Journal of microbiology, epidemiology and immunobiologyJournal of microbiology, epidemiology and immunobiologyЖурнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии0372-93112686-7613Central Research Institute for Epidemiology110710.36233/0372-9311-160REVIEWSОБЗОРЫUnknownThe role of plasma serine leukocyte proteinase inhibitor in the body's defense against COVID-19Роль плазменного ингибитора сериновых лейкоцитарных протеиназ в защите организма от COVID-19https://orcid.org/0000-0002-9016-6578KravtsovA. L.КравцовА. Л.
Russian Federation

Aleksandr L. Kravtsov — D. Sci. (Biol.), leading researcher, Department of immunology, Russian Research Anti-Plague Institute «Microbe».Saratov.

Кравцов Александр Леонидович — доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник отдела иммунологии РосНИПЧИ «Микроб».Саратов.

kravzov195723@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7548-4845BugorkovaS. A.БугорковаС. А.
Russian Federation

Svetlana A. Bugorkova — D. Sci. (Med.), deputy head, Department of immunology, Russian Research Anti-Plague Institute «Microbe».Saratov.

Бугоркова Светлана Александровна — доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отдела иммунологии РосНИПЧИ «Микроб».Саратов.

Russian Research Anti-Plague Institute «Microbe»Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб»021120219855675780211202102112021Copyright ©; 2021, Kravtsov A.L., Bugorkova S.A.Copyright ©; 2021, Кравцов А.Л., Бугоркова С.А.2021Kravtsov A.L., Bugorkova S.A.Кравцов А.Л., Бугоркова С.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://microbiol.crie.ru/jour/article/view/1107

The COVID-19 pandemic continues, causing colossal damage to the population and the global economy. As COVID-19 is studied, new data are emerging regarding the risk of severe coronavirus infection in patients with α1-antitrypsin deficiency. α1 -Antitrypsin is the main inhibitor and key endogenous regulator of the serine leukocyte proteinase activitry released from the granules of activated neutrophils to the cell surface and into the extracellular space. It has been established that the number of cases of severe course and death of COVID-19 in the territories of 68 countries of the world correlates with the frequency of the spread of mutations in the proteinase inhibitor gene among the population of these countries, at which the concentration of α1-antitrypsin in the human blood plasma is 10 times lower than normal. All this contributes to the revision of a number of provisions of the pathogenesis and therapy of a new coronavirus infection.The review presents an analysis of the literature on the role of an inhibitor of serine leukocyte proteinases in protecting the body from COVID-19. The participation of α1-antitrypsin in the inhibition of SARS-CoV-2 penetration into the respiratory tract epithelial cells, in the protection of the vascular endothelium, blood plasma proteins and elastin of the lung tissue from the damaging effect of leukocyte elastase released during neutrophil degranulation and the formation of neutrophil extracellular traps (NETs) is considered. The role of a1-antitrypsin in suppressing inflammation by limiting the secretion of proinflammatory cytokines and neutrophil extracellular traps into the blood has been shown. The individual links in the pathogenesis of the new coronavirus infection have been detailed, which will allow revising the strategy for reducing the risks of severe course of COVID-19.

Пандемия COVID-19 продолжается, нанося колоссальный ущерб населению и мировой экономике. По мере изучения COVID-19 появляются новые данные относительно риска тяжёлого течения коронавирусной инфекции у пациентов с дефицитом α1-антитрипсина (ААТ). ААТ — основной ингибитор и ключевой эндогенный регулятор активности сериновых лейкоцитарных протеиназ, высвобождаемых из гранул активированных нейтрофилов на поверхность клеток и во внеклеточное пространство. Установлено, что число случаев тяжёлого течения и летального исхода COVID-19 на территориях 68 стран мира коррелирует с частотой распространения среди населения этих стран мутации в гене протеиназного ингибитора, при которой концентрация ААТ в плазме крови человека в 10 раз ниже нормы. Всё это способствует пересмотру ряда положений патогенеза и терапии COVID-19.В обзоре представлен анализ литературы о роли ингибитора сериновых лейкоцитарных протеиназ в защите организма от COVID-19. Рассмотрено участие ААТ в ингибировании процесса проникновения SARS-CoV-2 в эпителиальные клетки дыхательных путей, в защите эндотелия сосудов, белков плазмы крови и эластина лёгочной ткани от повреждающего действия лейкоцитарной эластазы, высвобождаемой при дегрануляции нейтрофилов и формировании нейтрофильных внеклеточных ловушек. Показана роль ААТ в супрессии воспаления посредством ограничения секреции в кровь провоспалительных цитокинов и нейтрофильных внеклеточных ловушек. Детализированы отдельные звенья патогенеза новой коронавирусной инфекции, что позволит пересмотреть стратегию снижения рисков тяжёлого течения COVID-19.

