Journal of microbiology, epidemiology and immunobiologyJournal of microbiology, epidemiology and immunobiologyЖурнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии0372-93112686-7613Central Research Institute for Epidemiology49210.36233/0372-9311-2019-6-30-39ORIGINAL RESEARCHESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯReview ArticleThe safety of attenuated and recombinant nasal influenza vaccines in terms of the development of secondary bacterial superinfectionБезопасность аттенуированной и рекомбинантной интраназальных гриппозных вакцин в условиях развития вторичной бактериальной суперинфекцииhttps://orcid.org/0000-0003-2614-5091MakhmudovaN. R.МахмудоваН. Р.
Russian Federation

Nailya R. Makhmudova, PhD. Leading Researcher of Laboratory of Experimental Virology, Moscow, 105064, Russia

Махмудова Наиля Рамилевна, канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии, 105064, г. Москва, Россия

makhmudova_nr@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7755-2714LenevaI. A.ЛенёваИ. А.
Russian Federation

Moscow, 105064, Russia

105064, г. Москва, Россия

https://orcid.org/0000-0003-1171-3383LarionovaN. V.ЛарионоваН. В.
Russian Federation

Saint-Petersburg, 197376, Russia

197376, г. Санкт-Петербург, Россия

https://orcid.org/0000-0001-8962-4765PoddubikovA. V.ПоддубиковА. В.
Russian Federation

Moscow, 105064, Russia

105064, г. Москва, Россия

https://orcid.org/0000-0001-9836-9620FalynskovaI. N.ФалынсковаИ. Н.
Russian Federation

Moscow, 105064, Russia

105064, г. Москва, Россия

https://orcid.org/0000-0003-2096-5080KartashovaN. P.КарташоваН. П.
Russian Federation

Moscow, 105064, Russia

105064, г. Москва, Россия

https://orcid.org/0000-0003-1757-8389SvitichO. A.СвитичО. А.
Russian Federation

Moscow, 105064, Russia

105064, г. Москва, Россия

I.I. Mechnikov Scientific Research Institute of Vaccines and SerumsФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»Federal State Budgetary Research Institution «Institute of Experimental Medicine»ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»1612201996630391312201913122019Copyright ©; 2019, Makhmudova N.R., Leneva I.A., Larionova N.V., Poddubikov A.V., Falynskova I.N., Kartashova N.P., Svitich O.A.Copyright ©; 2019, Махмудова Н.Р., Ленёва И.А., Ларионова Н.В., Поддубиков А.В., Фалынскова И.Н., Карташова Н.П., Свитич О.А.2019Makhmudova N.R., Leneva I.A., Larionova N.V., Poddubikov A.V., Falynskova I.N., Kartashova N.P., Svitich O.A.Махмудова Н.Р., Ленёва И.А., Ларионова Н.В., Поддубиков А.В., Фалынскова И.Н., Карташова Н.П., Свитич О.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/492

Introduction. Influenza is a severe viral disease. The most common post-influenza complication is pneumonia. Earlier, we developed an experimental mouse model of viralbacterial pneumonia induced by successive infection with influenza virus and St. aureus, in which lethal synergy between pathogens observed in epidemiological observations was detected.

Aim. To study the effect of the administration of intranasal vaccines, followed by infection with St. pneumoniae on the development and completion of the disease.

Materials and methods. The animals were immunized intranasal with a strain of attenuated cold-adapted live influenza vaccine A/17/California/2009/38 (H1N1)pdm09 (LAIV) and a recombinant vaccine based on virus-like particles HA(Puerto Rico/8/34)- Gag (VLPs). Control groups of animals were infected with virulent strains of influenza virus A/ California/04/2009 (H1N1)pdm09 or A/Puerto Rico /8/34 (H1N1). On the fifth day after intranasal immunization with the vaccine preparations and infection with pathogenic strains, animals were subjected to bacterial infection with a strain of St. pneumoniae. The presence of synergism of vaccine or viral agent with bacterial infection was assessed by survival and weight loss of animals, virus titer and density of bacteria in nasopharyngeal washes and lungs.

Results. It was shown that immunization with vaccine preparations did not lead to increased sensitivity of mice to bacterial infection. Elimination of bacteria from the lungs and nasopharynx in groups immunized with vaccine preparations corresponded to the dynamics in the group of animals immunized by PBS.

