Journal of microbiology, epidemiology and immunobiologyJournal of microbiology, epidemiology and immunobiologyЖурнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии0372-93112686-7613Central Research Institute for Epidemiology726510.36233/0372-9311-381ouwcxbORIGINAL RESEARCHESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯResearch ArticlePathogenetic role of cytokines in hemorrhagic fever with renal syndrome in dynamics and disease of various severityПатогенетическая роль цитокинов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в динамике и при различной степени тяжестиhttps://orcid.org/0000-0002-2528-0091IvanovMikhail F.ИвановМихаил Федорович
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of general and clinical microbiology, immunology and allergology

к.м.н., доцент кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии

timerman_1972@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8194-2419BalmasovaIrina P.БалмасоваИрина Петровна
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof., Head, Pathogenesis and treatment methods of infectious diseases laboratory

д.м.н., проф., зав. лаб. патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний

iri.balm@mail.ruSamara State Medical UniversityСамарский государственный медицинский университетA.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryМосковский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова11072023100317618513032023Copyright ©; 2023, Ivanov M.F., Balmasova I.P.Copyright ©; 2023, Иванов М.Ф., Балмасова И.П.2023Ivanov M.F., Balmasova I.P.Иванов М.Ф., Балмасова И.П.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/7265

The aim of the work is to determine the relationship between the levels of cytokines of proinflammatory and anti-inflammatory action during the clinical course of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) and the previously described characteristics of the phenotypic composition of blood lymphocytes in disease of various severity.

Materials and methods. 65 patients with a serologically verified diagnosis of HFRS were under observation. The control group included 15 conditionally healthy people. Determination of cytokines in the blood of patients with HFRS was carried out by the enzyme immunoassay method at the different stages of the disease. The phenotypic composition of blood lymphocytes was assessed by flow cytofluorimetry.

Results. At the different stages of the disease, there was a quantitatively different increase in the content of cytokines in the blood associated with cytotoxic immune reactions (IL-12, IFN, TNFa, TNFß), as well as IL-10 and IL-6 correlated with each other in severe cases, against the background of a drop in blood levels of IL-4 and IL-1ß. In the moderate course of HFRS, correlations of IL-12 and IL-4 with NKG2D+ CTL, the relationship of IL-12 with almost all other cytokines, and the correlation of CD8+ Treg with IL-6 and TNF levels were observed. In severe cases, the formation of a complex that included interconnected IL-6 and IL-10 correlating with the number of NKG2D+ CTL, CD8+ Treg, NKT was noted.

Conclusion. The pathogenetically significant mechanism of HFRS is realized with the predominant participation of cytokines of the cellular immune response and IL-6, correlatively associated with NKG2D+ CTL, CD8+ Treg, NKT, which, in case of a favorable outcome, contribute to the active formation of a pool of CD8+ memory cells, disrupted presumably by excessive secretion of IL-10.

Цель работы — определение взаимосвязи между уровнями цитокинов провоспалительного и противовоспалительного действия в динамике геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) и зарегистрированными ранее особенностями фенотипического состава лимфоцитов крови при заболевании разной степени тяжести.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 65 пациентов с серологически верифицированным диагнозом ГЛПС. Контрольная группа включала 15 условно здоровых людей. Уровень цитокинов (интерлейкинов (ИЛ), интерферонов (ИФН), фактора некроза опухоли (ФНО)) в крови пациентов с ГЛПС определяли методом иммуноферментного анализа по периодам заболевания. Фенотипический состав лимфоцитов крови изучали методом проточной цитофлуориметрии.

Результаты. В разные периоды заболевания отмечен количественно различный рост содержания в крови цитокинов, сопряжённых с цитотоксическими иммунными реакциями (ИЛ-12, ИФН-γ, ФНО-α, ФНО-β), а также ИЛ-10 и ИЛ-6, корреляционно связанных между собой при тяжёлом течении, на фоне падения в крови уровней ИЛ-4 и ИЛ-1β. При среднетяжёлом течении ГЛПС отмечены корреляции уровней ИЛ-12 и ИЛ-4 с NKG2D+ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), участие ИЛ-12 во взаимосвязях практически со всеми остальными цитокинами, корреляционная связь CD8+-регуляторных Т-клеток (Трег) с уровнями ИЛ-6 и ФНО-α. При тяжёлом течении отмечено образование комплекса, в состав которого входят связанные между собой ИЛ-6 и ИЛ-10, образующие корреляции с числом NKG2D+-ЦТЛ, СD8+-Трег, подобных натуральным киллерам Т-лимфоцитов (НКТ).

Заключение. Патогенетически значимый механизм ГЛПС реализуется с преимущественным участием цитокинов клеточного иммунного ответа и ИЛ-6, корреляционно связанных с NKG2D+-ЦТЛ, СD8+-Трег, НКТ, способствующих в случае благоприятного исхода активному формированию пула CD8+-клеток памяти, предположительно нарушаемому при избыточной секреции ИЛ-10.

