Journal of microbiology, epidemiology and immunobiologyJournal of microbiology, epidemiology and immunobiologyЖурнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии0372-93112686-7613Central Research Institute for Epidemiology118110.36233/0372-9311-228REVIEWSОБЗОРЫUnknownGenetic diversity of the Epstein–Barr virus: a modern view of the problemГенетическое разнообразие вируса Эпштейна–Барр: современный взгляд на проблемуhttps://orcid.org/0000-0001-5864-5862PopkovaM. I.ПопковаМ. И.
Russian Federation

Mariia I. Popkova — Cand. Sci. (Мed.), leading researcher, Laboratory of molecular biology and biotechnology,

Nizhny Novgorod

Попкова Мария Игоревна — к.м.н., в.н.с. лаб. молекулярной биологии и биотехнологии,

Нижний Новгород

popmarig@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7571-525XUtkinO. V.УткинО. В.
Russian Federation

Oleg V. Utkin — Cand. Sci. (Biol.), Head, Laboratory of molecular biology and biotechnology, 

Nizhny Novgorod

Уткин Олег Владимирович — к.б.н., зав. лаб. молекулярной биологии и биотехнологии,

Нижний Новгород

Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyНижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени академика И.Н. Блохиной10032022991931081003202210032022Copyright ©; 2022, Popkova M.I., Utkin O.V.Copyright ©; 2022, Попкова М.И., Уткин О.В.2022Popkova M.I., Utkin O.V.Попкова М.И., Уткин О.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/1181

In general, the characteristic of the genetic diversity of the Epstein-Barr virus (EBV) underlies the study of pathogenesis, targeted development of laboratory diagnostic methods, vaccines, specific therapy for associated diseases, improving the system of epidemiological surveillance of EBV infection, as well as further detailing the taxonomy and virus classification. The purpose of this review is to summarize and analyze the literature data on the genetic diversity of EBV for the prospective development of the methodology of molecular research in clinical practice and epidemiological surveillance of EBV-associated diseases. The work was carried out based on an analysis of publications in the PubMed, Web of Science, Scopus, eLibrary databases. Special attention was focused on the studies in Russia. It has been shown that approaches based on the analysis of nucleotide and amino acid variability of individual EBV genes or their regions have been used for several decades. However, there is no single, unified system that takes into account the entire genetic diversity of EBV, and the strengths and weaknesses of both earlier and modern classifications. Most publications are devoted to the study of the LMP-1 oncogene. With the development of whole genome sequencing technologies, the search for genovariants and subtypes of EBV has resumed. It is demonstrated that despite the dynamic development of this area, the conclusions of researchers are still based on a relatively small number of genomes sequenced with variable quality, analyzed using different bioinformatic strategies, with an unequal sample in terms of geographical origin. Moreover, some nosological forms of EBV-associated diseases, geographical areas and ethnic groups remain uncharacterized. The development and optimization of methodological approaches based on whole genome sequencing and sequencing of a specific set of genes will contribute to the expansion of existing ideas about the genetic diversity of EBV throughout the world, its relationship with diseases and, possibly, the clinical features of their course, and the improvement of epidemiological surveillance of EBV infection.

В целом характеристика генетического разнообразия вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ) лежит в основе изучения патогенеза, целевой разработки методов лабораторной диагностики, вакцин, средств специфической терапии ассоциированных с ним заболеваний, совершенствования системы эпидемиологического надзора за ВЭБ-инфекцией, а также дальнейшей детализации таксономии и классификации вируса. Целью настоящего обзора является обобщение и анализ данных литературы, посвящённых изучению генетического разнообразия ВЭБ, для перспективного развития методологии молекулярно-биологических исследований в клинической практике и эпидемиологическом надзоре за ВЭБ-ассоциированными заболеваниями. Работа выполнена на основе анализа публикаций, размещённых в базах данных PubMed, Web of Science, Scopus, eLibrary. Отдельно сфокусировано внимание на изучении данного вопроса в России. Показано, что на протяжении нескольких десятилетий использовались подходы, основанные на анализе нуклеотидной и аминокислотной вариабельности отдельных генов ВЭБ или их участков. Однако единой, унифицированной системы, учитывающей все генетическое разнообразие ВЭБ, сильные и слабые стороны как более ранних, так и современных классификаций, не существует. Большинство публикаций посвящены изучению онкогена LMP-1. С развитием технологий полногеномного секвенирования возобновился поиск геновариантов и подтипов ВЭБ. На фоне динамичного развития данного направления выводы исследователей пока основываются на относительно небольшом количестве геномов, секвенированных с переменным качеством, проанализированных с применением разных биоинформационных стратегий, с неравнозначной выборкой с точки зрения географического происхождения; некоторые нозологические формы ВЭБ-ассоциированных заболеваний, географические области и этнические группы остаются неохарактеризованными. Развитие и оптимизация методических подходов на основе полногеномного секвенирования и секвенирования определённого набора генов будут способствовать расширению существующих представлений о генетическом разнообразии ВЭБ во всём мире, его связи с заболеваниями и, возможно, клиническими особенностями их течения, совершенствованию эпидемиологического надзора за ВЭБ-инфекцией.

