HIV-1 genetic variants and transmitted drug resistance among recent infected individuals in Krasnodar Region, 2014-2022

Full Text

Введение

На сегодняшний день инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) продолжает оставаться одной из основных проблем общественного здравоохранения. По данным информационного бюллетеня ВОЗ¹ на июль 2025 г. в мире насчитывалось около 40,8 млн лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), а в течение 2024 г. 1,3 млн лиц заразились вирусом. В России в 2024 г. количество ЛЖВ по оценкам достигло 1.214.900, и было сообщено о 52.783 новых случаях инфицирования [1].

Наиболее эффективной и широкодоступной мерой по снижению темпов эпидемии является антиретровирусная терапия (АРТ), которая оказывает положительный эффект как на индивидуальном уровне, помогая восстановить защитные функции организма и, как следствие, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни ЛЖВ, так и на уровне населения, предотвращая дальнейшую передачу вируса, что положительно отражается на динамике показателей заболеваемости и смертности.

Согласно клиническим рекомендациям², назначение АРТ проводится всем инфицированным пациентам независимо от стадии заболевания. Данный факт приводит к тому, что количество лиц, принимающих АРТ, постоянно увеличивается, что неразрывно связано с увеличением случаев возникновения лекарственной устойчивости (ЛУ) [2]. При этом, ЛУ может выявляться не только у пациентов с опытом приема АРТ (приобретенная ЛУ), но и у пациентов без опыта терапии ввиду заражения резистентными вариантами ВИЧ-1 (передаваемая ЛУ). В связи с этим оценка передаваемой ЛУ и выявление мутаций в геноме вируса у пациентов, начинающих лечение, имеет решающее значение для оптимизации схемы терапии с целью получения положительного эффекта.

Также отмечают, что передаваемую ЛУ вероятнее выявить среди пациентов, недавно заразившихся ВИЧ-1, чем среди пациентов с длительно текущей ВИЧ-инфекцией ввиду накопления в организме вируса дикого типа при отсутствии селективного воздействия АРТ [3-5]. В связи с этим тестирование на передаваемую ЛУ в течение первого года после заражения может повысить вероятность обнаружения штаммов, устойчивых к антиретровирусным препаратам (АРВП) [6]. Так, в исследовании Yanik E. et al. было показано, что у пациентов в острой стадии распространенность мутаций ЛУ (в основном из-за более высокой частоты мутаций к ННИОТ) была более чем в 2 раза выше и составила 20,9% против 8,6% у пациентов с продолжительным стажем инфекции [4].

Однако проведение подобных исследований является довольно длительным и трудоемким ввиду поиска достаточного числа лиц, либо находящихся в острой стадии инфекции, либо имеющих в лабораторном анамнезе зарегистрированную сероконверсию, подтверждающую недавнее инфицирование. Преобладающая часть подобных исследований или насчитывает небольшое (менее 100) количество ЛЖВ, или имеет продолжительный период сбора образцов (более 5-7 лет) [7].

В данной ситуации на помощь могут прийти лабораторные тесты для оценки давности инфицирования ВИЧ-1³. Такой подход может помочь быстрее обнаруживать недавно инфицированных лиц, что даст возможность сосредоточить внимание эпидемиологов и специалистов лабораторной диагностики именно на этой когорте пациентов. Использование данного лабораторного подхода как предварительного этапа для оценки передаваемой ЛУ ВИЧ-1 может помочь провести более точный анализ среди вновь выявленных случаев ВИЧ-инфекции [8].

