Journal of microbiology, epidemiology and immunobiologyJournal of microbiology, epidemiology and immunobiologyЖурнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии0372-93112686-7613Central Research Institute for Epidemiology114910.36233/0372-9311-194ORIGINAL RESEARCHESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯUnknownImmunogenicity of the drug "Live intranasal vaccine for the prevention of pertussis" (GamLPV) with a single use in healthy volunteersИммуногенность препарата «Живая вакцина интраназального применения для профилактики коклюша» (ГамЖВК) при однократном применении у здоровых добровольцевhttps://orcid.org/0000-0002-1509-0622MedkovaA. Yu.МедковаА. Ю.
Russian Federation

Alisa Yu. Medkova - senior researcher, Laboratory of genetic of bacteria

Moscow

Медкова Алиса Юрьевна - к.м.н., с.н.с. лаб. генетики бактерий

Москва

https://orcid.org/0000-0002-1537-6444LidzhiyevaA. A.ЛиджиеваА. А.
Russian Federation

Alevtina A. Lidzhieva - junior researcher, Laboratory of genetic of bacteria

Moscow

Лиджиева Алевтина Анатольевна - м.н.с. лаб. генетики бактерий

Москва

https://orcid.org/0000-0001-6696-8362SeminE. G.СёминЕ. Г.
Russian Federation

Evgeniy G. Semin - researcher, Laboratory of genetic of bacteria

Moscow

Cёмин Евгений Григорьевич - н.с. лаб. генетики бактерий

Москва

https://orcid.org/0000-0003-1708-5453SinyashinaL. N.СиняшинаЛ. Н.
Russian Federation

Lyudmila N. Sinyashina - D. Sci. (Med.), leading researcher, Laboratory of genetic of bacteria

Moscow

Синяшина Людмила Николаевна - д.м.н., в.н.с. лаб. генетики бактерий

Москва

https://orcid.org/0000-0001-5600-1967SyundyukovaR. A.СюндюковаР. А.
Russian Federation

Rezida A. Syundyukova - Cand. Sci. (Biol.), senior researcher, Laboratory of genetic of bacteria

Moscow

Сюндюкова Резида Анваровна - к.б.н., с.н.с. лаб. генетики бактерий

Москва

https://orcid.org/0000-0002-5399-3224SnegirevaN. A.СнегирёваН. А.
Russian Federation

Nadezhda A. Snegireva - researcher, Laboratory of biosynthesis of immunoglobulins; junior researcher, Laboratory of genetic of bacteria

Moscow

Снегирева Надежда Анатольевна - н.с. лаб. биосинтеза иммуноглобулинов; м.н.с. лаб. генетики бактерий

Москва

https://orcid.org/0000-0001-5053-2433ChernyshovaI. N.ЧернышоваИ. Н.
Russian Federation

Irina N. Chernyshova - Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of biosynthesis of immunoglobulins; researcher, Laboratory of genetic of bacteria

Moscow

Чернышова Ирина Николаевна - к.м.н., с.н.с. лаб. биосинтеза иммуноглобулинов; н.с. лаб. генетики бактерий

Москва

https://orcid.org/0000-0002-6936-2486GavrilovaM. V.ГавриловаМ. В.
Russian Federation

Marina V. Gavrilova - Cand. Sci. (Biol.), researcher, Laboratory of biosynthesis of immunoglobulins; researcher, Laboratory of genetic of bacteria

Moscow

Гаврилова Марина Викторовна - к.б.н., н.с. лаб. биосинтеза иммуноглобулинов; н.с. лаб. генетики бактерий

Москва

https://orcid.org/0000-0002-4757-0751BushkovaK. K.БушковаК. К.
Russian Federation

Kristina K. Bushkova - junior researcher, Laboratory of biosynthesis of immunoglobulins

Moscow

Бушкова Кристина Константиновна - м.н.с. лаб. биосинтеза иммуноглобулинов

Москва

https://orcid.org/0000-0001-5775-3343KolobukhinaL. V.КолобухинаЛ. В.
Russian Federation

Lyudmila V. Kolobukhina - D. Sci. (Med.), professor, chief researcher, Laboratory of respiratory viral infections with approbation of medicines