Discussion. The results obtained indicate the safety of intranasal immunization with LAIV A/17/California/2009/38 (H1N1)pdm09 and virus-like particles HA (Puerto Rico/8/34)- Gag (VLPs) in terms of enhancing secondary bacterial superinfection caused by St. pneumoniae.

Conclusion. The studied vaccines successfully blocked infections in the lower respiratory tract.

Введение. Грипп – тяжёлое вирусное заболевание. Наиболее частым постгриппозным осложнением являются пневмонии. Ранее авторами разработана экспериментальная мышиная модель вирусно-бактериальной пневмонии, индуцированной последовательным заражением вирусом гриппа и Staphylococcus aureus. В ней был выявлен летальный синергизм между патогенами, отмечаемый в эпидемиологических наблюдениях.

Цель настоящего исследования – изучение эффекта введения интраназальных вакцин с последующим заражением Streptococcus pneumoniaе на развитие и исход заболевания.

Материалы и методы. Животные были иммунизированы интраназально штаммом аттенуированной холодоадаптированной живой гриппозной вакцины А/17/Калифорния/2009/38 (H1N1)pdm09 и рекомбинантной вакциной на основе вирусоподобных частиц (ВПЧ) НA(Пуэрто-Рико/8/34)-Gag. Животные экспериментальных групп были инфицированы вирулентными штаммами вируса гриппа А/Калифорния/04/2009 (H1N1)pdm09 или A/Пуэрто-Рико/8/34 (H1N1). На 5-е сутки после интраназальной иммунизации животных подвергали бактериальному заражению штаммом St. pneumoniaе. Синергизм вакцинного или вирусного агента с бактериальной инфекцией оценивали по выживаемости и снижению массы тела животных, титру вируса и плотности бактерий в носоглоточных смывах и лёгких.

Результаты. Иммунизация вакцинными препаратами не способствовала повышению чувствительности мышей к бактериальному заражению. Элиминация бактерий из лёгких и носоглотки в группах мышей, иммунизированных вакцинными препаратами, соответствовала динамике в группе животных, иммунизированных фосфатно-солевым буфером.

Обсуждение. Полученные результаты свидетельствуют о безопасности интраназальной иммунизации препаратами холодоадаптированного аттенуированного штамма вируса гриппа А/17/Калифорния/2009/38 (H1N1)pdm09 и ВПЧ, несущих НA(Пуэрто-Рико/8/34)-Gag вируса гриппа, с точки зрения усиления вторичной бактериальной суперинфекции, вызванной St. pneumoniae.

Заключение. Исследованные вакцинные препараты успешно блокировали инфекции в нижних отделах респираторного тракта.