Рядом исследований показано, что процесс миграции населения оказывает влияние как на социально-демографический профиль регионов, так и на молекулярно-генетические характеристики возбудителей инфекционных заболеваний, распространяющихся на обследуемых территориях [9-11]. ВИЧ-инфекция, как одна из социально-значимых инфекций, занимает особое место в разрезе миграционных потоков. Краснодарский край является активно развивающимся регионом и занимает третье место в РФ по темпам миграции после Москвы и Московской области⁴. Согласно статистическим отчетам Федеральной службы государственной статистики по Краснодарскому краю и Республике Адыгея в период 2020-2024 гг. в данный регион прибывало в среднем около 166,3 тыс. человек в год⁵. В данной ситуации приток ЛЖВ не является исключением, поэтому своевременный мониторинг распространяющихся вариантов ВИЧ-1, в том числе лекарственно-устойчивых (ЛУ-вариантов), является важным направлением с целью оптимизации профилактических и противоэпидемических мероприятий. Ранее было показано, что в Краснодарском крае распространенность ЛУ-вариантов ВИЧ-1 у пациентов до начала приема АРТ находилась на уровне 4,6%, однако в данном исследовании анализ проводился среди ЛЖВ без оценки давности заражения [12]. Мы предполагаем, что предварительная оценка давности заражения с целью выявления недавно инфицированных лиц может помочь установить новые закономерности в распространении ЛУ-вариантов вируса и дать более глубокую оценку тем вариантам ВИЧ-1, которые распространяются на обследуемой территории в настоящий момент. В связи с этим целью данного исследования являлся анализ генетических вариантов и передаваемой лекарственной устойчивости ВИЧ-1 среди лиц с недавним заражением, выявленных на территории Краснодарского края.

 

Материалы и методы

Исследуемая выборка

В исследовании были использованы образцы плазмы крови от 295 ВИЧ-инфицированных пациентов, взятых под диспансерное наблюдение в ГБУЗ КЦ ПБ СПИД (г. Краснодар) в период 2014-2022 гг., с признаками недавнего заражения. Все стадии исследования соответствуют законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций. Все пациенты, принявшие участие в исследовании, дали письменное информированное согласие на использование и обработку результатов, полученных в ходе работы. Совместно со сбором биологического материала проводился сбор сопутствующей клинико-эпидемиологической информации: пол, возраст, путь заражения, дата первого положительного результата иммунного блота, показатели вирусной нагрузки и иммунного статуса.

Для пациентов, выявленных в период 2014-2019 гг. статус недавнего инфицирования (менее 9 месяцев с момента заражения) подтверждался с помощью специализированной тест-системы для определения вероятного периода инфицирования ВИЧ-1 ДС-ИФА-ВИЧ-АТ-СРОК (ООО «НПО Диагностические системы», Россия), а также на основе данных проведенного эпидемиологического расследования и/или результатов серологической диагностики ВИЧ-инфекции, подтверждающей сероконверсию (наличие в лабораторном анамнезе последовательно полученных результатов ИФА+, ИБ- и/или ИБ +/-, ИБ+). Для пациентов, выявленных в период 2020-2022 гг. статус недавнего инфицирования подтверждался только с помощью специализированной тест-системы ДС-ИФА-ВИЧ-АТ-СРОК.

Все пациенты на момент забора биологического материала не имели опыта приема АРВП, в том числе в качестве до- и постконтактной профилактики.

 

Получение нуклеотидных последовательностей и субтипирование ВИЧ-1

Нуклеотидные последовательности фрагмента гена pol, кодирующего протеазу и часть обратной транскриптазы (позиции 2253-3360 относительно ре­ференсного штамма HXB2, GenBank #K03455), были получены с помощью набора реагентов «АмплиСенс^® HIV-Resist-Seq» (ФБУН ЦНИИЭ, Россия). Все нуклеотидные последовательности подверглись контролю качества, ко­торый проводили с использованием инструмента «WHO BCCfE HIVDR QC»⁶, а затем вместе с сопутствующими эпидемиологическими и лабораторными данными были загружены в Россий­скую базу данных устойчивости ВИЧ к антиретро­вирусным препаратам — RuHIV^[7].

Субтип вируса был определен с помощью онлайн-ресурсов REGA HIV Subtyping tool (v. 3.0)⁸ и HIVdb Program (v. 9.8)⁹ ба­зы данных Стэнфордского университета. В случае получения дискордантных резуль­татов между двумя указанными инструментами уточняющий анализ проводили с помощью инструмента HIV BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) между­народной базы данных института Лос-Аламос¹⁰.