Moscow

Колобухина Людмила Васильевна - д.м.н., профессор, г.н.с. лаб. респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств

Москва

https://orcid.org/0000-0002-1983-481XKruzhkovaI. S.КружковаИ. С.
Russian Federation

Irina S. Kruhzkova - researcher, Laboratory of respiratory viral infections with approbation of medicines

Moscow

Кружкова Ирина Сергеевна - н.с. лаб. респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств

Москва

https://orcid.org/0000-0002-7260-0879MerkulovaL. N.МеркуловаЛ. Н.
Russian Federation

Liliya N. Merkulova - Cand. Sci. (Med.), leading researcher, Laboratory of respiratory viral infections with approbation of medicines

Moscow

Меркулова Лилия Николаевна - к.м.н., в.н.с. лаб. респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств

Москва

https://orcid.org/0000-0002-5878-7200RusanovaM. G.РусановаМ. Г.
Russian Federation

Marina G. Rusanova - Cand. Sci. (Med.), infectious disease doctor

Moscow

Русанова Марина Геннадьевна - к.м.н., врач-инфекционист

Москва

https://orcid.org/0000-0001-5384-9866DyakovI. N.ДьяковИ. Н.
Russian Federation

Ilya N. Dyakov - Cand. Sci. (Biol.), leading researcher, Head, Laboratory of biosynthesis of immunoglobulins; researcher, Laboratory of immunity mediators and effectors

Moscow

Дьяков Илья Николаевич - к.б.н., в.н.с., зав. лаб. биосинтеза иммуноглобулинов; н.с. лаб. медиаторов и эффекторов иммунитета

Москва

dyakov.ilya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8771-6092KaratayevG. I.КаратаевГ. И.
Russian Federation

Gennadiy I. Karataev - D. Sci. (Biol.), Head, Laboratory Genetic of bacterial Federal State Budgetary Institution

Moscow

Каратаев Геннадий Иванович -- д.б.н., в.н.с., рук. лаб. генетики бактерий

Москва

N.F. Gamaleya Federal Research Center for Epidemiology and MicrobiologyНациональный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. ГамалеиI.I. Mechnikov Research Institute of Vaccine and SeraНаучно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. МечниковаInfectious Clinical Hospital No. 1 of the Moscow Department of HealthИнфекционная клиническая больница № 1 ДЗМ100120229867067201001202210012022Copyright ©; 2022, Medkova A.Y., Lidzhiyeva A.A., Semin E.G., Sinyashina L.N., Syundyukova R.A., Snegireva N.A., Chernyshova I.N., Gavrilova M.V., Bushkova K.K., Kolobukhina L.V., Kruzhkova I.S., Merkulova L.N., Rusanova M.G., Dyakov I.N., Karatayev G.I.Copyright ©; 2022, Медкова А.Ю., Лиджиева А.А., Сёмин Е.Г., Синяшина Л.Н., Сюндюкова Р.А., Снегирёва Н.А., Чернышова И.Н., Гаврилова М.В., Бушкова К.К., Колобухина Л.В., Кружкова И.С., Меркулова Л.Н., Русанова М.Г., Дьяков И.Н., Каратаев Г.И.2022Medkova A.Y., Lidzhiyeva A.A., Semin E.G., Sinyashina L.N., Syundyukova R.A., Snegireva N.A., Chernyshova I.N., Gavrilova M.V., Bushkova K.K., Kolobukhina L.V., Kruzhkova I.S., Merkulova L.N., Rusanova M.G., Dyakov I.N., Karatayev G.I.Медкова А.Ю., Лиджиева А.А., Сёмин Е.Г., Синяшина Л.Н., Сюндюкова Р.А., Снегирёва Н.А., Чернышова И.Н., Гаврилова М.В., Бушкова К.К., Колобухина Л.В., Кружкова И.С., Меркулова Л.Н., Русанова М.Г., Дьяков И.Н., Каратаев Г.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/1149

