Journal of microbiology, epidemiology and immunobiologyJournal of microbiology, epidemiology and immunobiologyЖурнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии0372-93112686-7613Central Research Institute for Epidemiology121210.36233/0372-9311-246ORIGINAL RESEARCHESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯUnknownEvaluation of the epidemiological significance of molecular genetic factors in relation to the intensity of post-vaccination immunity against hepatitis BОценка эпидемиологической значимости молекулярногенетических факторов в отношении напряжённости поствакцинального иммунитета против гепатита Bhttps://orcid.org/0000-0002-2388-1483VlasenkoN. V.ВласенкоН. В.
Russian Federation

Natalia V. Vlasenko — researcher, Laboratory of viral hepatitis,Central Research Institute for Epidemiology

Moscow

Власенко Наталья Викторовна — н.с. лаб. вирусных гепатитов

Москва

vlasenko@cmd.suhttps://orcid.org/0000-0001-5344-5829ChurilovaN. S.ЧуриловаН. С.
Russian Federation

Nadezhda S. Churilova — junior researcher, Laboratory of viral hepatitis, Central Research Institute for Epidemiology

Moscow

Чурилова Надежда Сергеевна — м.н.с. лаб. вирусных гепатитов

Москва

https://orcid.org/0000-0003-1478-665XLoskutovaT. A.ЛоскутоваТ. А.
Russian Federation

Tatiana A. Loskutova — assistant, Laboratory of viral hepatitis, Central Research Institute for Epidemiology

Moscow

Лоскутова Татьяна Алексеевна — лаборант лаб. вирусных гепатитов

Москва

https://orcid.org/0000-0001-8207-9215MironovK. O.МироновК. О.
Russian Federation

Konstantin O. Mironov — Head, Scientific group for development of new methods of genetic polymorphisms detection, Central Research Institute for Epidemiology

Moscow

Миронов Константин Олегович — д.м.н., рук. научной группыразработки новых методов выявления генетических полиморфизмов

Москва

https://orcid.org/0000-0002-5456-7649EsmanA. S.ЕсьманА. С.
Russian Federation

Anna S. Esman — researcher, Scientific group for development ofnew methods of genetic polymorphisms detection, Central Research Institute for Epidemiology

Moscow

Есьман Анна Сергеевна — н.с. научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов 

Москва

https://orcid.org/0000-0002-4477-8506DunaevaE. A.ДунаеваЕ. А.
Russian Federation

Еlena A. Dunaeva — researcher, Scientific group for development ofnew methods of genetic polymorphisms detection, Central Research Institute for Epidemiology

Moscow

Дунаева Елена Алексеевна — н.с. научной группы разработки новых методов выявления генетических полиморфизмов Семененко Татьяна Анатольевна — д.м.н., профессор, академик РАЕН, рук. отдела эпидемиологии НИЦЭиМ им. почетногоакадемика Н.Ф. Гамалеи, Москва, Россия,https://orcid.org/0000-0002-6686-9011

Москва

https://orcid.org/0000-0002-6686-9011SemenenkoT. A.СемененкоТ. А.
Russian Federation

Tatiana A. Semenenko — D. Sci. (Med.), Professor, Head, Epidemiology department, N.F. Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiology

Moscow

Семененко Татьяна Анатольевна — д.м.н., профессор, академик РАЕН, рук. отдела эпидемиологии 

Москва

https://orcid.org/0000-0003-0401-279XRodionovaZ. S.РодионоваЗ. С.
Russian Federation

Zinaida S. Rodionova — consultant, Organizational and methodological department, Central Research Institute for Epidemiology

Moscow

Родионова Зинаида Сергеевна — консультант организационно-методического отдела

Москва

https://orcid.org/0000-0003-1699-0881NikitinI. G.НикитинИ. Г.
Russian Federation

Igor G. Nikitin — Director, National Medical Research Center "Treatment and Rehabilitation Center"

Moscow

Никитин Игорь Геннадьевич — директор 

Москва

https://orcid.org/0000-0002-2706-6689TutelianA. V.ТутельянА. В.
Russian Federation

Alexei V. Tutelian — D. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences; Head, Laboratory of infections associated with the provision of medical care, Central Research Institute for Epidemiology

Moscow

Тутельян Алексей Викторович — д.м.н., член-корреспондентРАН, зав. лаб. инфекций, связанных с оказанием медицинскойпомощи 