 

Анализ мутаций резистентности и лекарственной устойчивости ВИЧ-1

Анализ мутаций резистентности и оценку ЛУ ВИЧ-1 проводили с помощью онлайн-ресурса HIVdb Program (v. 9.8)⁹ базы данных Стэнфорд­ского университета к следующим препаратам:

1. Ингибиторам протеазы (ИП): атазанавиру (ATV), дарунавиру (DRV), фосампренавиру (FPV), индинавиру (IDV), лопинавиру (LPV), нелфинавиру (NFV), ритонавиру (RTV), сак­винавиру (SQV), типранавиру (TPV);
2. Нуклеозидным ингибиторам обратной транс­криптазы (НИОТ): абакавиру (ABC), зидо­вудину (AZT), ставудину (d4T), диданозину (ddI), эмтрицитабину (FTC), ламивудину (3TC), тенофовиру (TDF);
3. Ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ): доравирину (DOR), дапивирину (DPV), эфавирензу (EFV), этравирину (ETR), неви­рапину (NVP), рилпивирину (RPV).

Уровень ЛУ оценивали с помощью подсчета баллов Stanford Penalty Score: низкий уровень соответствовал 15 - 29 баллам, средний – 30 - 59 баллам, высокий – 60 и выше.

Анализ мутаций, значимых для надзора за передаваемой ЛУ ВИЧ-1 у пациентов без опыта АРТ (SDRM), проводили с помощью он­лайн-ресурса CPR – Calibrated Population Resistance (v. 8.1) базы данных Стэнфорд­ского университета^[11].

 

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью компьютерной программы «Microsoft Office Excel 2019» и онлайн-ресурса Medstatistic¹². Для проверки статистических гипотез использовали параметрический t-критерий Стьюдента и двусторонний точный тест Фишера. Достоверными считали различия при p < 0,05.

 

Результаты

Характеристика исследуемой выборки

В исследование были включены 295 ВИЧ-инфицированных лиц: медиана возраста пациентов на момент забора клинического образца составила 35 лет (IQR 28 - 42), в выборке преобладали лица мужского пола – 58,98% (174/295). Основными путями передачи ВИЧ-1 были половой, реализуемый путем гетеросексуального контакта (70,17%, 207/295), и парентеральный при внутривенном введении психоактивных веществ (20,00%, 59/295).

Исследуемая выборка была разделена на 2 группы на основании даты первого положительного результата иммунного блота: 2014-2018 гг. и 2019-2022 гг. Были выявлены достоверные различия в возрастном составе и пути заражения ЛЖВ: в 2019-2022 гг. чаще регистрировались лица из возрастной группы 30-45 лет, что соответствует общероссийским тенденциям [1]. Также было отмечено снижение доли лиц с половым путем передачи и увеличение доли лиц, сообщивших о внутривенном употреблении наркотиков – несмотря на то, что в последнее время отмечают тренд на снижение по обследованию представителей уязвимых групп населения (включая потребителей инъекционных наркотиков и мужчин, практикующих секс с мужчинами) [1], в исследуемой выборке их представленность может быть обусловлена критериями отбора, которые позволили сосредоточить внимание на недавно инфицировавшихся лицах. В табл. 1 представлена полная клинико-эпидемиологическая характеристика всей выборки.

 

Таблица 1. Клинико-эпидемиологическая характеристика исследуемой выборки.

Table 1. Clinical and epidemiological characteristics of the study sample.

Параметр / Parameter	2014-2022 гг.	2014-2018 гг.	2019-2022 гг.	p*
Количество пациентов, абс. (%) / Number of patients, abs. (%)	295 (100,0)	114 (38,64)	181 (61,36)	-
Возраст (лет), медиана (IQR) / Age (years), median (IQR)	35,0 (28,0 - 42,4)	30,8 (24,5 - 37,8)	37,0 (31,0 - 45,0)	0,0001
Пол, абс. (%) / Sex, abs. (%) - мужской / male - женский / female	174 (58,98) 121 (41,02)	66 (57,89) 48 (42,11)	108 (59,67) 73 (40,33)	0,7630
Путь передачи, абс. (%) / Route of transmission, abs. (%) - половой (гетеросексуальный контакт) / sexual (heterosexual contact) - половой (гомосексуальный контакт) / sexual (homosexual contact) - парентеральное употребление психоактивных веществ (наркотический) / parenteral use of psychoactive substances (narcotic) - пребывание в нозокомиальном очаге / stay in a nosocomial focus	207 (70,17)   27 (9,15)   59 (20,00)     2 (0,68)	90 (78,95)   16 (14,04)   7 (6,14)     1 (0,88)	117 (64,64)   11 (6,08)   52 (28,73)     1 (0,55)	0,0089   0,0210   <0,0001     0,7407
Вирусная нагрузка (log10 копий/мл), медиана (IQR) / Viral load (log10 copies/ml), median (IQR)	5,01 (4,30 - 5,62)	5,15 (4,42 - 5,77)	4,85 (4,25 - 5,54)	0,1347
CD4-лимфоциты (кл/мкл), медиана (IQR) / CD4-lymphocytes (cells/mkl), median (IQR)	449 (339 - 599)	444 (365 - 572)	492 (279 - 653)	0,1952