Epstein–Barr virusgenetic diversitysequencingEBV-1EBV-2LMP-1cancerinfectious mononucleosisreviewвирус Эпштейна–Барргенетическое разнообразиесеквенированиеВЭБ-1ВЭБ-2LMP-1ракинфекционный мононуклеозобзор1. Epstein M.A., Achong B.G., Barr Y.M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma. Lancet. 1964; 1(7335): 702–3. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(64)91524-72. Knipe D.M., Howley P.M. Fields virology. 6th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2013.3. Khan G., Fitzmaurice C., Naghavi M., Ahmed L.A. Global and regional incidence, mortality and disability-adjusted life-years for Epstein–Barr virus-attributable malignancies, 1990-2017. BMJ Open. 2020; 10(8): e037505. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-0375054. Corvalán A.H., Ruedlinger J., de Mayo T., Polakovicova I., Gonzalez-Hormazabal P., Aguayo F. The phylogeographic diversity of EBV and admixed ancestry in the Americas — another model of disrupted human-pathogen co-evolution. Cancers (Basel). 2019; 11(2): 217. https://doi.org/10.3390/cancers110202175. Kanda T., Yajima M., Ikuta K. Epstein–Barr virus strain variation and cancer. Cancer Sci. 2019; 110(4): 1132–9. https://doi.org/10.1111/cas.139546. Neves M., Marinho-Dias J., Ribeiro J., Sousa H. Epstein–Barr virus strains and variations: Geographic or disease-specific variants? J. Med. Virol. 2017; 89(3): 373–87. https://doi.org/10.1002/jmv.246337. Blazquez A.C., Berenstein A.J., Torres C., Izquierdo A., Lezama C., Moscatelli G., et al. Comprehensive evolutionary analysis of complete Epstein–Barr virus genomes from Argentina and other geographies. Viruses. 2021; 13(6): 1172. https://doi.org/10.3390/v130611728. Xue W.Q., Wang T.M., Huang J.W., Zhang J.B., He Y.Q., Wu Z.Y., et al. A comprehensive analysis of genetic diversity of EBV reveals potential high-risk subtypes associated with nasopharyngeal carcinoma in China. Virus Evol. 2021; 7(1): veab010. https://doi.org/10.1093/ve/veab0109. Гончарова Е.В., Сенюта Н.Б., Смирнова К.В., Щербак Л.Н., Гурцевич В.Э. Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) в России: инфицированность населения и анализ вариантов гена LMP-1 у больных ВЭБ-ассоциированными патологиями и здоровых лиц. Вопросы вирусологии. 2015; 60(2): 11–7.10. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 году». М.; 2021.11. Смирнова К.В., Дидук С.В., Гурцевич В.Э. Полиморфизм онкогена LMP-1 вируса Эпштейна–Барр у представителей коренного малочисленного народа Дальнего Востока России. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017; 22(5): 239–47. https://doi.org/10.18821/1560-9529-2017-22-5-239-24712. Смирнова К.В., Сенюта Н.Б., Лубенская А.К., Душенькина Т.Е., Гурцевич В.Э. Древние варианты вируса Эпштейна–Барр (Herpesviridae, Lymphocryptovirus, HHV-4): гипотезы и факты. Вопросы вирусологии. 2020; 65(2): 77–86. https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-2-77-8613. Гурцевич В.Э., Смирнова К.В., Ботезату И.В., Душенькина Т.Е., Лубенская А.К., Дубар Э. и соавт. Полиморфизм онкогена LMP-1 вируса Эпштейна–Барр в двух этнических группах России, татар и славян, и его влияние на развитие некоторых злокачественных опухолей. Инфекция и иммунитет. 2020; 10(2): 347–58. https://doi.org/10.15789/2220-7619-EBV-116214. Сенюта Н.Б., Игнатова А.В., Ломая М.В., Гончарова Е.В., Щербак Л.Н., Душенькина Т.Е. и соавт. Вирус Эпштейна– Барр у больных раком носоглотки и здоровых лиц в двух географически различных регионах России. Инфекция и иммунитет. 2017; 7(1): 41–50. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2017-1-41-5015. Hui K.F., Chan T.F., Yang W., Shen J.J., Lam K.P., Kwok H., et al. High-risk Epstein–Barr virus variants characterized by distinct polymorphisms in the EBER locus are strongly associated with nasopharyngeal carcinoma. Int. J. Cancer. 