Journal of microbiology, epidemiology and immunobiologyJournal of microbiology, epidemiology and immunobiologyЖурнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии0372-93112686-7613Central Research Institute for Epidemiology726810.36233/0372-9311-383ryvxkqREVIEWSОБЗОРЫReview ArticlePromising pharmaceutical development of vaccines for the prevention of meningococcal infectionПерспективные фармацевтические разработки вакцин для профилактики менингококковой инфекцииhttps://orcid.org/0000-0002-8527-2157SavkinaMaria V.СавкинаМария Владимировна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.), Chief Expert

к.б.н., главный эксперт

savkina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2272-2621SayapinaLidiya V.СаяпинаЛидия Васильевна
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Chief Expert

д.м.н., главный эксперт

savkina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2003-1264KrivykhMaxim A.КривыхМаксим Андреевич
Russian Federation

Cand. Sci. (Pharm.), Deputy Head, Department for Expertise of Antibacterial Medical Immunobiological Preparations

к.фарм.н., зам. начальника управления по экспертизе противобактериальных медицинских иммунобиологических препаратов

savkina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7729-9800ObukhovYury I.ОбуховЮрий Иванович
Russian Federation

Head, Department for Expertise of Antibacterial Medical Immunobiological Preparations

начальник управления по экспертизе противобактериальных медицинских иммунобиологических препаратов

savkina@expmed.ruScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsНаучный центр экспертизы средств медицинского применения21092023100435436316032023Copyright ©; 2023, Savkina M.V., Sayapina L.V., Krivykh M.A., Obukhov Y.I.Copyright ©; 2023, Савкина М.В., Саяпина Л.В., Кривых .А., Обухов Ю.И.2023Savkina M.V., Sayapina L.V., Krivykh M.A., Obukhov Y.I.Савкина М.В., Саяпина Л.В., Кривых .А., Обухов Ю.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/7268

Meningococcal infection (MI) refers to anthroponoses; is an acute infectious disease with an aerosol transmission mechanism, characterized by various forms of the infectious process: from local (nasopharyngitis) and asymptomatic infections to generalized forms of invasive infection with the development of meningococcemia and meningitis. The causative agent of MI is meningococcus (Neisseria meningitidis) that belongs to the pathogen risk group 2. Preventive vaccination against MI is included in the calendar of preventive vaccinations according to epidemic indications. The problem of MI retains a great medical and social significance for Russian health care due to the continuing high rates of associated mortality, disability, high costs of treatment and rehabilitation. Vaccines against five of the six main N. meningitidis serogroups have been registered worldwide. Serogroup X vaccine is under development. Recently, there has been an increase in the heterogeneity of the meningococcal population due to serogroups W, Y, and X. The polysaccharide vaccines developed in Russia have restrictions on their use, and there is no full-cycle production of meningococcal conjugate vaccines in the Russian Federation. Given the above, the development and registration of new vaccines against MI is an urgent task.

The purpose of this work is to analyze the current state of development of vaccines for MI prevention. Currently, depending on the production technology, the following types of meningococcal vaccines are available: polysaccharide, conjugated, based on outer membrane vesicles (OMV), protein and based on synthetic polysaccharides. Serogroup-targeted meningococcal vaccines are effective in reducing the public health burden of invasive MI. Polysaccharide conjugate and protein/OMV vaccines are among the most promising vaccines for most invasive meningococcal serogroups. In modern conditions, with the progress in technologies for future polysaccharide conjugate vaccines, new opportunities are opening up for the use of such approaches as chemical/enzymatic synthesis, improved characteristics of the carrier protein, and site-specific conjugation. The development of a single vaccine against the main invasive meningococcal serogroups, rather than its individual antigenic variants, does not lose its relevance. It is timely to develop in the near future a vaccine against N. meningitidis serogroup X, which was previously a rare cause of sporadic meningitis, but has caused outbreaks in various African countries in 2006–2010 and in recent years.

Менингококковая инфекция (МИ) относится к антропонозам; представляет собой острое инфекционное заболевание с аэрозольным механизмом передачи, характеризующееся различными формами инфекционного процесса: от локальной (назофарингит) и бессимптомной до генерализованных форм в виде инвазивной инфекции с развитием менингококкцемии и менингита. Возбудителем МИ является менингококк (Neisseria meningitidis), относящийся к III группе патогенности. Профилактические прививки против МИ включены в календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям. Проблема МИ имеет важное медико-социальное значение для российского здравоохранения в связи с сохраняющимися высокими показателями летальности, инвалидизацией, высокими затратами на лечение и реабилитацию. В мире зарегистрированы вакцины против 5 из 6 основных серогрупп N. meningitidis. Вакцина против серогруппы X находится на стадии разработки. В последнее время отмечается увеличение гетерогенности популяции менингококка, обусловленное серогруппами W, Y и Х. Разработанные в России полисахаридные вакцины имеют ограничения по применению, а производство по полному циклу на территории России конъюгированных менингококковых вакцин отсутствует. Учитывая вышеизложенное, разработка и регистрация новых вакцин против МИ является актуальной задачей.

