The current level of genetic diversity of the hepatitis A virus in the Russian Federation — results of genetic monitoring in 2022–2025

Full Text

Введение

Гепатит А (ГА) — острое самопрекращающееся заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим вирусом (вирус гепатита А, ВГА, Hepatovirus ahepa) семейства Picornaviridae. Известны 6 генотипов ВГА, из них 3 генотипа, разделяемые на субтипы А и В (HAV-IA, IB, IIA, IIB, IIIA и IIIB), инфицируют человека, а генотипы IV, V и VI — обезьян [1]. Определение генотипа и молекулярная характеристика выявленных изолятов вируса являются важными инструментами надзора за этой инфекцией и расшифровки вспышек заболевания [2]. Клинические проявления ГА во многом зависят от возраста, в котором произошло инфицирование, и сопутствующих коморбидных состояний. Так, дети в возрасте до 5 лет переносят ВГА-инфекцию, как правило, бессимптомно, тогда как у взрослых ГА преимущественно протекает клинически выраженно, с тяжестью течения от средней до высокой [3]. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени, в том числе хроническими вирусными гепатитами, или у лиц с иммуносупрессией имеется повышенный риск развития ВГА-ассоциированной печёночной недостаточности и фатального исхода [4].

ГА распространён во всём мире и возникает в виде как спорадических заболеваний, так и вспышек. Ежегодно регистрируется около 1,5 млн случаев симптоматического острого ГА, приводящих к 15 000–30 000 случаев смертей в год [5]. Распространение ВГА реализуется в рамках фекально-орального механизма передачи и связано с вирусным загрязнением продуктов питания или питьевой воды, а также с передачей от человека к человеку напрямую [6]. Изменения эпидемиологии ГА, происходящие во многих странах, связаны с улучшением гигиенического и санитарного состояния территорий, которое приводит к снижению циркуляции ВГА среди детей и, как следствие, к возрастанию доли восприимчивых подростков и молодых людей. Всё это вызывает увеличение количества неиммунных взрослых и, как результат, — рост числа клинически значимых случаев инфекции и ассоциированных госпитализаций на фоне общего снижения заболеваемости [7, 8]. Данная ситуация в полной мере характерна для Российской Федерации, где за последнее десятилетие отмечено значительное снижение регистрируемой заболеваемости ГА (до уровней ниже 4 случаев на 100 000 человек в год с 2018 г.) и последовательное уменьшение доли иммунных к ВГА лиц, особенно среди подростков и взрослых моложе 30 лет, у которых этот показатель составляет менее 50% [9].

ГА является инфекцией, потенциально управляемой с помощью вакцинации, и опыт стран, введших программу массовой вакцинации детей, свидетельствует об высокой эффективности такого подхода для быстрого снижения нагрузки этого заболевания [10]. В России вакцинация против ГА проводится для групп риска и эпидемически значимых групп населения (медицинские работники, работники канализации, работники учреждений, обеспечивающих уход за людьми с психическими или поведенческими расстройствами, работники детских учреждений, работники предприятий общественного питания), а также для контактных лиц при купировании вспышек, поскольку постконтактная вакцинация в течение 2 нед после контакта позволяет предотвращать заболевание [11]. Массовая вакцинация детей против этой инфекции в масштабах страны не проводится, однако имеются региональные программы вакцинации детей (Свердловская область, Якутия, Тыва), но их вклад в изменение популяционного иммунитета к ВГА в масштабах страны незначителен [9].

За последнее десятилетие в России доля лиц, вовлечённых в вспышечную заболеваемость ГА, составила 0,6–9,8%, а спорадические случаи заболевания — 90,2–99,4% [12]. В то же время значительные подъёмы заболеваемости ГА в регионах Российской Федерации, как и в большинстве стран с благополучными санитарными условиями и низким уровнем популяционного иммунитета, связаны со вспышками данной инфекции. Большинство вспышек ГА в индустриальных странах являются пищевыми или связанными с контактно-бытовой передачей возбудителя. Пищевые вспышки зачастую связаны с завозом контаминированных ВГА продуктов (свежих и замороженных ягод и фруктов, фиников) из эндемичных стран [13]. Эпидемиологическое и лабораторное расследование пищевых вспышек затруднено вследствие долгого инкубационного периода инфекции и низкой концентрации вируса в пищевых продуктах [14]. Однако анализ нуклеотидных последовательностей ВГА, выделенных от заболевших при пищевых вспышках, позволяет подтвердить эпидемиологическую связь между пострадавшими, определить автохтонный или завозной характер инфекции и установить регион происхождения геноварианта ВГА. Вспышки, связанные с передачей вируса от человека к человеку, регистрируются зачастую в группах риска — среди беженцев, бездомных, мужчин, практикующих секс с мужчинами, и лиц, употребляющих наркотики [15, 16]. Такие вспышки могут иметь значительную продолжительность и характеризоваться вовлечением большого числа людей на больших территориях, в том числе в нескольких странах одновременно [17, 18].