2019; 144(12): 3031–42. https://doi.org/10.1002/ijc.3204916. Xu M., Zhang W.L., Zhu Q., Zhang S., Yao Y.Y., Xiang T., et al. Genome-wide profiling of Epstein–Barr virus integration by targeted sequencing in Epstein–Barr virus associated malignancies. Theranostics. 2019; 9(4): 1115–24. https://doi.org/10.7150/thno.2962217. Zhou L., Chen J.N., Qiu X.M., Pan Y.H., Zhang Z.G., Shao C.K. Comparative analysis of 22 Epstein–Barr virus genomes from diseased and healthy individuals. J. Gen.Virol. 2017; 98(1): 96–107. https://doi.org/10.1099/jgv.0.00069918. Telford M., Hughes D.A., Juan D., Stoneking M., Navarro A., Santpere G. Expanding the geographic characterisation of Epstein–Barr virus variation through gene-based approaches. Microorganisms. 2020; 8(11): 1686. https://doi.org/10.3390/microorganisms811168619. Palser A.L., Grayson N.E., White R.E., Corton C., Correia S., Ba Abdullah M.M., et al. Genome diversity of Epstein–Barr virus from multiple tumor types and normal infection. J. Virol. 2015; 89(10): 5222–37. https://doi.org/10.1128/JVI.03614-1420. Zanella L., Riquelme I., Buchegger K., Abanto M., Ili C., Brebi P. A reliable Epstein–Barr virus classification based on phylogenomic and population analyses. Sci. Rep. 2019; 9(1): 9829. https://doi.org/10.1038/s41598-019-45986-321. Wegner F., Lassalle F., Depledge D.P., Balloux F., Breuer J. Co-evolution of sites under immune selection shapes Epstein– Barr virus population structure. Mol. Biol. Evol. 2019; 36(11): 2512–21. https://doi.org/10.1093/molbev/msz15222. Baer R., Bankier A.T., Biggin M.D., Deininger P.L., Farrell P.J., Gibson T.G. DNA sequence and expression of the B95-8 Epstein–Barr virus genome. Nature (London). 1984; 310(5974): 207–11. https://doi.org/10.1038/310207a023. Dambaugh T., Hennessy K., Chamnankit L., Kieff E. U2 region of Epstein–Barr virus DNA may encode Epstein–Barr nuclear antigen 2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984; 81(23): 7632–6. https://doi.org/10.1073/pnas.81.23.763224. Sample J., Young L., Martin B., Chatman T., Kieff E., Rickinson A., et al. Epstein–Barr virus types 1 and 2 differ in their EBNA-3A, EBNA3B, and EBNA-3C genes. J. Virol. 1990; 64(9): 4084–92. https://doi.org/10.1128/JVI.64.9.4084-4092.199025. Kaymaz Y., Oduor C.I., Aydemir O., Luftig M.A., Otieno J.A., Ong'echa J.M., et al. Epstein–Barr virus genomes reveal po pulation structure and type 1 association with endemic Burkitt lymphoma. J. Virol. 2020; 94(17): e02007-19. https://doi.org/10.1128/JVI.02007-1926. Kwok H., Chiang A.K. From conventional to next generation sequencing of Epstein–Barr virus genomes. Viruses. 2016; 8(3): 60. https://doi.org/10.3390/v803006027. Smatti M.K., Al-Sadeq D.W., Ali N.H., Pintus G., AbouSaleh H., Nasrallah G.K. Epstein–Barr virus epidemiology, serology, and genetic variability of LMP-1 oncogene among healthy population: an update. Front. Oncol. 2018; 8: 211. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.0021128. Correia S., Palser A., Elgueta Karstegl C., Middeldorp J.M., Ramayanti O., Cohen J.I., et al. Natural variation of Epstein–Barr virus genes, proteins, and primary MicroRNA. J. Virol. 2017; 91(15): e00375-17. https://doi.org/10.1128/JVI.00375-1729. Попкова М.И., Уткин О.В., Соболева Е.А., Сахарнов Н.А., Брызгалова Д.А., Сенатская А.О. и соавт. Методические основы дифференциальной детекции ВЭБ1/ВЭБ2 и ВГЧ6A/ ВГЧ6B. Инфекция и иммунитет. 2021; 11(6): 1057–66. https://doi.org/10.15789/2220-7619-MBF-166130. Traore L., Nikiema O., Ouattara A.K., Compaore T.R., Soubeiga S.T., Diarra B., et al. EBV and HHV-6 circulating subtypes in people living with HIV in Burkina Faso, impact on CD4 T cell count and HIV viral load. Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2017; 9(1): e2017049. https://doi.org/10.4084/mjhid.2017.04931. Rickinson A.B., Young L.S., Rowe M. Influence of the Epstein– Barr virus nuclear antigen EBNA 2 on the growth phenotype of virus-transformed B cells. J. Virol. 1987; 61(5): 1310–7. https://doi.org/10.1128/JVI.61.5.1310-1317.198732. Tsai M.H., Lin X., Shumilov A., Bernhardt K., Feederle R., Poirey R., et al. The biological properties of different Epstein– Barr virus strains explain their association with various types of cancers. Oncotarget. 2017; 8(6): 10238–54. https://doi.org/10.18632/oncotarget.1438033. Monteiro T.A.F., Costa I.B., Costa I.B., Corrêa T.L.D.S., Coelho B.M.R., Silva A.E.S., et al. Genotypes of Epstein–Barr virus (EBV1/EBV2) in individuals with infectious mononucleosis in the metropolitan area of Belém, Brazil, between 2005 and 2016. Braz. J. Infect. Dis. 2020; 24(4): 322–9. https://doi.org/10.1016/j.bjid.2020.06.00434. Santpere G., Darre F., Blanco S., Alcami A., Villoslada P., Mar Albà M., et al. Genome-wide analysis of wild-type Epstein– Barr virus genomes derived from healthy individuals of the 1,000 genomes project. Genome Biol. Evol. 2014; 6(4): 846–60. https://doi.org/10.1093/gbe/evu05435. Correia S., Bridges R., Wegner F., Venturini C., Palser A., Middeldorp J.M., et al. Sequence variation of Epstein–Barr virus: viral types, geography, codon usage, and diseases. J. Virol. 2018; 92(22): e01132-18. https://doi.org/10.1128/JVI.01132-1836. Banko A., Miljanovic D., Lazarevic I., Cirkovic A. A systematic review of Epstein–Barr virus latent membrane protein 1 (LMP-1) gene variants in nasopharyngeal carcinoma. Pathogens. 2021; 10(8): 1057. https://doi.org/10.3390/pathogens1008105737. Liao H.M., Liu H., Lei H., Li B., Chin P.J., Tsai S., et al. Frequency of EBV LMP-1 promoter and coding variations in Burkitt lymphoma samples in Africa and South America and peripheral blood in Uganda. Cancers (Basel). 2018; 10(6): 177. https://doi.org/10.3390/cancers1006017738. Hu L.F., Zabarovsky E.R., Chen F., Cao S.L., Ernberg I., Klein G., et al. Isolation and sequencing of the Epstein–Barr virus BNLF-1 gene (LMP-1) from a Chinese nasopharyngeal carcinoma. J. Gen. Virol. 1991; 72(Pt. 10): 2399–409. https://doi.org/10.1099/0022-1317-72-10-239939. Sandvej K., Gratama J.W., Munch M., Zhou X.G., Bolhuis R.L., Andresen B.S., et al. Sequence analysis of the Epstein–Barr virus (EBV) latent membrane protein-1 gene and promoter region: identification of four variants among wild-type EBV isolates. Blood. 1997; 90(1): 323–30. https://doi.org/10.1182/blood.V90.1.32340. Яковлева Л.С., Сенюта Н.Б., Гончарова Е.В., Щербак Л.Н., Смирнова К.В., Павлиш О.А. и соавт. Варианты онкогена LMP-1 вируса Эпштейна–Барр в клеточных линиях различного происхождения. Молекулярная биология. 2015; 49(5): 800–10. https://doi.org/10.7868/S002689841505021341. Edwards R.H., Seillier-Moiseiwitsch F., Raab-Traub N. Signature amino acid changes in latent membrane protein 1 distinguish Epstein–Barr virus strains. Virology. 1999; 261(1): 79–95. https://doi.org/10.1006/viro.1999.985542. Walling D.M., Shebib N., Weaver S.C., Nichols C.M., Flaitz C.M., Webster-Cyriaque J. The molecular epidemiology and evolution of Epstein–Barr virus: Sequence variation and genetic recombination in the latent membrane protein-1 gene. J. Infect. Dis. 1999; 179(4): 763–74. https://doi.org/10.1086/31467243. Lei H., Li T., Li B., Tsai S., Biggar R.J., Nkrumah F., et al. Epstein–Barr virus from Burkitt lymphoma biopsies from Africa and South America share novel LMP-1 promoter and gene variations. Sci. Rep. 2015; 5: 16706. https://doi.org/10.1038/srep1670644. Tierney R.J., Edwards R.H., Sitki-Green D., Croom-Carter D., Roy S., Yao Q.Y., et al. Multiple Epstein–Barr virus strains in patients with infectious mononucleosis: comparison of ex vivo samples with in vitro isolates by use of heteroduplex tracking assays. J. Infect. Dis. 2006; 193(3): 287–97. https://doi.org/10.1086/49891345. Weiss E.R., Lamers S.L., Henderson J.L., Melnikov A., Somasundaran M., Garber M., et al. Early Epstein–Barr virus genomic diversity and convergence toward the B95.8 genome in primary infection. J. Virol. 