Примечание. *Жирным шрифтом выделены достоверные различия (p < 0,05).

Note. *Statistically significant differences are highlighted in bold (p < 0,05).

 

Генетическое разнообразие ВИЧ-1

Доминирующим генетическим вариантом в исследуемой выборке был суб-субтип A6, выявленный в 78,64% образцов (232/295). Следующими по встречаемости был субтип B, который выявили в 8,48% образцов (25/295). Аналогичную долю составила рекомбинантная форма CRF63_02A6 – 8,48% (25/295). Оставшиеся 4,40% (13/295) составили различные рекомбинантные формы, среди которых чаще встречались CRF_03A6B и URF_BG (1,69% и 1,35% соответственно) (табл. 2).

 

Таблица 2. Распределение генетических вариантов ВИЧ-1 в исследуемой выборке.

Table 2. Distribution of HIV-1 genetic variants in the study sample.

Генетический вариант ВИЧ-1 / HIV-1 genetic variant	2014-2022 гг., абс. (%) / abs. (%)		2014-2018 гг., абс. (%) / abs. (%)		2019-2022 гг., абс. (%) / abs. (%)		p*
A6	232 (78,64)		81 (71,05)		151 (83,44)		0,0116
B	25 (8,48)		16 (14,03)		9 (4,97)		0,0065
CRF63_02A6	25 (8,48)		8 (7,02)		17 (9,39)		0,4758
CRF03_A6B	5 (1,69)	13 (4,40)	3 (2,63)	9 (7,90)	2 (1,10)	4 (2,20)	0,0205
URF_BG	4 (1,35)		4 (3,51)		-
CRF02_AG+CRF63_02A6	2 (0,68)		-		2 (1,10)
CRF01_AE	1 (0,34)		1 (0,88)		-
CRF02_AG	1 (0,34)		1 (0,88)		-

Примечание. *Жирным шрифтом выделены достоверные различия (p < 0,05).

Note. *Statistically significant differences are highlighted in bold (p < 0,05).

 

При сравнении двух временных периодов было отмечено увеличение с течением времени доли суб-субтипа A6 (71,05% против 83,44%, p = 0,0116), а также снижение доли субтипа B и рекомбинантных форм (отличных от CRF63_02A6): 14,03% против 4,97% (p = 0,0065) и 7,90% против 2,20% (p = 0,0205) соответственно. Доля CRF63_02A6 оставалась практически неизменной на уровне 8,48%.

 

Мутации резистентности и лекарственная устойчивость ВИЧ-1

В исследуемой выборке у 29 пациентов (9,83%) были выявлены мутации, значимые для надзора за передаваемой ЛУ ВИЧ-1, при этом была отмечена тенденция к их увеличению (рис. 1): 5,26% (6/114) в 2014-2018 гг. против 12,71% (23/181) в 2019-2022 гг. (p = 0,0365). Данный факт был связан с высокой распространенностью мутаций к препаратам класса ИП – M46IL (0,0% против 3,31%, p = 0,0495), и ННИОТ – K103N (3,51% против 5,52%, p = 0,4278) во второй группе образцов. К классу НИОТ надзорные мутации выявлялись в единичных случаях.

В целом в исследуемой выборке доля образцов с мутациями к классу ИП составила 2,37% (0,0% против 3,87%, p = 0,0366), к классу НИОТ – 1,36% (0,88% против 1,66%, p = 0,5726), к классу ННИОТ – 6,10% % (4,39% против 7,18%, p = 0,3285).