В 2022–2025 гг. в России были зарегистрированы 29 очагов ГА (463 пострадавших), включая 9 крупных вспышек в разных регионах страны, имевших характерные отличия и связанных с разными путями передачи возбудителя (пищевым, водным, контактно-бытовым)¹. Расследование очагов ГА с применением филогенетического анализа проводится в настоящее время в России на регулярной основе в соответствии с распоряжением Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека². Накопленный за последние годы массив генетических данных о ВГА требует систематизации и оценки с учётом текущей эпидемиологической ситуации по данной инфекции. Целью настоящей работы являлся анализ генетического разнообразия геноизолятов ВГА, вовлечённых в спорадическую и групповую заболеваемость в 2022–2025 гг.

Материалы и методы

В анализ были включены 402 последовательности ВГА, выделенные в 2022–2025 гг. в рамках молекулярно-генетического мониторинга ВГА, выполняемого Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора (РЦВГ). Нуклеотидные последовательности ВГА были выделены из поступавших в РЦВГ образцов сыворотки крови или фекальных суспензий от пациентов, распределённых на три категории: 127 спорадических случаев ГА; 72 пациента из некрупных очагов (число заболевших в каждом не более 5); 203 пациента из 9 крупных вспышек (число заболевших в каждой 15 или более человек).

Сбор образцов проводили в рамках расследования в соответствии с поручением руководителя Роспотребнадзора от 17.06.2025 № 02/11310-2025-27. Отбор биоматериала осуществляли в рамках рутинного обследования на маркеры ГА. Исследование проводилось при добровольном информированном согласии пациентов или их законных представителей. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (протокол № 159 от 24.03.2026). Согласно Стандарту медицинской помощи при остром ГА³ все пациенты, наряду с тестированием на анти-ВГА, также тестируются на РНК ВГА. В соответствии с алгоритмом работы РЦВГ при расшифровке вспышек секвенируются все образцы, положительные по РНК ВГА. Все биообразцы были полностью анонимизированы, отсутствовали любые идентифицирующие сведения о пациентах, что исключало возможность установления их личности.

Наличие РНК ВГА в образцах подтверждали с помощью набора реагентов «АмплиСенс HAV-Fl» (ЦНИИ Эпидемиологии). Для получения последовательностей ВГА в ПЦР-положительных образцах РНК выделяли из образцов плазмы крови и 10% фекальной суспензии объёмом 140 мкл с помощью набора «QIAamp Viral RNA Mini Kit» («Qiagen»). Обратную транскрипцию проводили со рандомными гексамерными праймерами с набором реагентов «MMLV RT» («Евроген»). Полученную кДНК амплифицировали в ПЦР с использованием описанных ранее праймеров к участку генома ВГА VP1/2A [19] с набором реагентов для высокоточной ПЦР «Tersus Plus PCR kit» («Евроген»). Продукт ПЦР величиной 375 нт вырезали из геля и выделяли из агарозы с помощью набора «QIAquick Gel Extraction kit» («Qiagen»). Секвенирование ампликонов проводили на автоматическом секвенаторе «3500 Genetic Analyzer» («ABI») с использованием набора «Big Dye Terminator v 3.1 Cycle Sequencing Kit» («Thermo Fisher Scientific»).