influenza virusLAIVVLPsecondary bacterial pneumonia after influenza infectionвирус гриппаживая гриппозная вакцинавирусоподобные частицывторичные бактериальные пневмонии после гриппозной инфекцииThis work was financially supported by the Russian Science Foundation (grant No. 18-45-05002 Virus-like particles for the control of post-influenza bacterial infections, 2018-2020)Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 18-45-05002 «Вирусоподобные частицы для борьбы с постгриппозными бактериальными инфекциями», 2018–2020 гг.)WHO. Initiative for Vaccine Research (IVR). Options for Live Attenuated Influenza Vaccines (LAIV) In the Control of Epidemic and Pandemic Influenza. Geneva; 2007.Григорьева Е.П., Дриневский В.П., Дорошенко Е.М., Дешева Ю.А., Ерофеева М.К., Максакова В.Л. и др. Эффективность живой гриппозной реассортантной вакцины при циркуляции дрейфовых вариантов вирусов гриппа. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2009; (1): 45-53.Ларионова Н.В., Киселева И.В., Миронов А.Н., Бушменков Д.С., Донина С.А., Петухова Г.Д. и др. Живая гриппозная вакцина из реассортантного штамма А/17/ Калифорния/2009/38 (H1N1) – эффективный препарат для профилактики пандемического гриппа. Медицинский академический журнал. 2011; 11(4): 3-12.Nakamura S., Davis M., Weiser J.N. Synergistic stimulation of type I interferons during influenza virus coinfection promotes Streptococcus pneumoniae colonization in mice. J. Clin. Invest. 2011; 121(9): 3657-65. Doi: https://doi.org/10.1172/JCI57762Plotkowski M.C., Puchelle E., Beck G., Jacquot J., Hannoun C. Adherence of type I Streptococcus pneumoniae to tracheal epithelium of mice infected with influenza A/PR8 virus. Am. Rev. Respir. Dis. 1986; 134(5): 1040-4. Doi: https://doi.org/10.1164/arrd.1986.134.5.1040Mina M.J., McCullers J.A., Klugman K.P. Live Attenuated influenza Vaccine Enhances Colonization of Streptococcus pneumoniae in Mice. MBio. 2014; 5(1): 01040-13. Doi: https://doi.org/10.1128/mBio.01040-13Wong S.S., Webby R.J. Traditional and New Influenza Vaccines. Clin. Microbiol. Rev. 2013; 26(3): 476-92. Doi: https://doi.org/10.1128/CMR.00097-12Ленева И.А., Леонова Е.И., Махмудова Н.Р., Фалынскова И.Н., Федякина И.Т., Зверев В.В. и др. Разработка экспериментальной модели сочетанной вирусно-бактериальной пневмонии. Вопросы вирусологии. 2015; 60(5): 27-32.Margine I., Martinez-Gil L., Chou Y.Y., Krammer F. Residual baculovirus in insect cell-derived influenza virus-like particle preparations enhances immunogenicity. PLoS One. 2012; 7(12): 51559. Doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051559Directive 2010/63/EU of the European parliament and of Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. Available at: http://data.europa.eu/eli/dir/2010/63/ojRekstin A.R., Kiseleva I.V., Klimov A.I., Katz J.M., Rudenko L.G. Interferon and other proinflamatory cytokine responses in vitro following infection with wild-type andcold-adapted reassortant influenza viruses. Vaccine. 2006; 24(44-46): 6581-4. Doi: https://10.1016/j.vaccine.2006.05.091Lee B., Robinson K.M., McHugh K.J., Scheller E.V., Mandalapu S., Chen C., et al. Influenza-induced type I interferon enhances susceptibility to gram-negative and gram-positive bacterial pneumonia in mice. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2015; 309(2): L158-67. Doi: https://10.1152/ajplung.00338.2014Shahangian A., Chow E.K., Tian X., Kang J.R., Ghaffari A., Liu S.Y., et al. Type I IFNs mediate development of postinfluenza bacterial pneumonia in mice. J. Clin. Invest. 2009; 119(7): 1910-20. Doi: https://10.1172/JCI35412Григорьева Е.П., Дорошенко Е.М., Руденко Л.Г. Современное состояние вакцинопрофилактики гриппа с помощью живой гриппозной вакцины. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005; 4(23): 13-7.Carter N.J., Curran M.P. Live Attenuated Influenza Vaccine (FluMist®; Fluenz™). A review of its use in the prevention of seasonal influenza in children and adults. Drugs. 2011; 71(12): 1591-622. Doi: https://10.2165/11206860-000000000-00000Rudenko L.G., Slepushkin A.N., Monto A.S., Kendal A.P., Grigorieva E.P., Burtseva E.P., et al. Efficacy of live attenuated and inactivated influenza vaccines in schoolchildren and their unvaccinated contacts in Novgorod, Russia. J. Infect. Dis.1993; 168(4): 881-7. Doi: https://10.1093/infdis/168.4.881Rudenko L.G., Kiseleva I., Stukova M., Erofeeva M., Naykhin A., Donina S., et al. Clinical testing of pre-pandemic live attenuated A/H5N2 influenza candidate vaccine in adult volunteers: results from a placebo-controlled, randomized double-blind phase I study. Vaccine. 2015; 33(39): 5110-7. Doi: https://10.1016/j.vaccine.2015.08.019Lee Y.T., Ko E.J., Lee Y., Kim K.H., Kim M.C., Lee Y.N., et al. Intranasal vaccination with M2e5x virus-like particles induces humoral and cellular immune responses conferring cross-protection against heterosubtypic influenza viruses. PLoS One. 2018; 13(1): 0190868. Doi: https://10.1016/10.1371/journal.pone.0190868Schwartzman L.M., Cathcart A.L., Pujanauski L.M., Qi L., Kash J.C., Taubenberger J.K. An Intranasal Virus-Like Particle Vaccine Broadly Protects Mice from Multiple Subtypes of Influenza A Virus. MBio. 2015; 6(4): 01044. Doi: https://10.1128/mBio.01044-15