 

Рисунок 1. Частота встречаемости мутаций, значимых для надзора за передаваемой ЛУ ВИЧ-1. На рисунке приведен перечень только тех мутаций, которые были детектированы в исследуемой выборке.

Figure 1. Frequency of surveillance drug resistance mutations. Only those mutations that were detected in the studied sample are shown in the figure.

 

У 49 пациентов (16,61%) были выявлены лекарственно-устойчивые варианты ВИЧ-1 (рис. 2), которые примерно в равных долях встречались как среди мужчин (17,82%, 31/174), так и среди женщин (14,88%, 18/121) (p = 0,5045). Наиболее часто регистрировалась устойчивость к препаратам класса ННИОТ – 13,22% (39/295), следующим по частоте встречаемости ЛУ были препараты классов ИП и НИОТ – 2,03% (6/295) и 1,02% (3/295) соответственно. Множественная ЛУ одновременно к препаратам классов ИП и НИОТ была выявлена только у 1 пациента (0,34%, 1/295). При анализе ассоциации ЛУ-варианта ВИЧ-1 и субтипа вируса достоверных различий обнаружено не было.

 

Рисунок 2. Результаты сравнительного анализа распространенности и уровня ЛУ ВИЧ-1: среди всех пациентов (n=295), среди пациентов, выявленных в 2014-2018 гг. (n=114), среди пациентов, выявленных в 2019-2022 гг. (n=181) – левый, средний и правый столбцы в графе каждого препарата соответственно. На рисунке приведен перечень только тех АРВП, к которым была выявлена ЛУ.

Figure 2. Results of a comparative analysis of the prevalence and rate of HIV-1 DR: among all patients (n=295), among patients identified in 2014-2018 (n=114), among patients identified in 2019-2022 (n=181) – left, middle, and right columns in the column for each drug, respectively. Only those ARV drugs for which DR was detected are shown in the figure.

 

Для класса ННИОТ устойчивость высокого уровня чаще выявлялась к EFV 5,08% (15/295) и NVP 5,08% (15/295), что практически во всех случаях было связано с наличием надзорной мутации K103N (14/295). Устойчивость низкого уровня чаще встречалась к препаратам DPV 6,78% (20/295) и RPV 7,12% (21/295), что преимущественно было связано с наличием мутации E138A (17/295), которая не относится к перечню надзорных мутаций.

Для класса ИП чаще всего регистрировалась устойчивость среднего уровня к NFV – 2,03% (6/295), что было связано с наличием надзорной мутации M46I (5/295), а также M46L и дополнительной мутации L10F (1/295), которые помимо этого явились причиной выявления устойчивости низкого уровня еще к четырем препаратам данного класса.

Для класса НИОТ чаще всего регистрировалась устойчивость к AZT и ddI – по 0,68% (2/295) к каждому препарату. Причиной устойчивости послужили сразу несколько надзорных мутаций: M41L, D67G, T69G, L74V (по одной мутации в каждом из четырех отмеченных выше образцов).

В группе 2014-2018 гг. показатель ЛУ составил 11,40% (13/114), а в группе 2019-2022 гг. – 19,89% (36/181), при этом данные различия не были статистически значимы (p = 0,0565). При сравнении распространенности ЛУ по классам препаратов между двумя группами было отмечено статистически значимое различие только относительно препаратов класса ИП (0,0% против 3,31%, p = 0,0459), для препаратов классов НИОТ (0,88% против 1,10%, p = 0,8494) и ННИОТ (10,53% против 14,92%, p = 0,2783) подобных различий обнаружено не было.

 

Обсуждение

Феномен ЛУ ВИЧ-1 серьезно ограничивает эффективность лечения как на индивидуальном уровне, так и на национальном, приводя к чрезмерным расходам в сфере здравоохранения, поэтому оценка передаваемой ЛУ является важной частью мониторинга за ЛУ-вариантами ВИЧ-1 [13]. Несмотря на то, что на сегодняшний день ВОЗ рекомендует осуществлять надзор среди пациентов, начинающих АРТ независимо от продолжительности ВИЧ-инфекции¹³, возможность оценки давности инфицирования пациента на основании эпидемиологических и лабораторных данных может помочь сконцентрировать внимание на недавно инфицировавшихся лицах (в течение последних 12 месяцев), что позволит более подробно изучать особенности вариантов вируса, распространяющихся на обследуемой территории в настоящий момент. Тестирование таких ЛЖВ повышает вероятность обнаружения штаммов, устойчивых к АРВП, и дает возможность проводить более глубокий анализ с целью выявления мутаций резистентности [6].