Выравнивание нуклеотидных последовательностей ВГА выполняли с помощью программного обеспечения MEGA 12. Филогенетические деревья строили методом максимального правдоподобия (Maximum Likelihood, ML) с помощью программы iqtree-3.1.0 с функцией вычисления оптимальной модели замен и с использованием метода оценки поддержки ветвей SH-aLRT, равном 1000, а также, в случае недостаточной поддержки достоверности ветвей ML-деревьев, с использованием байесовского подхода, реализованного в пакете программ Beast2. В анализ были включены все 402 последовательности ВГА, выделенные в 2022–2025 гг., а также 465 референсных последовательностей. Выборка референсных последовательностей включала выделенные на территории России с 1998 по 2022 г. и депонированные в базе данных VGARus референсные последовательности ICTV и последовательности ВГА из базы данных GenBank, полученные в результате поиска российских последовательностей в BLASTn против базы данных (nr) — отбирали 10 наиболее сходных, далее из выборки удаляли идентичные последовательности. Параметры запусков байесовского анализа были следующими: модель замен beast model test, логарифмические экспоненциальные часы и объединяющая экспоненциальная модель популяции. Длина цепи Маркова составила 300 млн, эффективный размер выборки — > 300 для всех параметров. Визуализацию деревьев выполняли с помощью программ FigTree и CoralDRAW.

Дополнительно для оценки динамических изменений уровня генетического разнообразия анализировали значения p-distance в 4 выборках последовательностей ВГА, разделённых на основании генотипа вируса и года выделения последовательностей: генотип IA — до 2020 г. (n = 220); генотип IA — в 2020–2024 гг. (n = 166); генотип IIIA — до 2020 г. (n = 25), генотип IIIA — 2020–2024 гг. (n = 55). Все последовательности генотипа IB были исключены из анализа по причине их завозной природы. Все включённые в анализ значений p-distance последовательности ВГА, выделенные на территории регионов Российской Федерации с 1998 до 2022 г., были ранее получены в РЦВГ.

Все включённые в анализ последовательности ВГА депонированы в базе данных VGARus под номерами: crie049713, crie049716–crie049798, crie063030–crie063036, crie074536–crie074565, crie074636–crie074706, crie074710–crie074728, crie074730–crie074734, crie074736, crie074738–crie074744, crie074746–crie074751, crie074754–crie074759, crie074761, crie074762, crie074764–crie074781, crie074783–crie074786, crie074788, crie074789, crie074793–crie074814, crie074985–crie075054, crie075056, crie075057, crie075059, crie075060, crie075112–crie075232, crie075243, crie075304–crie075336, crie075362–crie075409, crie082177–crie082197, crie082199, crie082201–crie082203, crie082205, crie082206, crie082208, crie082209, crie082211, crie085114, crie085115, crie085122, crie085127, crie085588–crie085611, crie085627, crie085630–crie085632, crie085637, crie085638, crie085641, crie085643–crie085648, crie085650, crie085651, crie085655, crie085657–crie085661, crie085663, crie085671, crie085678, crie085681, crie085685, crie085686, crie085688, crie085689, crie085693, crie085694, crie085767–crie085800, crie085856–crie085859, crie085872–crie085874, crie049715, crie049714.

Результаты

Среди 402 выделенных в 2022–2025 гг. последовательностей ВГА 315 (78,4%) относились к генотипу IA, 36 (8,9%) — к генотипу IB, 51 (12,7%) — к генотипу IIIA. Филогенетическое дерево для последовательностей ВГА, отражающее все проанализированные случаи спорадической и групповой заболеваемости ГА, представлены на рис. 1. Все три генотипа ВГА были вовлечены как в спорадические, так и в групповые случаи заболевания ГА, при этом, по данным эпидемиологических расследований, все первичные случаи инфекции, вызванной ВГА генотипа IB, имели завозной характер. Большинство спорадических случаев ГА были вызваны генотипом IA — 89% (114/127). Подавляющее большинство геноизолятов ВГА генотипа IA (98%; 309/315), выделенных как от спорадических случаев, так и в групповых очагах, относились к одной линии, происходящей от штамма, вызвавшего вспышку в 2010 г. в Москве (выделен рамкой на рис. 1).