Цель работы — анализ современного состояния в области разработок вакцин для профилактики МИ.

В зависимости от технологии получения имеются следующие виды менингококковых вакцин: полисахаридные, конъюгированные, на основе везикул наружной мембраны (ВНМ), белковые и на основе синтетических полисахаридов. Менингококковые вакцины, направленные к отдельным серогруппам, являются эффективными в снижении бремени инвазивной МИ для общественного здравоохранения. Полисахаридные конъюгированные и белковые/ВНМ вакцины относятся к наиболее перспективным вакцинам и нацелены на борьбу с большинством инвазивных серогрупп менингококка.В современных условиях с развитием технологий в области создания полисахаридных конъюгированных вакцин будущего открываются новые возможности использования таких подходов, как химический/химико-ферментный синтез, улучшенная характеристика белка-носителя и сайт-специфическая конъюгация. Не теряет своей актуальности разработка единой вакцины против основных инвазивных серогрупп менингококка, а не его отдельных антигенных вариантов. Своевременной является разработка вакцины против N. meningitidis серогруппы X, являющейся редкой причиной возникновения спорадического менингита и вызвавшей вспышки в 2006–2010 гг. в различных странах Африки.

meningococcal infectionNeisseria meningitidispolysaccharide and conjugate vaccinesvaccines based on outer membrane vesiclesreviewменингококковая инфекцияNeisseria meningitidisполисахаридные и конъюгированные вакцинывакцины на основе везикул наружной мембраныобзорФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава РоссииFSBI ‘SCEEMP’ of the Ministry of Health of the Russian FederationНИР 121022000147-4Berti F., Romano M.R., Micoli F., Adamo R. Carbohydrate based meningococcal vaccines: past and present overview. Glycoconj. J. 2021;38(4):401–9. DOI: https://doi.org/10.1007/s10719-021-09990-yMcCarthy P.C., Sharyan A., Sheikhi Moghaddam L. Meningococcal vaccines: current status and emerging strategies. Vaccines (Basel). 2018;6(1):12. DOI: https://doi.org/10.3390/vaccines6010012Borrow R., Alarcón P., Carlos J., et al. The Global Meningococcal Initiative: global epidemiology, the impact of vaccines on meningococcal disease and the importance of herd protection. Expert Rev. Vaccines. 2017;16(4):313–28. DOI: https://doi.org/10.1080/14760584.2017.1258308Костюкова Н.Н., Бехало В.А. Современные менингококковые вакцины: сильные и слабые стороны, ближайшие перспективы. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2016; 15(4):64–73. Kostyukova N.N., Bekhalo V.A. Current meningococcal vaccines: advantages and disadvantages and new challenges. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2016;15(4):64–73. EDN: https://elibrary.ru/wirhwdАбрамцева М.В., Тарасов А.П., Немировская Т.И. Менингококковая инфекция. Полисахаридные менингококковые вакцины. Исторические аспекты и современное состояние разработок. Сообщение 2. Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2015;(3):25–33. Abramtseva M.V., Tarasov A.P., Nemirovskaya T.I. Meningococcal disease. Polysaccharide meningococcal vaccines. The historical aspects and the current state of vaccine development. Report 2. Biopreparation. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2015;(3):25–33. EDN: https://elibrary.ru/sivkhaTontini M., Romano M.R., Proietti D., et al. Preclinical studies on new proteins as carrier for glycoconjugate vaccines. Vaccine. 2016;34(35):4235–42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.06.039Gasparini R., Panatto D. Meningococcal glycoconjugate vaccines. Hum. Vaccin. 2011;7(2):170–82. DOI: https://doi.org/10.4161/hv.7.2.13717LaForce F.M., Djingarey M., Viviani S., Preziosi M.P. Lessons from the Meningitis Vaccine Project. ViralImmunol. 2018;31(2):109–13. DOI: https://doi.org/10.1089/vim.2017.0120Dhillon S., Pace D. Meningococcal quadrivalent tetanus toxoid conjugate vaccine (MenACWY-TT; Nimenrix®): a review. Drugs. 2017;77(17):1881–96. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-017-0828-8Miller J.M., Mesaros N., Van Der Wielen M., Baine Y. Conjugate meningococcal vaccines development: GSK biologicals experience. Adv. Prev. Med. 2011;2011:846756. DOI: https://doi.org/10.4061/2011/846756Kulkarni H.M., Jagannadham M.V. Biogenesis and multifaceted roles of outer membrane vesicles from Gram-negative bacteria. Microbiology (Reading). 2014;160(Pt. 10):2109–21. DOI: https://doi.org/10.1099/mic.0.079400-0Nadel S. Prospects for eradication of meningococcal disease. Arch. Dis. Child. 