Москва

https://orcid.org/0000-0002-0616-9777KuzinS. N.КузинС. Н.
Russian Federation

Stanislav N. Kuzin — D. Sci. (Med.), Professor, Head, Laboratory ofviral hepatitis, Central Research Institute for Epidemiology

Moscow

Кузин Станислав Николаевич — д.м.н., профессор, зав. лаб. вирусных гепатитов

Москва

https://orcid.org/0000-0003-4228-9044AkimkinV. G.АкимкинВ. Г.
Russian Federation

Vasily G. Akimkin — D. Sci. (Med.), Professor, Full Member of theRussian Academy of Sciences, Director, Central Research Institutefor Epidemiology

Moscow

Акимкин Василий Геннадиевич — д.м.н., профессор, академикРАН, директор

Москва

Central Research Institute for EpidemiologyЦентральный научно-исследовательский институт эпидемиологии РоспотребнадзораN.F. Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and MicrobiologyНациональный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. ГамалеиNational Medical Research Center "Treatment and Rehabilitation Center"Национальный медицинский исследовательский центр «Лечебно-реабилитационный центр»150520229921491591205202212052022Copyright ©; 2022, Vlasenko N.V., Churilova N.S., Loskutova T.A., Mironov K.O., Esman A.S., Dunaeva E.A., Semenenko T.A., Rodionova Z.S., Nikitin I.G., Tutelian A.V., Kuzin S.N., Akimkin V.G.Copyright ©; 2022, Власенко Н.В., Чурилова Н.С., Лоскутова Т.А., Миронов К.О., Есьман А.С., Дунаева Е.А., Семененко Т.А., Родионова З.С., Никитин И.Г., Тутельян А.В., Кузин С.Н., Акимкин В.Г.2022Vlasenko N.V., Churilova N.S., Loskutova T.A., Mironov K.O., Esman A.S., Dunaeva E.A., Semenenko T.A., Rodionova Z.S., Nikitin I.G., Tutelian A.V., Kuzin S.N., Akimkin V.G.Власенко Н.В., Чурилова Н.С., Лоскутова Т.А., Миронов К.О., Есьман А.С., Дунаева Е.А., Семененко Т.А., Родионова З.С., Никитин И.Г., Тутельян А.В., Кузин С.Н., Акимкин В.Г.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/1212

Introduction. Hepatitis B retains the status of socially significant infection and remains a major health problem worldwide, including the Russian Federation. The improvement of the effectiveness of the current complex of preventive measures, especially vaccination, is an important task for public health. Although vaccination against hepatitis B is highly successful, 5% to 10% of individuals do not experience a response to vaccine with an adequate level of antibodies to hepatitis B surface antigen (anti-HBs). One of the key factors determining the absence or insufficiency of post-vaccination immunity against hepatitis B may be the single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that change gene sequences, including those that determine the mechanism of immunogenesis. Such genetic changes may affect the signaling pathways and result in significant decrease in antibody response to hepatitis B vaccine. Assessment of epidemiological significance of such SNPs is an important task, considering its possible associations with failure to respond adequately to vaccination.

The aim of the study was to determine the effect of SNPs of IL1B (rs1143634, rs1143627), IL1RN (rs4251961, rs419598), IL6 (rs1800795), IL10 (rs1800896), TULP1 (rs9380516), TLR4 (rs4986790), MERTK (rs4374383) genes on the formation of post-vaccination immunity against hepatitis B.

Materials and methods. Healthcare workers (n = 271) of the Treatment and Rehabilitation Center of the Ministry of Health of the Russian Federation with known vaccination history, data on age, work experience and department of the medical institution were included in this research. The presence and levels of anti-HBs and anti-HBcore IgG antibodies were determined by the ELISA method using the DS-ELISA-ANTI-HBs and DS-ELISA-ANTI-HBc kits, according to the manufacturer’s instructions. Genotyping was performed by real time polymerase chain reaction. Statistical analysis of data was carried out using the "Statistica 6.0" software.

Results. Statistically significant differences in the frequencies of CC (rs9380516) genotypes (p = 0.034; OR 0.497; 95% CI 0.261–0.949) and CT (p = 0.044; OR 1.967; 95% CI 1.015–3.812) of the TULP1 gene in the group of individuals with anti-HBs concentrations of 10–100 IU/l were found in association with the intensity of the post-vaccination response against hepatitis B. Also, for this group, differences were found in the structure of the TT/CT genotype pair of IL-10/TULP1 genes (rs1800896/rs9380516) (p = 0.003; OR = 5.39; 95% CI 1.7–17.4) and for the combination of AA/TT SNP MERTK/IL1RN genotypes (rs4374383/rs4251961) (p = 0.003; OR = 7.96; 95% CI 1.7–37.6).