 

Рис. 1. Филогенетическое дерево, построенное методом байесовского анализа, для частичной последовательности участка VP1/2A ВГА (330 нт, позиции 2915–3245, нумерация по геному прототипного изолята HM175). Для каждой последовательности указаны регион и год выделения. Красным цветом выделены последовательности из вспышек заболевания, фиолетовым — из некрупных очагов (не более 5 заболевших), зелёным — последовательности, выделенные от спорадических случаев ГА. Синей рамкой выделены последовательности ВГА генотипа IA, выделенные во время вспышки в 2010 г. в Москве. Красным цветом выделены ветви дерева с апостериорной вероятностью > 90%. Шкала отображает время в годах.

 

Распределение генотипов ВГА, вовлечённых в зарегистрированные в 2022–2025 гг. вспышки ГА, представлено в табл. 1. Из 10 вспышек 2 имели водный характер и были вызваны генотипами IА и IIIA соответственно; 3 вспышки являлись пищевыми и были вызваны генотипами IА (1 вспышка) и IIIA (2 вспышки); 5 вспышек были связаны с контактно-бытовой передачей возбудителя и были вызваны генотипами IА (3 вспышки) и IВ (2 вспышки), при этом 2 вспышки в Рязанской области в 2022 г. были идентифицированы как независимые благодаря результатам секвенирования, продемонстрировавшим существование двух очагов, ассоциированных с ВГА генотипов IА и IВ соответственно.

 

Таблица 1. Характеристика вспышек ГА, зарегистрированных в России в 2022–2025 гг.

Регион	Месяц, год	Число заболевших	Предполагаемый путь передачи	Число полученных последовательностей ВГА	Генотип ВГА
Рязанская обл.*	07–12.2022	23	Контактно-бытовой	17	IA и IB
г. Челябинск	01.2023	76	Пищевой	44	IA
г. Старый Оскол	02–03.2023	29	Водный	10	IIIA
г. Донецк	10–11.2023	26	Водный	4	IA
г. Краснотурьинск	01.2024	18	Пищевой	16	IIIA
г. Балашиха	06.2024	31	Пищевой	19	IIIA
Самарская область	8–10.2025	117	Контактно-бытовой	78	IA
Владимирская область		12	Контактно-бытовой	6	IA
Московская область/ г. Чита/ Приморский край	9–10.2025	17	Контактно-бытовой	15	IB

Примечание. *Изначально рассматривавшаяся как одно событие вспышка в Рязанской области оказалась, по результатам генетического анализа, наложением двух независимых вспышек, вызванных разными генотипами ВГА.

 

Анализ 17 нуклеотидных последовательностей ВГА, выделенных в 2022 г. от заболевших в Рязанской области, показал, что последовательности от 4 заболевших относятся к генотипу ВГА IA и образуют единый кластер (рис. 2), что свидетельствует о передаче одного варианта вируса в этой группе заболевших. Последовательности ВГА от остальных 13 заболевших относятся к генотипу IB, не характерному для России. Данный генотип широко распространён в странах Ближнего Востока и Северной Африки, в России и в странах ЕС, как правило, с этим генотипом связаны завозные случаи острого ГА. Все последовательности генотипа IB от заболевших острым ГА в Рязанской области в 2022 г. также образовывали единый кластер, что указывает на передачу одного геноварианта вируса среди заболевших (рис. 2). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что подъём заболеваемости ГА в Рязанской области был следствием двух параллельно существовавших вспышек инфекции, вызванных разными генотипами ВГА. К сожалению, первые случаи заболевания, эпидемиологически связанные с включёнными в настоящее исследование случаями ГА в Рязанской области, не были доступны для анализа, поэтому пациент, послуживший источником штамма ВГА IB, остался невыясненным. Результаты последующего эпидемиологического анализа показали, что дальнейшее распространение вируса происходило за счёт непосредственной передачи от человека к человеку в семейных очагах и среди школьников. Полученные результаты являются первым свидетельством широкой передачи ВГА генотипа IB на территории России.

 

Рис. 2. Филогенетическое дерево, построенное методом максимального правдоподобия, для последовательностей участка VP1/2A ВГА, выделенных в Рязанской области в 2022 г. (330 нт, позиции 2915–3245, нумерация по геному прототипного изолята HM175). Для каждой последовательности указаны регион и год выделения. Последовательности ВГА из Рязанской области, выделенные в 2022 г., отмечены красным цветом. Красным цветом выделены ветви дерева с апостериорной вероятностью > 90%. Шкала отображает число замен.