2018; 92(2): e01466-17. https://doi.org/10.1128/JVI.01466-1746. Bhatia K., Raj A., Guitierrez M.I., Judde J.G., Spangler G., Venkatesh H., et al. Variation in the sequence of Epstein–Barr virus nuclear antigen 1 in normal peripheral blood lymphocytes and in Burkitt’s lymphomas. Oncogene. 1996; 13(1): 177–81.47. Thuan L.D., Kha N.D., Minh N.T., Thuy L. Novel patterns of the Epstein–Barr nuclear antigen (EBNA-1) V-Val subtype in EBV-associated nasopharyngeal carcinoma from Vietnam. Balkan. J. Med. Genet. 2019; 22(1): 61–8. https://doi.org/10.2478/bjmg-2019-001148. Martini M., Capello D., Serraino D., Navarra A., Pierconti F., Cenci T., et al. Characterization of variants in the promoter of EBV gene BZLF1 in normal donors, HIV-positive patients and in AIDS-related lymphomas. J. Infect. 2007; 54(3): 298–306. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2006.04.01549. Bristol J.A., Djavadian R., Albright E.R., Coleman C.B., Ohashi M., Hayes M., et al. A cancer-associated Epstein–Barr virus BZLF1 promoter variant enhances lytic infection. PLoS Pathog. 2018; 14(7): e1007179. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.100717950. Gumperz J., Sherer N.M., Farrell P.J., Johannsen E.C., Kenney S.C. B cells infected with type 2 Epstein–Barr virus (EBV) have increased NFATc1/NFATc2 activity and enhanced lytic gene expression in comparison to Type 1 EBV infection. PLoS Pathog. 2020; 16(2): e1008365. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.100836551. Liu J., Ji X., Shen Z., Wang PhD. Y., Luo PhD. B. Sequence variations of Epstein–Barr virus-encoded BARF1 gene in nasopharyngeal carcinomas and healthy donors from southern and northern China. J. Med. Virol. 2018; 90(10): 1629–35. https://doi.org/10.1002/jmv.2523352. Kim H., Burassakarn A., Kang Y., Iizasa H., Yoshiyama H. A single nucleotide polymorphism in the BART promoter region of Epstein–Barr virus isolated from nasopharyngeal cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019; 520(2): 373–8. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.10.02853. Wang Y., Zhang X., Chao Y., Jia Y., Xing X., Luo B. New variations of Epstein–Barr virus‐encoded small RNA genes in nasopharyngeal carcinomas, gastric carcinomas, and healthy donors in northern China. J. Med. Virol. 2010; 82(5): 829–36. https://doi.org/10.1002/jmv.2171454. Chiara M., Manzari C., Lionetti C., Mechelli R., AnastasiadouE., Chiara Buscarinu M., et al. Geographic population structure in Epstein–Barr virus revealed by comparative genomics. Genome Biol. Evol. 2016; 8(11): 3284–91. https://doi.org/10.1093/gbe/evw22655. Tu C., Zeng Z., Qi P., Li X., Yu Z., Guo C., et al. GenomeWide analysis of 18 Epstein–Barr viruses isolated from primary nasopharyngeal carcinoma biopsy specimens. J. Virol. 2017; 91(17): e00301-17. https://doi.org/10.1128/JVI.00301-1756. Bridges R., Correia S., Wegner F., Venturini C., Palser A., WhiteR.E., et al. Essential role of inverted repeat in Epstein–Barr virus IR-1 in B cell transformation; geographical variation of the viral genome. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2019; 374(1773): 20180299. https://doi.org/10.1098/rstb.2018.029957. Siak P.Y., Khoo A.S., Leong C.O., Hoh B.P., Cheah S.C. Current status and future perspectives about molecular biomarkers of nasopharyngeal carcinoma. Cancers (Basel). 2021; 13(14): 3490. https://doi.org/10.3390/cancers13143490