Introduction. A significant increase in the incidence of pertussis in the world, including among adolescents and adults, the prevalence of mild forms of the disease and asymptomatic carrier of bacteria B. pertussis, and the resulting need for mass revaccination of different age groups determine the demand for new vaccines against B. pertussis. In N.F. Gamaleya Federal Research Center for Epidemiology and Microbiology, a live intranasal pertussis vaccine for the prevention of pertussis (GamLPV) has been developed. The GamLPV vaccine underwent preclinical studies that proved its safety and effectiveness in experiments on small laboratory animals and nonhuman monkeys. Safety of vaccine is shown in clinical studies on healthy volunteers.The aim of the study is to assess the immunogenicity of different doses of the drug GamLPV when first used in healthy volunteers.Materials and methods. The study was conducted as randomized placebo-controlled, blind trial with consistent volunteer inclusion and dose escalation. Study ID in clinicaltrials.gov database: NCT03137927 (A Phase I Clinical Study of a GamLPV, a Live Intranasal Bordetella Pertussis Vaccine). The following parameters of humoral and cellular immune responses were assessed in dynamics: levels of specific IgM, IgG and IgA antibodies in blood serum of volunteers and the number of cytokines interleukin-17, tumor necrosis factor-α, interferon-γ produced after specific induction in vitro of blood mononuclears of vaccinated volunteers. Dynamics of attenuated bacteria persistence in nasopharynx of vaccinated volunteers was evaluated.Results. Intranasal vaccination of volunteers with the drug Gam LPV resulted in the formation of a specific humoral (IgG and IgA) and cellular immune response. The dose-dependent nature of immunoglobulin and cytokine production was shown. Attenuated bacteria persisted for a long time in the nose/oropharynx of vaccinated volunteers.Discussion. Good tolerability of all tested doses of the drug justifies the choice for further investigation of a vaccine dose equal to 4 × 109 CFU. At the next stage, the safety and immunogenicity of two-time vaccination of volunteers will be studied.

Введение. Значительный рост заболеваемости коклюшем в мире, в том числе среди подростков и взрослых, распространение стёртых форм заболевания, бессимптомное носительство бактерий Bordetella pertussis и обусловленная этим потребность в массовой ревакцинации разных возрастных групп населения обосновывают необходимость разработки новых противококлюшных вакцин. В НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи разработана живая коклюшная вакцина интраназального применения для профилактики коклюша (ГамЖВК). Вакцина ГамЖВК прошла доклинические исследования, доказавшие её безопасность и эффективность в экспериментах на мелких лабораторных животных и нечеловекообразных обезьянах. Показана её безопасность в клинических исследованиях на здоровых добровольцах.Цель исследования - оценка иммуногенности разных доз препарата ГамЖВК при первом применении у здоровых добровольцев.Материалы и методы. Исследование проводилось как рандомизированное плацебо-контролируемое, слепое, с последовательным включением добровольцев и эскалацией дозы. Идентификатор исследования в базе clinicaltrials.gov: NCT03137927 (A Phase I Clinical Study of a GamLPV, a Live Intranasal Bordetella Pertussis Vaccine). Определены параметры гуморального и клеточного иммунного ответа в динамике: уровни специфических IgM-, IgG- и IgA-антител в сыворотке крови добровольцев и количество цитокинов интерлейкина-17, фактора некроза опухоли-α, интерферона-γ, продуцируемых после специфической индукции in vitro мононуклеарами периферической крови вакцинированных добровольцев. Оценена динамика персистенции аттенуированных бактерий в носоглотке вакцинированных добровольцев.Результаты. Интраназальная вакцинация добровольцев препаратом ГамЖВК приводит к формированию специфического гуморального (IgG и IgА) и клеточного иммунного ответа. Показан дозозависимый характер продукции иммуноглобулинов и цитокинов. Аттенуированные бактерии длительно персистируют в носо/ротоглотке вакцинированных добровольцев.Обсуждение. Хорошая переносимость всех тестированных доз препарата обосновывает выбор для дальнейшего исследования дозы вакцины, равной 4 × 109 КОЕ. На следующем этапе будут изучены безопасность и иммуногенность двукратной вакцинации добровольцев.