В рамках данного исследования был проведен молекулярно-генетический анализ ВИЧ-1 среди лиц с недавним заражением, выявленных на территории Краснодарского края в 2014-2022 гг. Генетическое разнообразие ВИЧ-1 в исследуемой выборке соответствует общероссийскому профилю с преобладанием суб-субтипа А6 (78,64%), а также субтипа В и рекомбинантной формы CRF63_02A6 [14]. Выявленные нами статистически достоверные различия представленности этих основных генетических вариантов с течением времени можно объяснить рядом социально-экономических факторов, включающих в себя активный туризм и трудовую миграцию в регионе, а также ограничения на фоне пандемии COVID-19 и геополитических процессов.

Распространенность мутаций из списка SDRM составила 9,83%, что классифицируется ВОЗ как умеренный уровень [15]. Необходимо отметить, что данный показатель статистически значимо увеличивался с течением времени (5,26% против 12,71%, p = 0,0365), что свидетельствует о росте передачи ЛУ-вариантов ВИЧ-1 среди населения. В аналогичном исследовании, проведенном на территории Краснодарского края и охватывающем временной интервал с 2014 по 2019 гг. [12], данный показатель находился на уровне 4,6%, что в целом сопоставимо с результатами нашей работы. Однако это исследование было проведено в отношении ЛЖВ без учета стажа инфекции, что не дает возможности сравнивать полученные данные в полной мере.

Наиболее подходящими для сравнения являются результаты другого исследования, посвященного ЛУ ВИЧ-1 у лиц с лабораторно зарегистрированной сероконверсией, выявленных в 2018-2019 гг. в Санкт-Петербурге: распространенность мутаций резистентности составила 11,0% [16], что сопоставимо с результатами нашего исследования (12,71% в период 2019-2022 гг.) и подтверждает факт выявления мутаций у достаточно большой доли недавно инфицированных лиц. Зарубежные исследования, посвященные изучению ЛУ ВИЧ-1 у лиц с непродолжительным стажем инфекции, демонстрируют схожую частоту выявления надзорных мутаций резистентности в среднем на уровне 9,3% (95% ДИ 6,8-11,8%) [7]: в США данный показатель регистрировался на уровне 13,5-17,8% [17-19], в Европе – 7,9-10,8% [20-22], в Юго-Восточной Азии – 3,0-9,2% [23-27], в Африке – 8,2-11,0% [28-30].

Результаты ряда отечественных исследований по оценке передаваемой ЛУ ВИЧ-1 подтверждают общие тенденции к увеличению распространенности надзорных мутаций среди наивных пациентов: так, данный показатель до 2015 года регистрировался в диапазоне от 1,1% до 5,0% [31-33], к 2016 г. достиг 6,1% [34], а после 2021 г. отмечался на уровне 10,0-11,3% [35, 36]. Для Южного федерального округа, в состав которого входит Краснодарский край, в среднем эта величина находилась на уровне 4,8%, в то время как общероссийский показатель отмечался на уровне 5,4% (95% ДИ 4,7-6,1%) [35]. В рамках мировой статистики последних 10-15 лет отмечается схожий тренд: для Северной Америки данный показатель достиг 14% [37], для стран Европы – 8-17% [37-39], для Юго-Восточной Азии – 3-11% [37, 40, 41], для Африки 5-6% [37, 42]. Выявленный рост встречаемости надзорных мутаций среди наивных пациентов требует повышенного внимания и регулярного мониторинга со стороны органов здравоохранения.

При оценке ЛУ ВИЧ-1 в исследуемой выборке было отмечено, что ЛУ-варианты вируса были выявлены у 49 пациентов (16,61%). Необходимо отметить, что в группе 2019-2022 гг. как распространенность, так и разнообразие уровня ЛУ для всех трех классов препаратов были более многообразными. Несмотря на то, что данные различия не были статистически достоверными, данный факт требует дальнейшего более глубокого изучения.