COVID-19SARS-CoV-2α1-antitrypsinneutrophil extracellular trapsleukocyte elastaseCOVID-19SARS-CoV-2α1-антитрипсиннейтрофильные внеклеточные ловушкилейкоцитарная эластаза1. Макацария А.Д., Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Цибизова В.И. и др. COVID-19, нарушения гемостаза и риск тромботических осложнений. Вестник Российской академии медицинских наук. 2020; 75(4): 306-17. https://doi.org/10.15690/vramn13682. Thierry A., Roch B. Neutrophil extracellular traps and byproducts play a key role in COVID-19: pathogenesis, risk factors, and therapy. J. Clin. Med. 2020; 9(9): 2942. https://doi.org/10.3390/jcm90929423. Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Шмарина Г.А., Красовский С.А., Кудлай Д.А., Маркова О.А. и др. Дорназа альфа в лечении COVID-19: разрушение нейтрофильных внеклеточных ловушек. Пульмонология. 2020; 30(3): 344-9. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-3-344-3494. Fornasari P.M. COVID-19: Neutrophils «unfriendly fire» imbalance proteolytic cascades triggering clinical worsening and viral sepsis. Potential role explanation for convalescent plasma as «Firehose». J. Blood Res. Hematol. Dis. 2020; 5(2). https://doi.org/10.37532/jbhrd.2020.5(2).1205. Thierry A.R. Anti-protease treatments targeting plasmin(ogen) and neutrophil elastase maybe beneficial in fighting COVID-19. Physiol. Rev. 2020; 100(4): 1597-8. https://doi.org/10.1152/physrev.00019.20206. Bai H., Hippensteel J., Leavitt A., Maloney J.P., Beckham D., Garcia C., et al. Hypothesis: alpha-1-antitrypsin is a promising treatment option for COVID-19. Med. Hypothesis. 2021; 146: 110394. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.1103947. De Serres F., Blanco I. Role alpha-1 antytripsin in human health and disease. J. Internal Medicine. 2014; 276(4): 311-35. https://doi.org/10.1111/joim.122398. Pott G.B., Chan E.D., Dinarello C.A., Shapiro L. Alpha-1-antitrypsin is an endogenous inhibitor of proinflammatory cytokine production in whole blood. J. Leukoc. Biology. 2009; 85(5): 886-95. https://doi.org/10.1189/jlb.02081459. Korkmaz B., Horvitz M.S., Jenne D.E., Ganthier F. Neutrophil elastase, protease 3 and catepsin G as therapeutic targets in human diseases. Pharmacol. Rev. 2010; 62(4): 726-59. https://doi.org/10.1124/pr.110.00273310. Яровая Г.А. Свойства и клинико-диагностическое значение определения эластазы из панкреатической железы и полиморфноядерных лейкоцитов. Лабораторная медицина. 2006; 8: 43-9.11. Yoshikura H. Epidemiological correlation between COVID-19 and epidemical prevalence of а-1 antitrypsin deficiency in the world. Glob. Health Med. 2020; 3(2): 73-81. https://doi.org/10.35772/ghm.2020.0106812. Wettstein L., Weil T., Conzelmann C., Muller J.A., GroB R., Hirschenberger M., et al. Alpha-1-antitrypsin inhibits TMPRSS2 protease activity and SARS-CoV-2 infection. Nat. Commun. 2020; 12(1): 1726. DOI: 10.1038/s41467-021-21972-013. Jourdain M., Carrette O., Tournoys A., Fourrier F., Mizon C., Mangalaboyi J., et al. Effects of inter-a-inhibitor in experimental endotoxic shock and disseminated intravascular coagulation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156(6): 1825-33. https://doi.org/10.1164/ajrccm.156.6.961110014. Oguntuyo K.Y., Stevens C.S., Siddiquey M., Schilke R.M., Woodlard M.D., Zang H., et al. In plain sight: the role of alpha-1 antitrypsin in COVID-19 pathogenesis and therapeutics. bioRxiv. 