Conclusion. Our study revealed that above variants of genotypes could play a role in predicting an increased risk of low (or absence) post-vaccination immune response against hepatitis B. It seems appropriate to use the relationship between the gene polymorphisms and a low concentration of post-vaccination anti-HBs antibodies in assessing scenarios for the development of the epidemic process of hepatitis B, since the identified associations allow to quantify the risks of poor herd immunity against this infection.

Введение. Гепатит В, сохраняя статус социально значимой инфекции, остаётся актуальной проблемой здравоохранения в России. Важной задачей является повышение эффективности действующего комплекса противоэпидемических мероприятий, в том числе вакцинопрофилактики. После проведения полного курса вакцинации против гепатита В удельный вес лиц с отсутствием или низкой концентрацией поствакцинальных анти-HBs составляет 5–10%. Одной из причин, детерминирующих отсутствие или недостаточность поствакцинального иммунитета против гепатита В, могут быть однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), в том числе определяющие реализацию механизма иммуногенеза. С учётом возможных ассоциаций ОНП с напряжённостью поствакцинального иммунитета, важной проблемой является оценка их эпидемиологической значимости.

Цель работы — определение влияния ОНП генов IL1B (rs1143634, rs1143627), IL1RN (rs4251961, rs419598), IL6 (rs1800795), IL10 (rs1800896), TULP1 (rs9380516), TLR4 (rs4986790), MERTK (rs4374383) на формирование поствакцинального иммунитета против гепатита В.

Материалы и методы. Изучаемую группу составили медицинские работники Лечебно-реабилитационного центра Минздрава России (n = 271) с установленным прививочным анамнезом, наличием данных о возрасте, стаже работы и отделении медицинского учреждения. Серологические исследования по определению наличия и уровня анти-HBs и анти-HBcore класса IgG выполняли методом ИФА с использованием тест-систем «ДС-ИФА-АНТИ-HBs» и «ДС-ИФА-АНТИ-HBc». Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием програмы «Statistica 6.0».

Результаты. В ассоциации с напряжённостью поствакцинального ответа против гепатита В установлены статистически значимые различия частот генотипов CC (rs9380516) (p = 0,034; отношение шансов (ОШ) 0,497; 95% ДИ 0,261–0,949) и CT (p = 0,044; ОШ 1,967; 95% ДИ 1,015–3,812) гена TULP1 в группе лиц с концентрацией анти-HBs 10–100 MЕ/л. Для этой группы также выявлены различия генотипов TT/CT генов IL10/TULP1 (rs1800896/rs9380516) (p = 0,003; ОШ = 5,39; 95% ДИ 1,7–17,4) и сочетания генотипов AA/TT ОНП MERTK/IL1RN (rs4374383/rs4251961) (p = 0,003; ОШ = 7,96; 95% ДИ 1,7–37,6).

Заключение. В настоящем исследовании показана роль вариантов генотипов в прогнозировании повышенного риска развития слабого поствакцинального иммунного ответа (или его отсутствия) против гепатита В. Ассоциации полиморфизмов ряда генов с низкой концентрацией поствакцинальных анти-HBs целесообразно использовать при разработке сценариев развития эпидемического процесса гепатита В, поскольку выявленные зависимости позволяют дать количественную характеристику рисков формирования слабого иммунитета против данной инфекции на популяционном уровне.