 

Второй случай завоза и передачи ВГА генотипа IB был выявлен в 2025 г. при расследовании вспышки ГА среди беженцев из стран Ближнего Востока. Заболевшие были выявлены первоначально в Московской области, затем — в Чите и Приморском крае (рис. 3). Выделенные от 15 заболевших последовательности принадлежали к генотипу IВ и образовывали на филогенетическом дереве единый кластер, что свидетельствовало о наличии эпидемиологической связи между данными случаями ВГА-инфекции. Сравнение выявленного у заболевших геноварианта ВГА генотипа IВ с имеющимися в открытых базах данных нуклеотидными последовательностями ВГА указывает на относительную генетическую близость геновариантам ВГА IВ, выявлявшимся в Европе в 2017–2018 гг. и в США в 2020–2021 гг.

 

Рис. 3. Филогенетическое дерево, построенное методом байесовского анализа, для частичных последовательностей участка VP1/2A ВГА генотипа IB (330 нт, позиции 2915–3245, нумерация по геному прототипного изолята HM175). Для каждой последовательности указаны регион и год выделения. Последовательности ВГА, выделенные в 2025 г. от заболевших беженцев, отмечены красным цветом. Красным цветом выделены ветви дерева с апостериорной вероятностью > 90%. Шкала отображает время в годах.

 

Применение филогенетического анализа при расследовании вспышки ГА в Челябинске подтвердило автохтонную природу геноварианта ВГА, вызвавшего вспышку. На этапе расследования данной вспышки, имевшей пищевой характер, было сделано предположение о возможном завозе и дальнейшем распространении штамма ВГА из стран Средней Азии, поскольку персонал кафе, где произошло заражение пациентов, состоял из трудовых мигрантов из данного региона. Анализ 44 нуклеотидных последовательностей ВГА, выделенных от заболевших в Челябинске, продемонстрировал, что все последовательности ВГА от заболевших были практически идентичны между собой, относились к одному и тому же штамму генотипа IА и образовывали на филогенетическом дереве единый кластер, что свидетельствует о заражении от одного источника. Ближайшим установленным предком генетического варианта ВГА, выделенного от всех заболевших, оказался вариант ВГА, выделенный в Челябинской области в 2010 г. (рис. 4).

 

Рис. 4. Филогенетическое дерево, построенное методом максимального правдоподобия, для последовательностей участка VP1/2A ВГА генотипа IA (330 нт, позиции 2915–3245, нумерация по геному прототипного изолята HM175). Для каждой последовательности указаны регион и год выделения. Последовательности ВГА, выделенные в 2023 г. в Челябинске, отмечены тёмно-красным цветом; последовательность ВГА, выделенная в 2010 г. в Челябинске, — красным; последовательности ВГА из стран Средней Азии — зелёным. Красным цветом выделены ветви дерева с апостериорной вероятностью > 90%. Шкала отображает число замен.

 

Результаты филогенетического анализа свидетельствуют о том, что известные последовательности генотипа IА из других регионов России и из стран Средней Азии отстоят на филогенетическом дереве дальше от кластера челябинских последовательностей, что исключает завозной характер ВГА-инфекции у заболевших лиц (рис. 4). Таким образом, групповая заболеваемость ГА в Челябинске произошла вследствие заражения от общего источника и вызвана региональным вариантом вируса, произошедшим от штамма, циркулирующего на территории Челябинской области с 2010 г. Полученный результат свидетельствует о стабильности циркуляции ВГА в регионе на фоне благополучной ситуации по заболеваемости ГА, показатель которой не превышал 4,0 на 100 тыс. населения за 5 лет, предшествовавшие вспышке.