Наиболее часто регистрировалась ЛУ к препаратам класса ННИОТ – у 13,22% пациентов, что было связано с выявлением надзорной мутации K103N (4,75%), а также мутации E138A (5,76%), которая не относится к надзорным, но является полиморфной для суб-субтипа A6, который превалировал в исследуемой выборке. Несмотря на то, что последняя мутация не вызывает выраженного клинического эффекта на АРТ [43], содержащую RPV, ее наличие повлияло на столь высокое значение уровня ЛУ к препаратам класса ННИОТ. Указанная закономерность косвенным образом отражает сохранение и вероятное повышение значимости факторов, способствующих формированию и последующему распространению в популяции вариантов ВИЧ-1, устойчивых к ННИОТ (увеличение количества пациентов, получающих АРТ, увеличение стажа лечения, снижение приверженности, преобладание в структуре терапии недорогих ННИОТ 1-го поколения с низким генетическим барьером).

По результатам проведенного нами ранее исследования по анализу ЛУ ВИЧ-1 среди пациентов без опыта АРТ мы отмечали ЛУ к ННИОТ на уровне 10,0% с детекцией мутаций K103N и E138A в 2,2% и 5,76% образцов соответственно [35]. На основании этого мы можем предположить, что более высокие показатели в рамках текущего исследования можно объяснить особенностью выборки, которая состояла исключительно из лиц с непродолжительным стажем инфекции (менее 9 месяцев), что позволило чаще выявлять мутации резистентности в ранний период.

Также необходимо отметить ЛУ к препаратам классов ИП и НИОТ, которая была выявлена у 2,37% и 1,36% пациентов соответственно: по данным упомянутой выше публикации эти показатели находились на уровне 2,1% и 1,4%, что практически полностью сопоставимо с новыми результатами. Однако, если рассматривать встречаемость надзорной мутации M46I (1,69%) в гене протеазы в рамках текущего исследования, то данная величина оказалась выше общероссийского показателя (0,6%). Подобные различия свидетельствуют о том, что у пациентов с непродолжительным стажем инфекции не успевает произойти замещение ЛУ-варианта ВИЧ-1 вирусом дикого типа при отсутствии селективного воздействия АРТ [3-5], что позволяет чаще выявлять мутации резистентности и оценивать ЛУ, к которой они приводят.

В связи с вышеизложенным, можно сделать вывод о том, что оценка ЛУ среди ЛЖВ с недавним заражением является наиболее объективным и точным показателем передаваемой ЛУ, однако из-за сложности выявления таких лиц этот подход имеет весомые ограничения для проведения исследований. В связи с этим, лабораторная оценка давности инфицирования и выявление лиц с недавним заражением с помощью специализированных тест-систем может способствовать планированию и проведению анализа передаваемой ЛУ ВИЧ-1 именно среди этой группы лиц [8].

Таким образом, анализ уровня и структуры ЛУ ВИЧ-1 у лиц с подтвержденной недавней инфекцией позволяет оценивать актуальную ситуацию распространенности первичной ЛУ ВИЧ-1, что, в свою очередь, способствует более точному прогнозированию эффективности схем АРТ у пациентов, впервые начинающих лечение.

 

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о значительном уровне выявления передаваемой ЛУ среди лиц, недавно инфицировавшихся ВИЧ-1, что требует принятия соответствующих мер в рамках своевременного направления на тестирование ЛУ ВИЧ-1 с последующим назначением эффективной АРТ, а также продолжения и расширения регулярного систематического надзора за передаваемой ЛУ ВИЧ-1.

 

^[1] World Health Organization. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids (дата обращения 01.12.2025).

^[2] ВИЧ-инфекция у взрослых. Клинические рекомендации. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2024. 110 c.

^[3] Joint United Nations Programme on HIV/AIDS and the World Health Organization. Using Recency Assays for HIV Surveillance: 2022 technical guidance. 2022. 83 p.

^[4] Федеральная служба государственной статистики. URL: https://rosstat.gov.ru (дата обращения 01.12.2025).

^[5] Управление Федеральной службы государственной статистики по Краснодарскому краю и Республике Адыгея. URL: https://23.rosstat.gov.ru/infuslugi_katalog_publications/document/32855 дата обращения 01.12.2025).

