hv.4.6.6179Marques E.T., Chikhlikar P., de Arruda L.B., Leao I.C., Lu Y., Wong J., et al. HIV-1 p55Gag encoded in the lysosome-associated membrane protein-1 as a DNA plasmid vaccine chimera is highly expressed, traffics to the major histocompatibility class II compartment, and elicits enhanced immune responses. J. Biol. Chem. 2003; 278(39): 37926–36. https://doi.org/10.1074/jbc.M303336200Graham B.S., Enama M.E., Nason M.C., Gordon I.J., Peel S.A., Ledgerwood J.E., et al. DNA vaccine delivered by a needle-free injection device improves potency of priming for antibody and CD8+ T-cell responses after rAd5 boost in a randomized clinical trial. PLoS One. 2013; 8(4): e59340. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059340Su Y., Connolly M., Marketon A., Heiland T. CryJ-LAMP DNA vaccines for Japanese Red Cedar allergy induce robust Th1type immune responses in murine model. J. Immunol. Res. 2016; 2016: 4857869. https://doi.org/10.1155/2016/4857869Weinberger E.E., Isakovic A., Scheiblhofer S., Ramsauer C., Reiter K., Hauser-Kronberger C., et al. The influence of antigen targeting to sub-cellular compartments on the anti-allergic potential of a DNA vaccine. Vaccine. 2013; 31(51): 6113–21. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.08.005Zhu Z., Yu J., Niu Y., Sun S., Liu Y., Saxon A., et al. Prophylactic and therapeutic effects of polylysine-modified Ara h 2 DNA vaccine in a mouse model of peanut allergy. Int. Arch. Allergy Immunol. 2017; 171(3-4): 241–50. https://doi.org/10.1159/000453264Soliman M., Ellis A.K. The role of synthetic peptide immuno-regulatory epitope (SPIRE) in the treatment of allergic disease. Curr. Treat. Options Allergy. 2017; 4(1): 22–9. https://doi.org/10.1007/s40521-017-0115-7