Генотип IIIА также оказался вовлечённым в формирование вспышечной заболеваемости ГА. Пищевые вспышки ГА в 2024 г. в Свердловской области (г. Краснотурьинск) и в Московской области (г. Балашиха) были вызваны очень близкими вариантами ВГА генотипа IIIA, относящимися к одной линии (рис. 5). В то же время выявленный при расследовании водной вспышки ГА в Белгородской области в 2023 г. геновариант отличался от ранее описанных на территории России вариантов генотипа IIIА и был наиболее близок к последовательностям ВГА, выделенным в Норвегии в 1997 г. и в Киргизии в 2005 г. Тем не менее выделенный от заболевших в г. Старый Оскол геноизолят ВГА не образовывал с этими референсными последовательностями единый кластер (рис. 5), что свидетельствует об отсутствии непосредственной связи с ними. Отсутствие последовательностей ВГА, выделенных ранее на территории Белгородской области, не позволяет сделать заключение об автохтонном или завозном характере данного геноизолята. Данная ситуация подчёркивает необходимость расширения генетического мониторинга ВГА и расширения базы данных нуклеотидных последовательностей данного возбудителя для лучшего понимания закономерностей его циркуляции и решения задач, связанных с расшифровкой случаев заболевания ГА.

 

Рис. 5. Филогенетическое дерево, построенное методом байесовского анализа, для последовательностей участка VP1/2A ВГА генотипа IIIA (330 нт, позиции 2915–3245, нумерация по геному прототипного изолята HM175). Для каждой последовательности указаны регион и год выделения. Красным цветом выделены последовательности из вспышек в Белгородской, Свердловской и Московской областях в 2023–2024 гг.; фиолетовым — из некрупных очагов (не более 5 заболевших); зелёным — от спорадических случаев ГА. Красным цветом выделены ветви дерева с апостериорной вероятностью > 90%. Внешняя группа содержит представителей генотипа I (субтипы A и B). Шкала отображает время в годах.

 

Представленные результаты филогенетического анализа последовательностей ВГА, выделенных на территории страны в 2022–2025 гг., свидетельствуют об относительно низком уровне генетического разнообразия — большинство современных геноизолятов вируса генотипов IA и IIIA относятся к нескольким генетическим линиям, особенно эта тенденция выражена для наиболее распространённого генотипа IA.

Результаты анализа значений p-distance, приведённые в табл. 2, также подтверждают снижение генетического разнообразия ВГА: для генотипа IA до 2020 г. этот показатель находился в диапазоне 0,000–0,316, а после 2020 г. — 0,000–0,203 или до 0,087 после исключения из выборки двух наиболее дивергентных последовательностей, качество прочтения которых не позволяло сделать однозначные заключения о нуклеотидах, расположенных в ряде позиций. Аналогичным образом, для генотипа IIIA также отмечено снижение показателя p-distance с 0,000–0,080 до 2020 г. до 0,000–0,029 в 2020–2024 гг.

 

Таблица 2. Значения p-distance для последовательностей VP1/2A ВГА генотипов IA и IIIA, выделенных до 2020 г. и в 2020–2024 гг.

Генотип ВГА	Образцы, собранные до 2020 г.		Образцы, собранные в 2020–2024 гг.*
	число последовательностей	p-distance	число последовательностей	p-distance
IA	220	0,000–0,316	166	0,000–0,087
IIIA	25	0,000–0,080	55	0,000–0,029

Примечание. *Из расчёта исключены две наиболее дивергентные последовательности ВГА генотипа IA.

 

Обсуждение

ГА сохраняет свою актуальность для отечественного здравоохранения. В возрастной структуре заболевших ГА на протяжении последних лет преобладает взрослое население. Несмотря на снижение показателей регистрируемой заболеваемости, эпидемиология ГА сохраняет свои основные характеристики: сохраняется автономность эпидемического процесса в различных регионах; существуют территории, где уровень заболеваемости на протяжении многих лет периодически превышает среднероссийские показатели [12]. Групповые очаги ГА продолжают регистрироваться ежегодно. Молекулярно-генетический анализ продемонстрировал сохранение циркуляции на территории России двух генотипов ВГА: IA и IIIA. При этом оба генотипа вносят вклад как в спорадическую, так и во вспышечную заболеваемость. Также описаны вспышки ГА, вызванные импортированными вариантами генотипа IB. Следует отметить ограничение данного исследования в плане полноты охвата секвенированием спорадических случаев ГА — согласно текущим нормативам, секвенирование ВГА проводится при анализе групповых очагов, но не всех спорадических случаев, что могло отразиться в некотором искажении соотношений генотипов ВГА, выделенных от единичных случаев инфекции. Однако результаты филогенетического анализа подтвердили, что зачастую вирусы, относящиеся к одним линиям, вызывают как спорадические, так и групповые случаи заболевания, что снижает вероятность пропуска новых генетических вариантов ВГА за счёт неполного охвата генетическим мониторингом случаев ГА.