⁶ URL: http://pssm.cfenet.ubc.ca/who_qc/.

^[7] URL: https://ruhiv.ru/.

⁸ URL: http://dbpartners.stanford.edu:8080/RegaSubtyping/stanford-hiv/typingtool/.

⁹ URL: https://hivdb.stanford.edu/.

¹⁰ URL: https://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/BASIC_BLAST/basic_blast.html.

¹¹ URL: https://hivdb.stanford.edu/cpr/

^[12] URL: https://medstatistic.ru/

¹³ World Health Organization. Surveillance of HIV drug resistance in adults initiating antiretroviral therapy - pre-treatment HIV drug resistance. 2014. 40 p.

About the authors

Anastasia V. Shlykova

Central Research Institute of Epidemiology

Author for correspondence.
Email: murzakova_a@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-1390-8021

scientific researcher, HIV Diagnostic and Molecular Epidemiology Laboratory

Russian Federation, 3A, Novogireevskaya st., Moscow, Russia, 111123

Arina V. Syrkina

Central Research Institute of Epidemiology

Email: syrkina@cmd.su
ORCID iD: 0009-0003-2733-6663

junior scientific researcher, HIV Diagnostic and Molecular Epidemiology Laboratory

Russian Federation, 3A, Novogireevskaya st., Moscow, Russia, 111123

Alina A. Kirichenko

Central Research Institute of Epidemiology

Email: kirichenko@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-7116-0138

Cand. Sci. (Med.), senior scientific researcher, HIV Diagnostic and Molecular Epidemiology Laboratory

Russian Federation, 3A, Novogireevskaya st., Moscow, Russia, 111123

Ilya A. Lapovok

Central Research Institute of Epidemiology

Email: lapovok@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-6328-1415

Cand. Sci. (Biol.), senior scientific researcher, HIV Diagnostic and Molecular Epidemiology Laboratory

Russian Federation, 3A, Novogireevskaya st., Moscow, Russia, 111123

Andrey B. Shemshura

Clinical Center of HIV/AIDS Treatment and Prevention of the Ministry of Health of Krasnodar Region;
Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shemsh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1637-4229

Cand. Sci. (Med.), head of the Clinical Diagnostic Laboratory;

associate professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology

Russian Federation, 204/2, Mitrofana Sedina st., Krasnodar, Russia, 350000; 4, Mitrofana Sedina st., Krasnodar, Russia, 350063

Pavel V. Lebedev

Clinical Center of HIV/AIDS Treatment and Prevention of the Ministry of Health of Krasnodar Region;
Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pavel.lebedev@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-5214-9614

Cand. Sci. (Med.), deputy head of the Epidemiological Department;

associate professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology

Russian Federation, 204/2, Mitrofana Sedina st., Krasnodar, Russia, 350000; 4, Mitrofana Sedina st., Krasnodar, Russia, 350063

Lyudmila V. Nestyak

Krasnodar City Polyclinic No. 16, Ministry of Health of Krasnodar Region

Email: hoteleval@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-3631-5628

head of the Clinical Diagnostic Laboratory

Russian Federation, 66, Moskovskaya st., Krasnodar, Russia, 350072

Valery V. Kulagin

Clinical Center of HIV/AIDS Treatment and Prevention of the Ministry of Health of Krasnodar Region;
Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: aidskuban@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-3613-0060

Cand. Sci. (Med.), head of the Clinical Center;

associate professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology

Russian Federation, 204/2, Mitrofana Sedina st., Krasnodar, Russia, 350000; 4, Mitrofana Sedina st., Krasnodar, Russia, 350063

Dmitry E. Kireev

Central Research Institute of Epidemiology

Email: dmitry.kireev@pcr.ms
ORCID iD: 0000-0002-7896-2379

D. Sci. (Med.), head of HIV Diagnostic and Molecular Epidemiology Laboratory

Russian Federation, 3A, Novogireevskaya st., Moscow, Russia, 111123

Vasily G. Akimkin

Central Research Institute of Epidemiology

Email: vgakimkin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4228-9044

Sci. (Med.), Prof., Full Member of RAS, Director

Russian Federation, 3A, Novogireevskaya st., Moscow, Russia, 111123

References

Supplementary files