hemorrhagic fever with renal syndromeimmunopathogenesiscytokine profilelymphocyte phenotypesгеморрагическая лихорадка с почечным синдромомиммунопатогенезцитокиновый профильфенотипы лимфоцитовИванова А.В., Попов Н.В., Куклев Е.В. и др. Обзор эпидемиологической обстановки по геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) на территории Российской Федерации за 1990–2015 гг. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2017;94(2):16–21. Ivanova A.V., Popov N.V., Kuklev E.V., et al. Review of epidemiologic situation on hemorrhagic fever with renal syndrome (HERS) in Russian Federation in 1990–2015. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2017;94(2):16–21. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-2017-2-16-21 EDN: https://elibrary.ru/wtelruМарцев А.А., Рудакова В.М., Ильина А.В. Эпидемиологическая и эпизоотическая обстановка по природно-очаговым зоонозным инфекциям во Владимирской области. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2018;95(5):20–6. Martsev A.A., Rudakova V.M., Il'ina A.V. Epidemic and epizootic situation of natural-focal zoonotic infections in Vladimir region. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2018;95(5):20–6. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-2018-5-20-26 EDN: https://elibrary.ru/cambuyНехаев С.Г., Мельник Л.В. Актуальные аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2018;(1):151–8. Nekhaev S.G., Mel'nik L.V. Relevant pathogenesis aspects of hemorrhagic fever with renal syndrome (literature review). Journal of New Medical Technologies, eEdition. 2018;(1):151–8. DOI: https://doi.org/10.24411/2075-4094-2018-15980 EDN: https://elibrary.ru/ypneonGolden J.W., Hammerbeck C.D., Mucker E.M., et al. Animal models for the study of rodent-borne hemorrhagic fever viruses: arenaviruses and hantaviruses. BioMed Res. Int. 2015;2015:793257. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/793257Avsic-Zupanc T., Saksida A., Korva M. Hantavirus infections. Clin. Microbiol. Infect. 2019;21S:e6–16. DOI: https://doi.org/10.1111/1469-0691.12291Мартыненко А.Ю., Томилка Г.С., Обухова Г.Г. Динамика цитокинов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Дальневосточный медицинский журнал. 2015;(4):47–50. Martynenko A.Yu., Tomilka G.S., Obukhova G.G. Cytokines dynamics in hemorrhagic fever with renal syndrome. Far East Medical Journal. 2015;(4):47–50. EDN: https://elibrary.ru/vbkvyhGaranina E., Martynova E., Davidyuk Y., et al. Cytokine storm combined with humoral immune response defect in fatal hemorrhagic fever with renal syndrome case, Tatarstan, Russia. Viruses. 2019;11(7):601. DOI: https://doi.org/10.3390/v11070601Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В. и др. Экспрессия NKG2D цитотоксическими Т-лимфоцитами как возможный механизм иммунопатогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Иммунология. 2023;44(1):93–102. Ivanov M.F., Balmasova I.P., Zhestkov A.V., et al. Expression of NKG2D by cytotoxic T lymphocytes as a possible mechanism of hemorrhagic fever with renal syndrome immunopathogenesis. Immunology. 2023;44(1):93–102. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-1-93-102Verneris M.R., Karami M., Baker J., et al. Role of NKG2D signaling in the cytotoxicity of activated and expanded CD8+ T cells. Blood. 2004;103(8):3065–72. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2003-06-2125Raulet D.H., Gasser S., Gowen B.G., et al. Regulation of ligands for the NKG2D activating receptor. Annu. Rev. Immunol. 2013;31:413–41. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-095951Ligocki A.J., Niederkorn J.Y. Advances on non-CD4+ Foxp3+ T regulatory cells: CD8+, type 1, and double negative T regulatory cells in organ transplantation. Transplantation. 2015;99(8):1553–9. DOI: https://doi.org/10.1097/tp.0000000000000813Perez C., Prajapati K., Burke B., et al. NKG2D signaling certifies effector CD8 T cells for memory formation. J. Immunother. Cancer. 2019;7(1):48. DOI: https://doi.org/10.1186/s40425-019-0531-2Krautkrämer E., Grouls S., Urban E., et al. No gender-related differences in the severity of nephropathia epidemica, Germany. BMC Infect. Dis. 2013;13:457. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-13-457Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В. и др. Прогностическое значение фенотипических изменений лимфоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Иммунология. 2023;44(2):181–90. Ivanov M.F., Balmasova I.P., Zhestkov A.V., et al. Prognostic significance of phenotypic changes of lymphocytes in hemorrhagic fever with renal syndrome. Immunology. 2023;44(2):181–90. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-181-190Corradi G., Bassani B., Simonetti G., et al. Release of IFNγ by acute myeloid leukemia cells remodels bone marrow immune microenvironment by inducing regulatory T cells. Clin. Cancer Res. 2022;28(14):3141–55. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-21-3594Kim Y.J., Han M.K., Broxmeyer H.E. 4-1BB regulates NKG2D costimulation in human cord blood CD8+ T cells. Blood. 2008;111(3):1378–86. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2007-01-069450Skartsis N., Peng Y., Ferreira L.M.R., et al. IL-6 and TNFα drive extensive proliferation of human Tregs without compromising their lineage stability or function. Front. Immunol. 2021;12:783282. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.783282He S.W., Xue M.H., Cai G. IL-6 alters migration capacity of CD4+Foxp3+ regulatory T cells in systemic lupus erythematosus. Scand. J. Immunol. 2021;94(5):e13099. DOI: https://doi.org/10.1111/sji.13099Prajapati K., Perez C., Rojas B.P., et al. Functions of NKG2D in CD8+ T cells: an opportunity for immunotherapy. Cell. Mol. Immunol. 2018;15(5):470–9. DOI: https://doi.org/10.1038/cmi.2017.161Liu Q., Zheng H., Chen X., et al. Human mesenchymal stromal cells enhance the immunomodulatory function of CD8(+)CD28(−) regulatory T cells. Cell. Mol. Immunol. 2015;12(6):708–18. DOI: https://doi.org/10.1038/cmi.2014.118