Расшифровка вспышек, безусловно, является одним из наиболее важных аспектов молекулярно-генетического мониторинга ВГА. Применение филогенетического анализа позволяет очертить временны́е и пространственные границы очага групповой заболеваемости ГА и с учётом этой информации проводить противоэпидемические мероприятия. Тем не менее анализ последовательностей, выделенных при расследовании очага ГА, является малоинформативным без включения в выборку последовательностей, выделенных в разные годы на данной территории и в других регионах страны и мира. Это определяет необходимость систематического молекулярно-генетического мониторинга ВГА на всей территории страны. Примером эффективности такого подхода является опыт расшифровки вспышки ГА в Челябинске — без наличия в выборке анализируемых последовательностей ВГА геноизолята из данного региона от 2010 г. автохтонный характер вспышки и длительность циркуляции одного варианта вируса на данной территории было бы невозможно доказать.

Не менее важным аспектом молекулярно-генетического мониторинга ВГА является биоинформатическое обеспечение — наличие базы данных, позволяющей проводить анализ нуклеотидных последовательностей и сопутствующих эпидемиологических данных. Примером такой международной информационной системы является HAVNet — международная лабораторная сеть, в рамках которой в онлайн-базе данных осуществляется обмен последовательностями и соответствующими метаданными о ВГА. База данных HAVNet, благодаря широкому географическому охвату, продемонстрировала высокую эффективность при определении географического происхождения ВГА в ходе расследований вспышек заболевания [20]. Возможности российской базы данных VGARus также позволяют аккумулировать последовательности ВГА из всех регионов Российской Федерации и сопредельных территорий вместе с соответствующими метаданными и проводить оперативный анализ при расследовании вспышек ГА.

Помимо практического применения геномных данных о ВГА, результаты систематически выполняемого молекулярно-генетического мониторинга способствуют пониманию особенностей циркуляции возбудителя на современном этапе. Филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей VP1/2A ВГА, выделенных в 2020–2025 гг. в различных регионах страны от случаев спорадической и групповой заболеваемости, продемонстрировал наличие обладающих высокой степенью сходства геновариантов ВГА, эпидемиологически не связанных между собой. Отмечено формирование эпидемического штамма генотипа IA, представляющего собой группу близкородственных вариантов, выявляющихся в 2020–2025 гг. на территории Северо-Западного, Центрального, Уральского, Сибирского и Дальневосточного федеральных округов. Для менее распространённого на территории страны генотипа IIIA отмечена сходная ситуация — две вспышки ГА в разных субъектах Российской Федерации в 2024 г. оказались вызваны очень схожими генетическими вариантами вируса.

Анализ значений p-distance также подтвердил снижение генетического разнообразия ВГА генотипов IA и IIIA на протяжении последних 5 лет на фоне снижения регистрируемой заболеваемости ГА [12]. Эта тенденция, по-видимому, отражает снижение интенсивности циркуляции вируса в последние годы в России. В практическом приложении снижение генетического разнообразия ВГА позволяет прогнозировать в будущем наличие обладающих высокой степенью сходства геновариантов ВГА, эпидемиологически не связанных между собой. Данная ситуация определяет целесообразность разработки методик для анализа более протяжённых участков генома для надзора и расшифровки вспышек в случае сохранения тенденции к снижению генетического разнообразия ВГА при дальнейшем снижении интенсивности циркуляции вируса. На настоящем этапе применяемый для филогенетического анализа фрагмент VP1/2A позволяет получать достоверные результаты группирования с помощью байесовского анализа, однако «разрешающей возможности» метода ML уже не всегда оказывается достаточно.

В настоящее время для молекулярно-генетического мониторинга наиболее часто анализируют последовательности участка VP1/2A и VP3/VP1 разной протяжённости [21, 22]. Однако отсутствие стандартизации протоколов частичного секвенирования генома ВГА препятствует комплексному анализу геномных данных и приводит к использованию лишь части генетической информации. Решением в данной ситуации является анализ полногеномных последовательностей, позволяющий избежать ограничений, связанных с выбором несовпадающих фрагментов вирусного генома и сходством по отдельным участкам генома эпидемиологически не связанных геноизолятов [23–25].