2020; Preprint. https://doi.org/10.1101/2020.08.14.24888015. Zerimech F., Jourdain M., Ouraed B., Bouchecareilh M., Seudid B., Duhamel A., et al. Protease-antiprotease imbalance in patients with severe COVID-19. Clin. Chem. Lab. Med. 2021; 59(8): e330-e334. https://doi.org/10.1515/cclm-2021-013716. Akgun E., Tuzuner M.B., Suhin B., Kilercik K.M., Kulah S., Cakiroglu H.V., et al. Proteins associated with neutrophil degranulation are upregulated in nasopharyngeal swabs from SARS-CoV-2 patients. PLoS One. 2020; 15(10): e0240012. https://doi.org/10.1371/journal.pone.024001217. Zheutlin L.M., Thonar E., Jacobs E.R., Hanley M.E., Balk R.A., Bone R.C. Plasma elastase levels in the adult respiratory distress syndrome. J. Crit. Care. 1986; 1(1): 39-44. https://doi.org/10.1016/S0883-9441(86)80115-018. Madoiwa S., Tanaka H., Nagahama Y., Dokai M., Kashiwaku-ra Y., Ishiwata A. Degradation of cross-linked fibrin by leukocyte elastase as alternative pathway for plasmin-mediated fibrinolysis in sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. Thromb. Res. 2011; 127(4): 349-55. https://doi.org/10.1016/j.tromres.2010.12.00819. Kawabata K., Hagio T., Matsuoka S. The role of neutrophil elastase in acute lung injury. Eur. J. Pharmacol. 2002; 451(1): 1-10. https://doi.org/10.1016/S0014-2999(02)02182-920. Доценко В.Л., Спирина А.Я., Макинский А.И., Нешкова Е.А., Ёршикова Ю.Е., Яровая Г.А. Эластаза в плазме крови больных туберкулёзом и ее роль в нарушении регуляции процессов свертывания крови. Вопросы медицинской химии. 2000; 46(2): 176-83.21. Gabazza E.C., Taguchi O., Yamakami T., Machishi M., Ibata H., Suzuki S. Correlation between increased granulocyte elastase release and activation of blood coagulation in patients with lung cancer. Cancer. 1993; 72(7): 2134-40. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19931001)72:7%3C2134::aid-cncr2820720712%3E3.0.co;2-822. Кассина Д.В., Василенко И.А., Гурьев А.С., Волков А.Ю., Метелин В.Б. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: значение для диагностики и прогноза COVID-19. Альманах клинической медицины. 2020; 48(S1): S43-50. https://doi.org/10.18786/2072-05-05-2020-48-02923. Da Cruz D.B., Helms J., Aquino L.R., Steil L., Cougordan L., Broussard C., et al. DNA-bound elastase of neutrophil extracellular traps degrades plasminogen, reduces plasmin formation, and decreases fibrinolysis: proof of concept in septic shock plasma. FASEB J. 2019; 33(12): 14270-80. https://doi.org/10.1096/fj.201901363RRR24. Liou T.G., Campbell E.J. Non-isotropic enzyme-inhibitor interactions: a novel non-oxidative mechanism for quantum proteolysis by human neutrophils. Biochemistry. 1995; 34(49): 16171-7. https://doi.org/10.1021/bi.0049a03225. Owen C.A., Campbell M.A., Sunnes P.L., Boukedes S.S., Campbell E.J. Cell surface-bound elastase and cathepsin G on human neutrophils: a novel, non-oxidative mechanism by which neutrophils focus and preserve catalytic activity of serine proteases. J. Cell Biol. 1995; 131(3): 775-89. https://doi.org/10.1083/jcb,131.3.77526. Weitz J.I., Huang A.J., Landman S.L., Nicholson S.C., Silverstain S.C. Elastase-mediated fibrinogenolysis by chemoattractant-stimulated neutrophils occurs in the presence of physiological concentrations of antiproteinases. J. Exp. Med. 1987; 166(6): 1836-50. https://doi.org/10.1084/jem.166.6.183627. Papayannopoulos