single nucleotide polymorphismpost-vaccination immunityhepatitis Banti-HBsELISAPCRоднонуклеотидный полиморфизмпоствакцинальный иммунитетгепатит Ванти-HBsиммуноферментный анализполимеразная цепная реакция1. Meier M.A., Berger C.T. A simple clinical score to identify likely hepatitis B vaccination non-responders – data from a retrospective single center study. BMC Infect. Dis. 2020; 20(1): 891. https://doi.org/10.1186/s12879-020-05634-y2. Sjogren M.H. Prevention of hepatitis B in nonresponders to initial hepatitis B virus vaccination. Am. J. Med. 2005; 118(Suppl. 10A): 34S–9S. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.07.0123. Pondé R.A.A. Expression and detection of anti-HBs antibodies after hepatitis B virus infection or vaccination in the context of protective immunity. Arch. Virol. 2019; 164(11): 2645–58. https://doi.org/10.1007/s00705-019-04369-94. Chekol Abebe E., Asmamaw Dejenie T., Mengie Ayele T., Dagnew Baye N., Agegnehu Teshome A., Tilahun Muche Z. The role of regulatory B cells in health and diseases: a systemic review. J. Inflamm. Res. 2021; 14: 75–84. https://doi.org/10.2147/JIR.S2864265. Kardar G.A., Jeddi-Tehrani M., Shokri F. Diminished Th1 and Th2 cytokine production in healthy adult nonresponders to recombinant hepatitis B vaccine. Scand. J. Immunol. 2002; 55(3): 311–4. https://doi.org/10.1046/j.1365-3083.2002.01057.x6. Körber N., Pohl L., Weinberger B., Grubeck-Loebenstein B., Wawer A., Knolle P.A., et al. Hepatitis B vaccine non responders show higher frequencies of CD24highCD38high regulatory B cells and lower levels of IL-10 expression compared to responders. Front. Immunol. 2021; 12: 713351. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.7133517. Garner-Spitzer E., Wagner A., Paulke-Korinek M., Kollaritsch H., Heinz F.X., Redlberger-Fritz M., et al. Tick-borne encephalitis (TBE) and hepatitis B nonresponders feature different immunologic mechanisms in response to TBE and influenza vaccination with involvement of regulatory T and B cells and IL-10. J. Immunol. 2013; 191(5): 2426–36. https://doi.org/10.4049/jimmunol.13002938. Качнов В.А., Крюков Е.В., Колюбаева С.Н., Кутелев Г.Г., Тыренко В.В. Полиморфизмы генов, ассоциированные с нарушением липидного обмена у людей молодого возраста с риском внезапной сердечной смерти. Казанский медицинский журнал. 2021; 102(6): 805–14. https://doi.org/10.17816/KMJ2021-8059. Мельникова Е.С., Рымар О.Д., Иванова А.А., Мустафина С.В., Шапкина М.Ю., Мартин Б. и др. Ассоциация полиморфизмов генов TCF7L2, FABP2, KCNQ1, ADIPOQ с прогнозом развития сахарного диабета 2-го типа. Терапевтический архив. 2020; 92(10): 40–7. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.10.00039310. Назарова Е.Л., Демьянова В.Т., Шардаков В.И., Зотина Е.Н., Докшина И.А. Ассоциации полиморфизма ряда генов врожденного иммунитета с риском развития хронических лимфопролиферативных заболеваний. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(4): 183–9. https://doi.org/10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-18911. Епифанцева Н.В., Витковский Ю.А., Емельянова А.Н. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов при острых кишечных инфекциях. Инфекция и иммунитет. 2021; 11(3): 565–9. https://doi.org/10.15789/2220-7619-POP-126812. Миронов К.О., Дунаева Е.А., Дрибноходова О.П., Шипулин Г.А. Опыт использования систем генетического анализа на основе технологии пиросеквенирования. Справочник заведующего КДЛ. 2016; (5): 33–42.13. Акимкин В.Г., Семененко Т.А. Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность вакцинации медицинских работников против гепатита В. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017; 16(4): 52–7. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2017-16-4-52-5714. Семененко Т.А. Иммунный ответ при вакцинации против гепатита В у лиц с иммунодефицитными состояниями. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2011; (1): 51–8.15. Joshi S.S., Davis R.P., Ma M.M., Tam E., Cooper C.L., Ramji A., et al. Reduced immune responses to hepatitis B primary vaccination in obese individuals with nonalcoholic fatty liver disease. NPJ Vaccines. 2021; 6(1): 9. https://doi.org/10.1038/s41541-020-00266-416. Liu F., Guo Z., Dong C. Influences of obesity on the immunogenicity of hepatitis B vaccine. Hum. Vaccin. Immunother. 