Заключение

Результаты молекулярно-генетического мониторинга ВГА на протяжении последних лет продемонстрировали сохранение циркуляции в настоящее время на территории России двух генотипов ВГА — IA и IIIA, регистрируемых в России и в предыдущие годы. При этом оба генотипа делают вклад как в спорадическую заболеваемость ГА, так и во вспышечную. Описаны также вспышки ГА, связанные с передачей на территории страны завозных вариантов генотипа IB. Результаты анализа последовательностей участка VP1/2A ВГА, выделенных на территории России за последние 25 лет, свидетельствуют о снижении генетического разнообразия ВГА на фоне снижения регистрируемой заболеваемости ГА, отражающего снижение интенсивности циркуляции вируса. Это определяет необходимость разработки методик для анализа более протяжённых участков генома для надзора и расшифровки вспышек в будущем в случае сохранении тенденции к снижению генетического разнообразия вируса.

 

¹ Форма отраслевого статистического наблюдения № 23 «Сведения о вспышках инфекционных заболеваний» за 2022–2025 гг.

² Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 17.06.2025 № 02/11310-2025-27 «О мерах по профилактике заболеваемости гепатитами А и Е в РФ».

³ Приказ Министерства здравоохранения Российской от 07.12.2023 № 668н «Об утверждении стандарта медицинской помощи взрослым при остром гепатите А (ГА) (диагностика, лечение и диспансерное наблюдение)».

About the authors

Vasily G. Akimkin

Central Research Institute of Epidemiology

Email: vgakimkin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4228-9044

Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director

Russian Federation, Moscow

Karen K. Kyuregyan

Central Research Institute of Epidemiology; Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Author for correspondence.
Email: karen-kyuregyan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3599-117X

Dr. Sci. (Biol.), Professor of the Russian Academy of Sciences, Head, Laboratory of molecular epidemiology of viral hepatitis, leading researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow; Moscow

Anastasiya A. Karlsen

Central Research Institute of Epidemiology; Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: karlsen12@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6013-7768

researcher, Laboratory of molecular epidemiology of viral hepatitis, researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow; Moscow

Katherine R. Krapkovskaya

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: kkrapkovski@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-0082-1859

junior researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow

Fedor A. Asadi Mobarkhan

Central Research Institute of Epidemiology; Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: 1amfa@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1838-8037

researcher, Laboratory of molecular epidemiology of viral hepatitis, researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow; Moscow

Maria A. Lopatukhina

Central Research Institute of Epidemiology; Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: m.lopatukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6853-4154

researcher, Laboratory of molecular epidemiology of viral hepatitis, researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vera S. Kichatova

Central Research Institute of Epidemiology; Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: vera_kichatova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7838-6965

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of molecular epidemiology of viral hepatitis, senior researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ilya A. Potemkin

Central Research Institute of Epidemiology; Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: axi0ma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7559-4219

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of molecular epidemiology of viral hepatitis, senior researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga V. Isaeva

Central Research Institute of Epidemiology; Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: isaeva.o@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-2656-3667

Dr. Sci. (Biol.), leading researcher, Laboratory of molecular epidemiology of viral hepatitis, leading researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vitalina V. Klushkina

Central Research Institute of Epidemiology

Email: vitalinaklu@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8311-8204

Cand. Sci. (Med.), Head, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow

Zinaida S. Rodionova

Central Research Institute of Epidemiology

Email: rodionova.z@cmd.su
ORCID iD: 0000-0003-0401-279X

researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow

Lyudmila S. Gavrilova

Central Research Institute of Epidemiology

Email: gavrilova.l@cmd.su
ORCID iD: 0009-0003-5839-7055

researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow

Marina I. Korabelnikova

Central Research Institute of Epidemiology

Email: korabelnikova@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-2575-8569

researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow

Elena N. Kudravtseva

Central Research Institute of Epidemiology

Email: kudryavtseva@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-7325-8577

Dr. Sci. (Biol.), leading researcher, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow

Mikhail I. Mikhailov

Central Research Institute of Epidemiology; Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: michmich2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6636-6801

Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, chief researcher, Laboratory of molecular epidemiology of viral hepatitis, Head, Laboratory of viral hepatitis

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files