V., Medzler K.D., Hakkim A., Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J. Cell Biol. 2010; 191(3): 677-91. https://doi.org/10.1083./jcb.20100605228. Freuzel E., Korenbaum E., Hagermann J., Ochs M., Koepke J., Koczulla A.R., et al. Does augmentation with alpha-1 antitrypsin affect neutrophil extracellular traps formation? Int. J. Biol. Sci. 2012; 8(7): 1023-5. https://doi.org/10.7150/ijbs.470129. Hermant B., Biber T.S., Concord E., Dublet B., Weidenhaurt M., Vernet T., et al. Identification of proteases involved in the proteolysis of vascular endothelium cadherin during transmigration. J. Biol. Chim. 2003; 278(16): 14002-12. https://doi.org/10.1074/jbc.M30035120030. Tang A.H., Brunn G.J., Cascalho M., Platt J.L. Pivotal advance: endogenous pathway to SIRS, sepsis and related conditions. J. Leukoc. Biol. 2007; 82(2): 282-5. https://doi.org/10.1189/jlb.120675231. Ungurs M.J., Sinden N.J., Stockley R.A. Progranulin is a substrate for neutrophil elastase and proteinase 3 in the airway and its concentration correlates with mediators of airway inflammation in COPD. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2014; 306(1): L80-7. https://doi.org/10.1152/aiplung.00221.201332. Panagiotidis N.G., Hofbauer T.M., Ondracek A.S., Mangold A., Winker R., Land I.M. Cathepsin G bypasses the classic renin angiotensin system, leading to enhanced neutrophil extracellular trap formation. Atherosclerosis. 2020; 315: E123. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.37733. Carp H., Miller F., Hoidal J.R., Janoff A. Potential mechanism of emphysema: alpa-1-proteinase inhibitor recovered from lungs of cigarette smokers contains oxidized methionine and has decreased elastase inhibitory capacity. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1982; 79(6): 2041-5. https://doi.org/10.10.73/ pnas.79.6.204134. Даренская М.А., Колесникова Л.И., Колесников С.И. COVID-190: окислительный стресс и актуальность антиоксидантной терапии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2020; 75(4): 318-25. https://doi.org/10.15690/vramn136035. Yu Z., Persson H.L., Eaton J.W., Brunk U.T. Intralysosomal iron: a major determinant of oxidant-induced cell death. Free Radic. Biol. Med. 2003; 34(10): 1243-52. https://doi.org/10.1016/s0891-5849(03)00109-636. Silva M.T. Bacteria-induced secondary necrosis as a pathogenicity mechanism. J. Leukoc. Biol. 2010; 88(5): 885-96. https://doi.org/10.1189/jlb.041020537. Pham C.T. Neutrophil serine proteases fine-tune the inflammatory response. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007; 40(67): 1317-33. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2007.11.00838. Bank U., Ansorge S. More than destructive: neutrophil-derived serine proteases in cytokine bioactivity control. J. Leukoc. Biol. 2001; 69(2): 197-206. https://doi.org/10.1189/jlb.69.2.19739. Shpacovitch V., Fild M., Hollenberg M.D., Luger T.A., Steinhoff M. Role of protease-activated receptors in inflammatory responses, innate and adaptive immunity. J. Leukoc. Biol. 2008; 83(6): 1309-22. https://doi.org/10.1189/jlb.010800140. Hollenberg M.D. Physiology and pathophysiology of proteinase-activated receptors (PARs): proteinases as hormone-like messengers: PARs and more. J. Pharmacol. Sci. 2005; 97(1): 8-13. https://doi.org/10.1254/jphs.fmj04005x241. Boxio R., Wartelle J., Nawrocki-Raby B., Legrange B., Malle-ret L., Hirche T., et al. Neutrophil elastase cleaves epithelial cadherin in acutely injured lung epithelium. Respir. Res. 2016; 17(1): 129. https://doi.org/10.1186/s12931-016-0449-x42. Suzuki T., Yamashita C., Zemans R.L., Brioms N., Linden A.V., Downey G.P. Leukocyte elastase induces lung epithelial apoptosis via PAR-1, NF-kappaB and p53-dependent pathway. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2009; 41(6): 742-55. https://doi.org/10.1165/rcmb.2008-0157oc43. Crilly A., Parmer H., Nickdel M.B., Dunning L., Lockhart J.C., Plevin R., et al. Immunomodulatory role of proteinase-activated receptor-2. Ann. Rheum. Dis. 2012; 71(9): 1559-66. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-20086944. Bucurenci N., Blake D.R., Chidwick K., Winyard P.G. Inhibition of neutrophil superoxide production by human plasma alpha-1 antitrypsin. FEBS Lett. 1992; 300(1): 21-4. https://doi.org/10.1016/0014-5793(92)80156-B45. Schonrich G., Raftery M.J. Neutrophil extracellular traps go viral. Front. Immunol. 2016; 7: 366. https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00366.46. Okeke E.B., Lonttit C., Fry C., Najafabadi A.H., Han K., Nemzek J., et al. Inhibition of neutrophil elastase prevents neutrophil extracellular traps formation and rescues mice from endotoxic shock. Biomaterials. 2020; 238: 119836. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.11983647. Millet J.K., Whittaker G.R. Host cell proteases: critical determinants of coronavirus tropism and pathogenesis. Virus Res. 2015; 202: 120-34. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2014.11.02148. Belauzard S., Madu I., Whittaker G.R. Elastase mediated activation of the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein at discrete sites with the S2 domain. J. Biol. Chem. 2010; 285(30): 22758-63. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.10327549. Matsuyama S., Ujike M., Morikawa S., Tashiro M., Taguchi F. Protease-mediated enhancement of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005; 102(35): 12543-7. https://doi.org/10.1073/pnas.050320310250. Ami Y., Nagata N., Shirato K., Watanabe R., Iwata N., Nakaga-ki K., et al. Co-infection of respiratory bacterium with severe acute respiratory syndrome coronavirus induces an exacerbated pneumonia in mice. Microbiol. Immunol. 2008; 52(2): 118-27. https://doi.org/10.1111/j.1348-0421.2008.00011.x51. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Ковалева С.В., Евглевский А.А. Нейтрофильные гранулоциты: новый взгляд на «старых игроков» на иммунологическом поле. Иммунология. 2015; 36(4): 257-65.52. Аширметов А.Х., МавляновИ.Р., Мавлянов З.И., Жарылкасынова Г.Ж. COVID-19: известные препараты, новые возможности. Анализ риска здоровью. 2020; (4): 170-80. https://doi.org/10.21668/health.risk/2020.4.1953. Шмелькова Т.П., Кравцов А.Л., Щуковская Т.Н., Ляпин М.Н., Костюкова Т.А., Малюкова Т.А. и соавт. Влияние биологических свойств чумного микроба на развитие апоптоза лейкоцитов крови человека в системе in vitro. Проблемы особо опасных инфекций. 2007; (1): 85-9.54. Pulaverdran S., Prasanthi M., Ramachandran A., Grant R., Snider T.A., Chow V.T.K., et al. Production of neutrophil extracellular traps contributes to the pathogenesis of Francisella tularemia. Front. Immunol. 2020; 11: 679. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00679