2017; 13(5): 1014–7. https://doi.org/10.1080/21645515.2016.127447517. Yoda T., Katsuyama H. Analysis of antibody-negative medical students after hepatitis B vaccination in Japan. Hum. Vaccin. Immunother. 2021; 17(3): 852–6. https://doi.org/10.1080/21645515.2020.1788309.18. Li Z.K., Nie J.J., Li J., Zhuang H. The effect of HLA on immunological response to hepatitis B vaccine in healthy people: A meta-analysis. Vaccine. 2013; 31(40): 4355–61. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.06.10819. Pan L., Zhang L., Zhang W., Wu X., Li Y., Yan B., et al. A genome-wide association study identifies polymorphisms in the HLA-DR region associated with non-response to hepatitis B vaccination in Chinese Han populations. Hum. Mol. Genet. 2014; 23(8): 2210–9. https://doi.org/10.1093/hmg/ddt58620. De Silvestri A., Pasi A., Martinetti M., Belloni C., Tinelli C., Rondini G., et al. Family study of non-responsiveness to hepatitis B vaccine confirms the importance of HLA class III C4A locus. Genes Immun. 2001; 2(7): 367–72. https://doi.org/10.1038/sj.gene.636379221. Davila S., Froeling F.E., Tan A., Bonnard C., Boland G.J., Snippe H., et al. New genetic associations detected in a host response study to hepatitis B vaccine. Genes Immun. 2010; 11(3): 232–8. https://doi.org/10.1038/gene.2010.122. Pan L.P., Zhang W., Zhang L., Wu X.P., Zhu X.L., Yan B.Y., et al. CD3Z Genetic polymorphism in immune response to hepatitis B vaccination in two independent Chinese populations. PLoS One. 2012; 7(4): e35303. https://doi.org/10.1371/journal.pone.003530323. Roh E.Y., Song E.Y., Yoon J.H., Oh S., Chang J.Y., Park H., et al. Effects of interleukin-4 and interleukin-12b gene polymorphisms on hepatitis B virus vaccination. Ann. Hepatol. 2017; 16(1): 63–70. https://doi.org/10.5604/16652681.122681624. Salmaninejad A, Bedoni N, Ravesh Z, Quinodoz M., Shoeibi N., Mojarrad M., et al. Whole exome sequencing and homozygosity mapping reveals genetic defects in consanguineous Iranian families with inherited retinal dystrophies. Sci. Rep. 2020; 10(1): 19413. https://doi.org/10.1038/s41598-020-75841-925. Souzeau E., Thompson J.A., McLaren T.L., De Roach J.N., Barnett C.P., Lamey T.M., et al. Maternal uniparental isodisomy of chromosome 6 unmasks a novel variant in TULP1 in a patient with early onset retinal dystrophy. Mol. Vis. 2018; 24: 478–84.26. den Hollander A.I., Lopez I., Yzer S., Zonneveld M.N., Janssen I.M., Strom T.M., et al. Identification of novel mutations in patients with Leber congenital amaurosis and juvenile RP by genome-wide homozygosity mapping with SNP microarrays. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48(12): 5690–8. https://doi.org/10.1167/iovs.07-061027. Earp M., Winham S.J., Larson N., Permuth J.B., Sicotte H., Chien J., et al. A targeted genetic association study of epithelial ovarian cancer susceptibility. Oncotarget. 2016; 7(7): 7381–9. https://doi.org/10.18632/oncotarget.712128. Patin E., Kutalik Z., Guergnon J., Bibert S., Nalpas B., Jouanguy E., et al. Genome-wide association study identifies variants associated with progression of liver fibrosis from HCV infection. Gastroenterology. 2012; 143(5): 1244–52.e12. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.07.09729. Rüeger S., Bochud P.Y., Dufour J.F., Müllhaupt B., Semela D., Heim M.H., et al. Impact of common risk factors of fibrosis progression in chronic hepatitis C. Gut. 2015; 64(10): 1605–15. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-30699730. Jiménez-Sousa M.Á., Gómez-Moreno A.Z., Pineda-Tenor D., Brochado-Kith O., Sánchez-Ruano J.J., Artaza-Varasa T., et al. The myeloid-epithelial-reproductive tyrosine kinase (MERTK) rs4374383 polymorphism predicts progression of liver fibrosis in hepatitis C virus-infected patients: a longitudinal study. J. Clin. Med. 2018; 7(12): 473. https://doi.org/10.3390/jcm712047331. Petta S., Valenti L., Marra F., Grimaudo S., Tripodo C., Bugianesi E., et al. MERTK rs4374383 polymorphism affects the severity of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2016; 64(3): 682–90. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.01632. Reiner A.P., Wurfel M.M., Lange L.A., Carlson C.S., Nord A.S., Carty C.L., et al. Polymorphisms of the IL1-receptor antagonist gene (IL1RN) are associated with multiple markers of systemic inflammation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28(7): 1407–12. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.108.167437