live attenuated vaccinepertussisBordetella pertussisintranasal vaccinationhumoral responsecellular responsemucosal responseimmunogenicityживая аттенуированная вакцинакоклюшBordetella pertussisинтраназальная вакцинациягуморальный ответклеточный ответмукозальный ответиммуногенность1. Mattoo S., Cherry J.D. Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 18(2): 326–82. https://doi.org/10.1128/cmr.18.2.326-382.20052. Kilgore P.E., Salim A.M., Zervos M.J., Schmittd H.J., Wood N., Mc Intyre P. Pertussis: microbiology, disease, treatment, and prevention. Clin. Microbiol. Rev. 2016; 29(3): 449–85. https://doi.org/10.1128/cmr.00083-153. Wiley K.E., Zuo Y., Macartney K.K., McIntyre P.B. Sources of pertussis infection in young infants: a review of key evidence informing targeting of the cocoon strategy. Vaccine. 2013; 31(4): 618–25. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.11.0524. Wendelboe A.M., Njamkepo E., Bourillon A., Floret D.D., Gaudelus J., Gerber M., et al. Transmission of Bordetella pertussis to young infants. Pediatr. Infect. Dis. J. 2007; 26(4): 293–9. https://doi.org/10.1097/01.inf.0000258699.64164.6d5. Медкова А.Ю., Аляпкина Ю.С., Синяшина Л.Н., Амелина И.П., Алексеев Я.И., Каратаев Г.И. и др. Распространенность стертых форм коклюша и анализ фазовых состояний бактерий Bordetella pertussis. Детские инфекции. 2010; 9(4): 19–22.6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Pertussis epidemic — Washington, 2012. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2012; 61(28): 517–22.7. Rosewell A., Spokes P.J., Gilmour R.E. NSW Annual vaccinepreventable disease report, 2011. NSW Public Health Bull. 2012; 23(9-10): 171–8. https://doi.org/10.1071/NB120868. Gonfiantini M.V., Carloni E., Gesualdo F., Pandolfi E., Agricola E., Rizzuto E., et al. Epidemiology of pertussis in Italy: disease trends over the last century. Euro. Surveill. 2014; 19(40): 20921. https://doi.org/10.2807/1560-7917.es2014.19.40.209219. Salim A.M., Liang Y., Kilgore P.E. Protecting newborns against pertussis: treatment and prevention strategies. Pediatr. Drugs. 2015; 17(6): 425–41. https://doi.org/10.1007/s40272-015-0149-x10. Иозефович О.В., Харит С.М., Каплина С.П., Гостев В.В., Сидоренко С.В., Калиногорская О.С. и др. Распространённость коклюша у длительно кашляющих детей 6-17 лет, привитых в раннем возрасте АКДС вакциной. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012; 66(5): 56–9.11. Лобзин Ю.В., Харит С.М. Проблемы вакцинопрофилактики: краткая история, современное состояние и пути решения. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014; (6): 30–7.12. Warfel J.M., Zimmerman L.I., Merkel T.J. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(2): 787–92. https://doi.org/10.1073/pnas.131468811013. Guiso N., Njamkepo E., Vié le Sage F., Zepp F., Meyer C.U., Abitbol V., et al. Long-term humoral and cell-mediated immunity after acellular pertussis vaccination compares favourably with whole-cell vaccines 6 years after booster vaccination in the second year of life. Vaccine. 2007; 25(8): 1390–7. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.10.04814. Kandeil W., van den Ende C., Bunge E.M., Jenkins V.A., Ceregido M.A., Guignard A. A systematic review of the burden of pertussis disease in infants and the effectiveness of maternal immunization against pertussis. Expert. Rev. Vaccines. 2020; 19(7): 621–38. https://doi.org/10.1080/14760584.2020.179109215. Каратаев Г.И., Синяшина Л.Н., Медкова А.Ю., Сёмин Е.Г., Шевцова З.В., Матуа А.З. и др. Инсерционная инактивация оперона вирулентности в популяции персистирующих бактерий Bordetella pertussis. Генетика. 2016; 52(4): 422–30. https://doi.org/10.7868/S001667581603008516. Синяшина Л.Н., Сёмин Е.Г., Медкова А.Ю., Сюндюкова Р.А., Каратаев Г.И. Доклиническое исследование токсичности и безопасности кандидатной живой коклюшной вакцины интраназального применения. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018; 17(6): 98–108. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2018-17-98-10817. Синяшина Л.Н., Семин Е.Г., Медкова А.Ю., Сюндюкова Р.А., Каратаев Г.И. Доклинические исследования защитной активности препарата кандидатной рекомбинантной живой коклюшной вакцины интраназального применения. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2019; (3): 60–9. https://doi.org/10.36233/0372-9311-2019-3-60-6918. Медкова А.Ю., Синяшина Л.Н., Амичба А.А., Семин Е.Г., Шевцова З.В., Матуа А.З. и др. Доклинические исследования безопасности, иммуногенности и защитной активности аттенуированных бактерий Bordetella pertussis на экспериментальной модели Macaca mulatta. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2020; 97(4): 312–23. https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-4-319. Locht C., Papin J.F., Lecher S., Debrie A.S., Thalen M., Solovay K., et al. Live attenuated pertussis vaccine BPZE1 protects baboons against Bordetella pertussis disease and infection. J. Infect. Dis. 2017; 216(1): 117–24. https://doi.org/10.1093/infdis/jix25420. Jahnmatz M., Amu S., Ljungman M., Wehlin L., Chiodi F., Mielcarek N., et al. B-cell responses after intranasal vaccination with the novel attenuated Bordetella pertussis vaccine strain BPZE1 in a randomized phase I clinical trial. Vaccine. 2014; 32(27): 3350–6. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.04.04821. Thorstensson R., Trollfors B., Al-Tawil N., Jahnmatz M., Bergström J., Ljungman M., et al. A phase I clinical study of a live attenuated Bordetella pertussis vaccine — BPZE1; a single centre, double-blind, placebo-controlled, dose-escalating study of BPZE1 given intranasally to healthy adult male volunteers. PLoS One. 2014; 9(1): e83449. https://doi.org/10.1371/journal.pone.008344922. Медкова А.Ю., Лиджиева А.А., Сёмин Е.Г., Синяшина Л.Н., Сюндюкова Р.А., Дьяков И.Н. и др. Клинические исследования безопасности и переносимости живой вакцины интраназального применения для профилактики коклюша. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021; 10(1): 114–9. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-1-114-11923. Медкова А.Ю., Аляпкина Ю.С., Синяшина Л.Н., Амеина И.П., Алексеев Г.И., Боковой Я.И. и др. Выявление инсерционных мутантов авирулентных BVG — мутантов Bordetella pertussis у больных коклюшем, острой респираторной вирусной инфекцией и практически здоровых людей. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2010; (4): 9–13.24. Медкова А.Ю., Синяшина Л.Н., Румянцева Ю.П., Воронина О.Л., Кунда М.С., Каратаев Г.И. Накопление авирулентных инсерционных ВVG — мутантов Bordetella pertussis при экспериментальной инфекции лабораторных мышей. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2013; 28(4): 22–5.25. Нестерова Ю.В., Медкова А.Ю., Бабаченко И.В., Семин Е.Г., Калисникова Е.Л., Синяшина Л.Н. и др. Клинико-диагностическое значение генетических маркеров Bordetella pertussis у контактных лиц в семейных очагах. Журнал инфектологии. 2019; 11(1): 17–24. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-1-17-2426. Кубрава Д.Т., Медкова А.Ю., Синяшина Л.Н., Шевцова З.В., Матуа А.З., Конджария И.Г. и др. Экспериментальный коклюш у обезьян. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013; (8): 4–8.27. Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В., Волжанин В.М. Новое в диагностике, терапии, реабилитации и профилактике инфекционных заболеваний у детей (по итогам работы детского научно-клинического центра инфекционных болезней в 2016 г). Журнал инфектологии. 2017; 9(4): 5–28.28. Warfel J.M., Beren J., Kelly V.K., Lee G., Merkel T.J. Nonhuman primate model of pertussis. Infect. Immun. 2012; 80(4): 1530–6. https://doi.org/10.1128/iai.06310-1129. van der Zee A., Schellekens J.F., Mooi F.R. Laboratory diagnosis of pertussis. Clin. Microbiol. Rev. 2015; 28(4): 1005–26. https://doi.org/10.1128/cmr.00031-15