2012;97(11):993–8. DOI: https://doi.org/10.1136/archdischild-2012-302036Gasparini R., Panatto D., Bragazzi N.L., et al. How the knowledge of interactions between meningococcus and the human immune system has been used to prepare effective Neisseria meningitidis vaccines. J. Immunol. Res. 2015;2015:189153. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/189153de Kleijn E.D., de Groot R., Labadie J., et al. Immunogenicity and safety of a hexavalent meningococcal outer-membrane-vesicle vaccine in children of 2–3 and 7–8 years of age. Vaccine. 2000;18(15):1456–66. DOI: https://doi.org/10.1016/s0264-410x(99)00423-5Tan L.K., Carlone G.M., Borrow R. Advances in the development of vaccines against Neisseria meningitidis. N. Engl. J. Med. 2010;362(16):1511–20. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmra0906357Bambini S., Piet J., Muzzi A., et al. An analysis of the sequence variability of meningococcal fHbp, NadA and NHBA over a 50-year period in the Netherlands. PLoS One. 2013;8(5):e65043. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065043McIntosh E.D., Carey V., Toneatto D., et al. Prevention of rare diseases: how revolutionary techniques can help vulnerable individuals — the example of serogroup B meningococcal infection. Ther. Adv. Vaccines. 2015;3(1):13–23. DOI: https://doi.org/10.1177/2051013614557477Richmond P.C., Marshall H.S., Nissen M.D., et al. Safety, immunogenicity, and tolerability of meningococcal serogroup B bivalent recombinant lipoprotein 2086 vaccine in healthy adolescents: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Infect. Dis. 2012;12(8):597–607. DOI: https://doi.org/10.1016/s1473-3099(12)70087-7Folaranmi T., Rubin L., Martin S.W., et al. Use of serogroup B meningococcal vaccines in persons aged ≥10 years at increased risk for serogroup B meningococcal disease: recommendations of the advisory committee on immunization practices, 2015. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2015;64(22):608–12.Frasch C.E. Preparation of bacterial polysaccharide-protein conjugates: analytical and manufacturing challenges. Vaccine. 2009;27(46):6468–70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.06.013Gao Q., Zaccaria C., Tontini M., et al. Synthesis and preliminary biological evaluation of carba analogues from Neisseria meningitidis A capsular polysaccharide. Org. Biomol. Chem. 2012;10(33):6673–81. DOI: https://doi.org/10.1039/c2ob25222hWang C.H., Li S.T., Lin T.L., et al. Synthesis of Neisseria meningitidis serogroup W135 capsular oligosaccharides for immunogenicity comparison and vaccine development. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2013;52(35):9157–61. DOI: https://doi.org/10.1002/anie.201302540Harale K.R., Rout J.K., Chhikara M.K., et al. Synthesis and immunochemical evaluation of a novel Neisseria meningitidis serogroup A tetrasaccharide and its conjugate. Org. Chem. Front. 2017;4(12):2348–57. DOI: https://doi.org/10.1039/C7QO00468KMosley S.L., Rancy P.C., Peterson D.C., et al. Chemoenzymatic synthesis of conjugatable oligosialic acids. Biocatal. Biotransformation. 2010;28(1):41–50. DOI: https://doi.org/10.3109/10242420903388694McCarthy P.C., Saksena R., Peterson D.C., et al. Chemoenzymatic synthesis of immunogenic meningococcal group C polysialic acid-tetanus Hc fragment glycoconjugates. Glycoconj. J. 2013;30(9):857–70. DOI: https://doi.org/10.1007/s10719-013-9490-xFiebig T., Litschko C., Freiberger F., et al. Efficient solid-phase synthesis of meningococcal capsular oligosaccharides enables simple and fast chemoenzymatic vaccine production. J. Biol. Chem. 2018;293(3):953–62. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.ra117.000488Del Tordello E., Danilchanka O., McCluskey A.J., Mekala- nos J.J. Type VI secretion system sheaths as nanoparticles for antigen display. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2016;113(11):3042–7. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1524290113Donadei A., Balocchi C., Romano M.R., et al. Optimizing adjuvants for intradermal delivery of MenC glycoconjugate vaccine. Vaccine. 2017;35(32):3930–7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.06.018Swartley J.S., Marfin A.A., Edupuganti S., et al Capsule switching of Neisseria meningitidis. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997;94(1):271–6. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.94.1.271Castiñeiras T.M., Barroso D.E., Marsh J.W., et al. Capsular switching in invasive Neisseria meningitidis, Brazil(1). Emerg. Infect. Dis. 2012;18(8):1336–8. DOI: https://doi.org/10.3201/eid1808.111344